Neoadjuvante therapie rectumcarcinoom met lokaal behandelbare synchrone metastasen
Uitgangsvraag
Wat zijn de indicaties voor neo-adjuvante behandeling bij rectumcarcinoom met lokaal behandelbare metastasen, welke behandelmodaliteiten kunnen worden gekozen en in welke volgorde, en welke patiënt- en tumorkarakteristieken zijn hierop van invloed?
Deelvragen:
- Wat is de rol van neoadjuvante systemische therapie als eerste behandelmodaliteit, en welke patiënt en tumorkarakteristieken zijn hierop van invloed?
- Wat is de rol van aanvullende radiotherapie na inductie systemische therapie, en welk schema heeft dan de voorkeur?
- Wat is de rol van radiotherapie als eerste behandelmodaliteit, en welke patiënt en tumorkarakteristieken zijn op de indicatie en keuze van het schema van invloed?
- Wat is de rol van neoadjuvante systemische therapie in aanvulling op een kort radiotherapie schema, en welke patiënt en tumorkarakteristieken zijn hierop van invloed?
- Welk schema systemische therapie heeft de voorkeur als hiervoor wordt gekozen, van welke factoren is dit afhankelijk, en wanneer dient responsevaluatie/restadiëring plaats te vinden?
Aanbeveling
Deze aanbevelingen gaan specifiek over rectumcarcinoom met synchrone lokaal behandelbare metastasen
Overweeg een kort radiotherapieschema zonder systemische therapie bij een niet lokaal gevorderd rectumcarcinoom (MRF-, EMVI-, geen T4b, laterale lymfeklieren < 7 mm) in combinatie met niet complexe levermetastasen (grootste metastase < 5 cm, aantal ≤ 3, geen indicatie voor 2-stage / porta embolisatie) of beperkte longmetastasen (< 5) die voor lokale behandeling in aanmerking komen.
Overweeg 3 maanden systemische therapie, al dan niet voorafgegaan door kort radiotherapieschema, bij een lokaal gevorderd rectumcarcinoom (MRF+, EMVI+, T4b, laterale lymfeklieren ≥ 7 mm) of complexe levermetastasen (grootste metastase > 5 cm, aantal > 3, noodzaak 2-stage / porta-embolisatie) of combinatie van beperkte lever- en longmetastasen die nog voor lokale behandeling in aanmerking komen.
Overweeg bij patiënten die systemische therapie als eerste behandelmodaliteit hebben gekregen om af te zien van radiotherapie indien de primaire tumor niet lokaal gevorderd is (geworden).
Kies combinatie chemotherapie als neoadjuvante systemische therapie bij MSS/pMMR rectumcarcinoom. Overweeg toevoeging van bevacizumab.
Geef immunotherapie als neoadjuvante systemische therapie bij MSI/dMMR rectumcarcinoom. Geef dan niet standaard radiotherapie.
Voer restadiëring met MRI rectum en CT thorax/abdomen uit 10 tot 12 weken na einde kort schema radiotherapie of start van systemische therapie.
Overwegingen
Een verhalende review van Gelsamino (2019) concludeert dat de behandeling van rectumcarcinoom met synchrone metastasen complex en onduidelijk is, en dat sterke evidence-based aanbevelingen ontbreken. In deze review worden 4 scenario’s beschreven: (1) resectabele primaire tumor en metastasen, (2) niet-resectabele primaire tumor en resectabele metastasen, (3) resectabele primaire tumor en niet-resectabele metastasen, en (4) niet-resectabele primaire tumor en metastasen. Voor deze module zijn scenario 1 en 2 van toepassing. De auteurs bevelen voor scenario 1 een kort schema radiotherapie en doublet chemotherapie zonder targeted agent aan. Voor scenario 2 worden 3 opties genoemd: (1) kort schema radiotherapie gevolgd door consolidatie chemotherapie, (2) (geïntensiveerde) neoadjuvante chemotherapie gevolgd door chemoradiatie, en (3) chemoradiatie direct gevolgd door chirurgie voor geselecteerde patiënten met beperkte metastasen. We zullen hieronder verder ingaan op de verschillende therapeutische opties en de overwegingen die hierbij kunnen spelen.
Keuze voor systemische therapie als eerste behandelmodaliteit
Er zijn geen gerandomiseerde studies gedaan die de waarde van neo-adjuvante systemische therapie bij lokaal behandelbare synchrone metastasen van een rectumcarcinoom hebben onderzocht. Wel zijn er cohort studies beschreven waarin systemische therapie de eerste behandelmodaliteit was in deze setting. Het voordeel van deze strategie is dat de systemische therapie gebruikt kan worden voor selectie van patiënten die baat kunnen hebben bij lokale behandeling van de primaire tumor en de metastasen op basis van aangetoonde respons op systemische behandeling of afwezige ziekteprogressie gedurende deze ‘test of time’. Een ander voordeel is dat bij progressie de patiënt niet onnodig belast wordt met intensieve locoregionale behandeling. Genoemde nadelen van deze benadering zijn de morbiditeit van systemische behandeling, de kans op ‘verdwijnen’ van metastasen op beeldvorming met grote kans lokaal opnieuw uit te groeien, en de kans dat bij een niet gevoelige tumor het ‘window of opportunity’ voor lokale behandeling wordt gemist.
Een Nederlands centrum publiceerde de ervaringen van 129 patiënten met lokaal gevorderd rectumcarcinoom met synchrone levermetastasen al dan niet in combinatie met extrahepatische ziekte, waarbij niet gedocumenteerd was of in alle gevallen de metastasen bij aanvang lokaal behandelbaar waren (Nierop, 2019). Op basis van restadiëring na 2 tot 3 kuren systemische therapie werd in het MDO besloten of er nog een indicatie was voor radiotherapie. Negentig patiënten (70%) voltooiden de complete behandeling. De mediane overleving van de ITT groep was 35 maanden (IQR 18 tot 92), deze werd niet bereikt na completeren van de behandeling, en was 14 maanden zonder complete behandeling (IQR 8 tot 19). Tien patiënten hadden een (bijna) complete respons (ypT0-1N0) van de primaire tumor: een groep patiënten bij wie een rectum sparende behandelstrategie gevolgd had kunnen worden.
Aangezien in januari 2021 immunotherapie in Nederland is goedgekeurd voor de behandeling van gemetastaseerd MSI/dMMR colorectaal carcinoom, kan deze behandeling ook in deze setting voor MSI/dMMR tumoren worden overwogen.
Keuze voor radiotherapie
Een kleine minderheid van de patiënten heeft een vroegstadium rectumcarcinoom met synchrone metastasen, en dan zou radiotherapie achterwege gelaten kunnen worden. Toch lijkt ook hier een kort schema radiotherapie van voordeel te zijn als niet primair met systemische therapie wordt gestart, omdat zeker bij kleine tumoren de kans op een klinisch complete respons groot is. In dat geval kan afgezien worden van TME chirurgie bij deze patiënten bij wie de prognose bepaald wordt door de afstandsmetastasen en rectum sparende behandeling een belangrijke bijdrage kan leveren aan de kwaliteit van leven.
Een nadeel van het standaard starten met een kort schema radiotherapie in deze setting is de mogelijke overbehandeling met geassocieerde morbiditeit indien patiënt uiteindelijk progressieve metastasering laat zien. Daarnaast is de overweging dat IORT in zo’n situatie geen meerwaarde kan hebben.
Keuze voor type radiotherapie
Het chemoradiatie schema heeft in het geval van synchrone metastasen het nadeel dat er gedurende langere tijd minder intensieve behandeling plaatsvindt van de metastasen, omdat de capecitabine die als radiosensitizer wordt gegeven een beperkt systemisch effect heeft. Toevoeging van oxaliplatin tijdens de radiotherapie geeft meer toxiciteit, zonder duidelijke oncologische voordelen (Hoendervangers, 2020). Omdat chemoradiatie 4 weken langer duurt en meer toxiciteit geeft dan 5x5 Gy, moet lokale behandeling van lever en/of longmetastasen langer uitgesteld worden. Daarom wordt chemoradiatie in deze setting afgeraden als eerste behandeling, maar zou wel toegepast kunnen worden nadat eerst neo-adjuvante systemische therapie is gegeven. Een overweging daarbij zou een eventuele indicatie voor IORT kunnen zijn.
Het korte radiotherapie schema met uitgestelde chirurgie is een goed alternatief gebleken voor chemoradiatie, waarbij ook downsizing en downstaging optreedt (Ma, 2018). Als dit gevolgd wordt door systemische therapie kan tijdig ook optimale behandeling worden gegeven voor hoog risico metastasen en tegelijkertijd verdere downsizing van de primaire tumor worden bereikt. De RAPIDO studie heeft in de niet gemetastaseerde setting laten zien dat de respons zelfs groter is dan na chemoradiatie, met significant hoger percentage klinisch complete respons, echter zonder verschil in algehele overleving (Bahadoer, 2021).
Toevoeging van systemische therapie aan kort schema radiotherapie
Een Nederlandse multicenter fase II studie heeft laten zien dat een kort schema radiotherapie gevolgd door doublet chemotherapie met bevacizumab een waardevol schema kan zijn op basis van 50 geïncludeerde patiënten met rectumcarcinoom en potentieel lokaal behandelbare metastasen (van Dijk, 2013). Radicale chirurgische behandeling van alle tumorlokalisaties werd in 72% bereikt, met een initieel gerapporteerde 2-jaars overleving van 80% en 2-jaars recidief percentage van 64%. Na mediaan 8 jaar follow-up was nog 32% in leven, met een mediane overleving van 3,8 jaar (Bisschop, 2017). Van de 36 patiënten die radicale lokale behandeling hadden ondergaan, hadden 2 een lokaal recidief ontwikkeld (6%) en 29 een afstandsrecidief (81%). Door verschillende Nederlandse centra is dit schema als standaardbehandeling geïmplementeerd, en een evaluatie van de resultaten is in 2020 gepubliceerd (Kok, 2020). In een groep van 169 patiënten met mediaan 49,5 maanden follow-up bleek 66% de volledige behandeling te doorlopen, inclusief lokale behandeling van alle aanwezige tumor lokalisaties. Drie-jaar progressie vrije overleving was 24%, en 3-jaar algehele overleving 49%.
Er zijn geen cohort series gepubliceerd met alleen kort radiotherapie schema zonder systemische therapie en vervolgens lokale behandeling van alle tumorlokalisaties. Bij gebrek aan vergelijkende literatuur is het dus moeilijk om een aanbeveling voor de praktijk te doen. De EPOC trial is de enige goede RCT die onderzoek heeft gedaan naar de waarde van perioperatieve chemotherapie bij resectabele levermetastasen, en die trial toonde een significant verschil in progressie vrije overleving, maar niet in totale overleving (Nordlinger, 2008). Mogelijk zou er wel een voordeel kunnen zijn van perioperatieve chemotherapie bij patiënten met een hoge risico score (Fong score 3 tot 5) en deze hypothese werd destijds getest in de CHARISMA trial, die helaas door falende inclusie werd afgebroken (Ayez, 2015).
Het besluit om al dan niet systemische therapie toe te voegen aan een kort schema radiotherapie zou kunnen afhangen van enerzijds een hoog risico primaire tumor (conform het RAPIDO schema), en anderzijds hoog risico levermetastasen. Er zijn verschillende risicoclassificaties van levermetastasen, waarbij aantal en diameter van de grootste metastase vaak onderdeel zijn (Chan, 2020). Tevens is extrahepatische ziekte een risicofactor, waardoor de combinatie met beperkte longmetastasen ook als hoog-risico kan worden geclassificeerd. Op basis hiervan is een expert based aanbeveling gedaan voor de besluitvorming om wel of niet neo-adjuvante systemische behandeling te geven bij rectumcarcinoom met lokaal behandelbare synchrone metastasen, al dan niet in combinatie met voorafgaand kort schema radiotherapie.
Bij patiënten met een MSI/dMMR tumor werd in 100% van de patiënten met stadium II of III ziekte een complete respons gezien na behandeling met dostarlimab anti-PD-1 behandeling zonder chemoradiotherapie in een fase 2 studie met 12 patiënten (Cercek, 2022).
Timing van responsevaluatie/restadiëring
Er zijn geen goede studies die een evidence-based aanbeveling mogelijk maken voor de timing van respons evaluatie of restadiëring. In Nederland wordt na 5x5 Gy radiotherapie voor niet gemetastaseerd rectumcarcinoom met uitgestelde chirurgie een restadiëring geadviseerd 10-12 weken na einde radiotherapie. Dit zou ook voor deze setting kunnen worden geadviseerd, ook indien systemische therapie wordt gegeven na 5x5 Gy. Als gestart wordt met systemische therapie wordt in de regel na ongeveer 3 maanden een responsevaluatie gedaan, waardoor deze 10 tot 12 weken vanaf start eerste kuur ook kan worden aangehouden. Op basis van deze restadiëring kan in het MDO de lokale behandelingsstrategie worden besproken.
De besproken multimodale behandelschema’s zijn intensief met kans op aanzienlijke morbiditeit van alle behandelingen samen. In de overwegingen dient dan ook altijd rekening gehouden te worden met leeftijd, comorbiditeit en kwetsbaarheid, hoewel er geen specifieke literatuur is binnen deze setting over aangepaste behandeladviezen bij ouderen en/of kwetsbare patiënten.
Samenvatting van nationale data en populatiestudies
De Nederlandse M1 studie en de evaluatie na implementatie zijn reeds hierboven beschreven.
Onderbouwing
Achtergrond
Behandeling van een primair rectumcarcinoom met synchrone lokaal behandelbare lever- en/of longmetastasen is niet eenduidig. Het gaat hier om een heterogene patiëntenpopulatie voor wat betreft locoregionale status van het rectumcarcinoom, de uitgebreidheid van lever- en/of long metastasen en de mate van complexiteit van zowel de behandeling van het rectumcarcinoom als de metastasen.
Algemeen principe van de behandeling van deze patiënten is dat alle zichtbare tumor wordt behandeld door veelal een combinatie van meerdere modaliteiten met curatieve intentie wordt nagestreefd. Om dit te bewerkstelligen kan neoadjuvante behandeling van het rectumcarcinoom nodig zijn ter downsizing/downstaging. Tevens kan lokale behandeling van de levermetastasen vereisen dat de behandeling in 2 stappen wordt uitgevoerd. Het risico is dat er gedurende het behandeltraject onvoldoende controle wordt verkregen over de locoregionale situatie enerzijds, of de metastasen anderzijds of beiden. Dit is specifiek het geval indien er complicaties ontstaan van een bepaalde behandeling; bijvoorbeeld na een rectumresectie, waardoor er progressie op afstand kan optreden waarmee de metastasen niet meer lokaal behandelbaar worden. Tot slot is het biologisch gedrag van synchrone metastasen moeilijk te voorspellen, en kunnen er gedurende of kort na de behandeling nieuwe metastasen ontstaan of zichtbaar worden.
Een belangrijk discussiepunt in de dagelijkse praktijk is de keuze voor neoadjuvante behandeling bij lokaal gevorderd rectumcarcinoom, en met name het type neoadjuvante behandeling. In Nederland is in het afgelopen decennium het korte schema radiotherapie (5x5 Gy) met een lang interval tot resectie populair geworden voor deze indicatie. Ook is in Nederland de zogenaamde ‘liver first’ benadering gebruikelijk geworden, met een beperkte rol voor simultane darm- en leverresectie/ablatie. De grootste controverse betreft het al dan niet geven van neoadjuvante systemische therapie, die zowel als enige inductie therapie of in een bepaalde combinatie met radiotherapie kan worden gegeven.
De indicatiestelling, de vereiste beeldvorming hiervoor en de volgorde en aard van de lokale behandeling van de primaire tumor en metastasen worden in deze module niet besproken. In het geval van een obstructief rectumcarcinoom dient eerst een decomprimerend stoma te worden aangelegd, waarna de behandelkeuzes weer conform asymptomatische patiënten zijn. Daarom betreft het hier behandelaanwijzingen ongeacht symptomatologie van de primaire tumor.
Samenvatting literatuur
Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten
Uitgangsvraag 1-5
Er kon geen richtlijn gevonden worden die specifiek aanbevelingen geeft ten aanzien van deze uitgangsvragen.
Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses
Uitgangsvraag 1 en 2
Er zijn geen systematische reviews gevonden.
Zoeken en selecteren
Uitkomstmaten
Succesvolle lokale behandeling van zowel primaire tumor als metastasen, ziektevrije overleving, algehele overleving, totale behandelduur, totale morbiditeit, kwaliteit van leven
PICO(s)
PICO 1
P: patiënten met een rectumcarcinoom en lokaal behandelbare lever- en/of longmetastasen;
I: starten met systemische therapie, waarna lokale behandelingen afhankelijk van respons;
C: alleen lokale behandelingen van metastasen en primaire tumor, al dan niet met neoadjuvante radiotherapie;
O: succesvolle lokale behandeling, ziektevrije overleving, algehele overleving, kwaliteit van leven.
PICO 2
P: patiënten met een rectumcarcinoom en lokaal behandelbare lever- en/of longmetastasen die initieel neoadjuvante systemische therapie hebben ondergaan;
I: alleen preoperatieve radiotherapie (5x5 Gy) bij cT4/MRF+;
C: standaard preoperatieve radiotherapie (5x5 Gy);
O: succesvolle lokale behandeling, ziektevrije overleving, algehele overleving, kwaliteit van leven.
PICO 3
P: patiënten met een rectumcarcinoom en lokaal behandelbare lever- en/of longmetastasen;
I: indicatiestelling neo-adjuvante behandeling conform niet gemetastaseerde setting;
C: standaard starten met kort radiotherapie schema (5x5 Gy) met lang interval ongeacht stadium;
O: succesvolle lokale behandeling, ziektevrije overleving, algehele overleving, kwaliteit van leven.
PICO 4
P: patiënten met een rectumcarcinoom en lokaal behandelbare lever- en/of longmetastasen die een kort radiotherapie schema hebben gehad;
I: geen aanvullende neo-adjuvante systemische therapie;
C: aanvullende neo-adjuvante systemische therapie;
O: succesvolle lokale behandeling, ziektevrije overleving, algehele overleving, kwaliteit van leven.
PICO 5
P: patiënten met een MSI/dMMR rectumcarcinoom en lokaal behandelbare lever- en/of longmetastasen die neoadjuvante systemische behandeling krijgen;
I: immunotherapie;
C: combinatie chemotherapie;
O: succesvolle lokale behandeling, ziektevrije overleving, algehele overleving, kwaliteit van leven;
Referenties
- Gelsomino F, Spallanzani A, Garajovà I. The treatment of rectal cancer with synchronous liver metastases: A matter of strategy. Crit Rev Oncol Hematol. 2019 Jul;139:91-95. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.05.004. Epub 2019 May 13. PMID: 31132684.
- Bahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B, Marijnen CAM, Putter H, Kranenbarg EM, Roodvoets AGH, Nagtegaal ID, Beets-Tan RGH, Blomqvist LK, Fokstuen T, Ten Tije AJ, Capdevila J, Hendriks MP, Edhemovic I, Cervantes A, Nilsson PJ, Glimelius B, van de Velde CJH, Hospers GAP; RAPIDO collaborative investigators. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):29-42. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30555-6. Epub 2020 Dec 7. Erratum in: Lancet Oncol. 2021 Feb;22(2):e42. PMID: 33301740.
- Hoendervangers S, Burbach JPM, Lacle MM, Koopman M, van Grevenstein WMU, Intven MPW, Verkooijen HM. Pathological Complete Response Following Different Neoadjuvant Treatment Strategies for Locally Advanced Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2020 Oct;27(11):4319-4336. doi: 10.1245/s10434-020-08615-2. Epub 2020 Jun 10. PMID: 32524461; PMCID: PMC7497700.
- Ma B, Gao P, Song Y, Huang X, Wang H, Xu Q, Zhao S, Wang Z. Short-Course Radiotherapy in Neoadjuvant Treatment for Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Colorectal Cancer. 2018 Dec;17(4):320-330.e5. doi: 10.1016/j.clcc.2018.07.014. Epub 2018 Aug 11. PMID: 30243484.
- van Dijk TH, Tamas K, Beukema JC, Beets GL, Gelderblom AJ, de Jong KP, Nagtegaal ID, Rutten HJ, van de Velde CJ, Wiggers T, Hospers GA, Havenga K. Evaluation of short-course radiotherapy followed by neoadjuvant bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin and subsequent radical surgical treatment in primary stage IV rectal cancer. Ann Oncol. 2013 Jul;24(7):1762-1769. doi: 10.1093/annonc/mdt124. Epub 2013 Mar 22. PMID: 23524865.
- Bisschop C, van Dijk TH, Beukema JC, Jansen RLH, Gelderblom H, de Jong KP, Rutten HJT, van de Velde CJH, Wiggers T, Havenga K, Hospers GAP. Short-Course Radiotherapy Followed by Neoadjuvant Bevacizumab, Capecitabine, and Oxaliplatin and Subsequent Radical Treatment in Primary Stage IV Rectal Cancer: Long-Term Results of a Phase II Study. Ann Surg Oncol. 2017 Sep;24(9):2632-2638. doi: 10.1245/s10434-017-5897-0. Epub 2017 May 30. PMID: 28560600; PMCID: PMC5539276.
- Cercek, A., Lumish, M., Sinopoli, J., Weiss, J., Shia, J., Lamendola-Essel, M., ... & Diaz Jr, L. A. (2022). PD-1 Blockade in Mismatch RepairDeficient, Locally Advanced Rectal Cancer. New England Journal of Medicine.
- Kok END, Havenga K, Tanis PJ, de Wilt JHW, Hagendoorn J, Peters FP, Buijsen J, Rutten HJT, Kuhlmann KFD; Dutch Stage IV Rectal Cancer Group. Multicentre study of short-course radiotherapy, systemic therapy and resection/ablation for stage IV rectal cancer. Br J Surg. 2020 Apr;107(5):537-545. doi: 10.1002/bjs.11418. Epub 2020 Feb 3. PMID: 32017049.
- Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, Poston GJ, Schlag PM, Rougier P, Bechstein WO, Primrose JN, Walpole ET, Finch-Jones M, Jaeck D, Mirza D, Parks RW, Collette L, Praet M, Bethe U, Van Cutsem E, Scheithauer W, Gruenberger T; EORTC Gastro-Intestinal Tract Cancer Group; Cancer Research UK; Arbeitsgruppe Lebermetastasen und-tumoren in der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft Onkologie (ALM-CAO); Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (AGITG); Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD). Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet. 2008 Mar 22;371(9617):1007-16. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60455-9. PMID: 18358928; PMCID: PMC2277487.
- Ayez N, van der Stok EP, de Wilt H, Radema SA, van Hillegersberg R, Roumen RM, Vreugdenhil G, Tanis PJ, Punt CJ, Dejong CH, Jansen RL, Verheul HM, de Jong KP, Hospers GA, Klaase JM, Legdeur MC, van Meerten E, Eskens FA, van der Meer N, van der Holt B, Verhoef C, Grünhagen DJ. Neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery versus surgery alone in high-risk patients with resectable colorectal liver metastases: the CHARISMA randomized multicenter clinical trial. BMC Cancer. 2015 Mar 26;15:180. doi: 10.1186/s12885-015-1199-8. PMID: 25884448; PMCID: PMC4377036.
- Chan G, Chee CE. Perioperative Chemotherapy for Liver Metastasis of Colorectal Cancer. Cancers (Basel). 2020 Nov 26;12(12):3535. doi: 10.3390/cancers12123535. PMID: 33256170; PMCID: PMC7760826.
- Nierop PMH, Verseveld M, Galjart B, Rothbarth J, Nuyttens JJME, van Meerten E, Burger JWA, Grünhagen DJ, Verhoef C. The liver-first approach for locally advanced rectal cancer and synchronous liver metastases. Eur J Surg Oncol. 2019 Apr;45(4):591-596. doi: 10.1016/j.ejso.2018.12.007. Epub 2018 Dec 10. PMID: 30554788.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 27-06-2023
Laatst geautoriseerd : 27-06-2023
Geplande herbeoordeling :
Geldigheid
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep in stand gehouden voor een periode van 3 jaar, met optionele verlenging van 3 jaar. De werkgroep zal halfjaarlijks bijeenkomen voor een herbeoordeling van de geldigheid van de modules in deze richtlijn. De geldigheid van richtlijnmodules zal bij herbeoordeling komen te vervallen wanneer nieuwe ontwikkelingen aanleiding geven om een herzieningstraject te starten. De Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) is regiehouder van deze richtlijn en eindverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijnmodules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Per module is aangegeven welke wetenschappelijke vereniging de eerstverantwoordelijke is voor de actualiteitsbeoordeling (zie de Algemene inleiding: Inhoud richtlijn colorectaal carcinoom en gepland modulair onderhoud).
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Het tot stand brengen van een modulaire herziening van de richtlijn “Colorectaal Carcinoom”, zodat het beleid bij patiënten met een colorectaal carcinoom gestandaardiseerd en op hun wensen is afgestemd in alle fasen van de ziekte.
Doelgroep
Patiënten met een colorectaal carcinoom in de tweede en derde lijn.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom te maken hebben. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
De huidige samenstelling van de werkgroep is:
- Prof. dr. P.J. (Pieter) Tanis, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH (voorzitter)
- Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
- Mw. S. (Simone) Dokter MSc., verpleegkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, V&VN
- Dr. D.J.A. (Derk Jan) de Groot, internist-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NIV/NVMO
- Dr. M.E. (Marije) Hamaker, klinisch geriater, Diakonessenhuis, Utrecht, NVKG
- Dr. M.P.W. (Martijn) Intven, radiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
- Dr. O.J.L. (Olaf) Loosveld, internist-oncoloog, Amphia Ziekenhuis, Brede, NIV/NVMO
- Dr. M. (Monique) Maas, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
- Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen, radiotherapeut, Leids Universiteit Medisch Centrum, Leiden, NVRO
- Dr. M. (Martijn) Meijerink, interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, Amsterdam, NVvR
- Dr. L. (Leon) Moons, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
- Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal, patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVvP
- Dr. M. (Mark) Roef, nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, NVNG
- Dr. P. (Petur) Snaebjornsson, patholoog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvP
- Mw. I. (Iris) van der Veeken Msc., coloncare verpleegkundige, Flevoziekenhuis, Almere, V&VN
- Dr. H.M.W. (Henk) Verheul, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen, NIV/NVMO
- Prof. dr. C. (Kees) Verhoef, oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH
- Dr. M. (Marianne) de Vries, abdominaal radioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NvvR
- Dr. H.L. (Erik) van Westreenen, chirurg, Isala Zwolle/ Isala Diaconessenhuis, Zwolle/Meppel, NVvH
Voormalig betrokken werkgroepleden
- Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
- C.M.J. (Christel) Gielen MSc., verpleegkundig specialist, Maastricht UMC+, Maastricht, V&VN
- Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra, nucleair geneeskundige, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, NVNG
- Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt, medisch oncoloog, NIV/NVMO
- Prof. dr. J. (Jaap) Stoker, abdominaal radioloog, NVvR
- Dr. A.J. (Albert Jan) ten Tije, internist oncoloog, NIV/NVMO
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
De werkgroep heeft geconstateerd dat sommige werkgroepleden betrokken zijn bij wetenschappelijk onderzoek dat wordt gefinancierd door overheid, onafhankelijke subsidieverstrekkers, of commerciële partijen (in het laatste geval: unrestricted scientific grants). Om te voorkomen dat indirecte belangen (waaronder reputatie en kennisvalorisatie) de richtlijnaanbevelingen onbedoeld zouden kunnen beïnvloeden, heeft de werkgroep besloten dat geen van de modules/aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met dergelijke indirecte belangen. Tenminste één ander werkgroeplid met hetzelfde specialisme of tenminste één ander werkgroeplid met vergelijkbare inhoudelijke kennis van het betreffende onderwerp zijn verantwoordelijk voor de inhoud (vier-ogen-principe).
De werkgroep zag in de gemelde (on)betaalde nevenfuncties geen aannemelijke reden voor onbedoelde beïnvloeding door belangenverstrengeling ten aanzien van de onderwerpen die in de richtlijn aan bod komen.
Huidige werkgroepleden
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Prof. Dr. P.J. (Pieter) Tanis
|
1. Hoogleraar chirurgie, in het bijzonder colorectale chirurgie, Amsterdam UMC, Universiteit van Amsterdam (0 fte) 2. Oncologische en gastrointestinaal chirurg, Erasmus MC, Rotterdam (1,0 fte) |
- Lid van de Clinical Audit Board van de Dutch ColoRectal Audit (onbetaald) - Lid Medische adviesraad Lynch Polyposis vereniging (onbetaald) - Bestuurslid Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (onbetaald) - Associate Editor Colorectal Disease (onbetaald) |
Financiële belangen: Geen financiële belangen te vermelden in het kader van de richtlijn Colorectaal carcinoom. Vergoeding ontvangen voor het geven van voordrachten op wetenschappelijke bijeenkomsten van Johnson & Johnson, Medtronic, Servier, maar op onderwerpen niet gerelateerd aan de richtlijn.
Extern gefinancierd onderzoek: * KWF/ B Braun: Preventie en behandeling van naadlekkage na resectie rectumcarcinoom. IMARI trial - Projectleider * KWF: Rol van adjuvantie HIPEC bij T4/geperforeerd coloncarcinoom. COLOPEC trial - Projectleider * KWF: Waarde van second/ third look laparoscopie voor vroege detectie peritoneonale metastasen coloncarcinoom. COLOPEC 2 trial - Projectleider * KWF: Toepassing van een gluteale transpositie voor perineale wondsluiting bij APR voor rectumcarcinoom. BIOPEX-2 trial - Projectleider * KWF: Waarde van perioperatieve chemotherapie bij CRS/HIPEC voor peritoneale metastasen van CRC. CAIRO-6 trial - Geen projectleider * KWF: Landelijke snapshot studies naar verschillende facetten van de behandeling van rectumcarcinoom en complex coloncarcinoom - geen projectleider |
Geen actie ondernomen.
Subsidies zijn van KWF, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen. |
|
Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets
|
Chirurg / Afdelingshoofd AVL |
Medisch consultant bij Champalimaud Foundation, oncologisch ziekenhuis in Lissabon, Portugal (betaalde functie) |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
S. Dokter (Simone) MSc. |
Verpleegkundig specialist MDL |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. Derk Jan de Groot
|
Internist-oncoloog |
Geen. |
Klinische studies: Ipsen (betaling aan het instituut) |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. M.E. (Marije) Hamaker
|
Klinisch geriater |
Geen |
Roche: lid van werkgroep e-learning colorectaal carcinoom (niet relevant voor de richtlijn)
Astra Zeneca: financiering van onderzoek over dialyse bij ouderen |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. M.P.W. (Martijn) Intven
|
Radiotherapeut |
Lid redactieraad van het Nederlands tijdschrift voor oncologie |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen
|
Radiotherapeut / Afdelingshoofd radiotherapie LUMC |
Voorzitter wetenschapscommissie NVRO
Redactielid leerboek Oncologie |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. Martijn Meijerink
|
Interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc |
Voorzitter WCIR (wetenschapscommissie interventieradiologie), onbetaald.
Voortzitter SIO (Soc. Interv. Oncol.) Research Committee, onbetaald.
Raad van advies SPKS (stichting voor patiënten met kanker aan het spijsverteringskanaal), onbetaald.
Ambassadeur SBBvK en OZS, onbetaald |
Consultant Angiodynamics B.V. (vergoeding voor presentaties, workshops, proctorships) op het gebied van irreversibele electroporatie.
Research grants: Collision Trial (Medtronic) Diverse trials (Angiodynamics B.V.)
|
Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep. |
|
Dr. L. (Leon) Moons
|
MDL-arts |
Consultant voor Boston Scientific, met vergoeding. In 2018 betrof dit € 3220, in 2019 € 1885. Daarnaast heeft Zambon in 2019 een bijdrage geleverd aan het bezoek van de Digestive Disease Week in San Diego, VS voor het bedrag van € 1996. Deze consultancy gaat over specifieke apparatuur voor MDL-artsen, niet relevant voor deze richtlijn. |
Voorzitter van T1 CRC werkgroep en voorzitter van een internationaal samenwerkingsverband op het gebied van T CRC's (CRIT1C constortium)
PI van een gerandomiseerde studie (piecemeal EMR vs. ESD), gefinancierd door KWF.
PI van een studie naar risicomodellen voor het voorspellen van lymfekliermetastasen en lokale recidieven van T1 CRCs, gefinancierd door de MLDS.
PI van een studie naar tumor seedings tijdens coloscopie, gefinancierd door de Sacha Swarttouw-Hijmans stichting. |
Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep. |
|
Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal
|
Patholoog Radboudumc/ Hoogleraar Radboud Universiteit (1 fte), met detachering als Expert Pathologie ten behoeve van het bevolkingsonderzoek darmkanker bij de Nederlandse screeningsorganisatie (0,2 fte) |
Voorzitter PALGA (Nederlands Digitale Pathologie Archief), vacatiegeld naar afdeling Pathologie, Radboudumc
Voorzitter European Taskforce for synoptic reporting in pathology, onbetaald
Voorzitter Nederlands TNM committee, onbetaald
Member data steering committee International Collaboration on Cancer Reporting (onbetaald)
Member YNM Global Advisory Group (onbetaald)
Member expert panel AJCC lower gastrointestinal cancer (onbetaald) |
* KWF - Tumour deposits: the origin of distant metastases? - Projectleider * KWF - Into the light: guided visualization of high-risk cander precursor lesions - geen projectleider * ZonMw - The impact of COVID-19 epidemic on diagnosis and treatment of canver patients: lessons for the future - geen projectleider * KWF - Coexistence with metastases: influence of microbiome on CRC metastases - geen projectleider * Hanarth fonds - CUP fight: detecting the origin of metastatic disease - Projectleider |
Geen actie ondernomen.
Subsidies zijn van ZonMw/KWF, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen. |
|
Dr. M. (Mark) Roef |
Nucleair geneeskundige |
Penningmeester NVNG Commissie Wetenschappelijke Ontmoetingen, onbetaald |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. P. (Petur) Snaebjornsson
|
Patholoog |
Bestuurslid Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald).
|
1. Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: HSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. Hoofdstuk/module over MMR/MSI status en moleculaire pathologie is hiervoor al geschreven 2. Op 8 oktober 2020: deelname als expert aan nascholing Colorectaal carcinoom (talkshow). Onderwerp: gemetastaseerd colorectaalcarcinoom. Georganiseerd door MEDtalks. Hiervoor betaling aan ALV. Hoofdstuk/module over MMR/MSI status en moleculaire pathologie is hiervoor al geschreven
Andere: Betrokken bij COLOPEC trials en CAIRO6 trial. |
Geen actie ondernomen. |
|
I. (Iris) van der Veeken, Msc. |
Coloncare verpleegkundige |
Deelname V&VN tumorwerkgroep colorectaal - onbetaald |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Prof. Dr. H. (Henk) Verheul |
Internist oncoloog Radboudumc Nijmegen, Professor Translation Cancer Research |
Geen. |
Externe financiering: Philips Diagnostics, Roche Pfizer, Frame Therapeutics |
Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep. |
|
Prof. dr. C. (Kees) Verhoef
|
Oncologisch chirurg |
Wetenschappelijke adviesraad KWF (onbetaald).
Wetenschappelijk raad Livermetsurvey (onbetaald).
Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie (onbetaald).
Lid Algemeen Bestuur Nederlandse Vereniging van Heelkunde (onbetaald).
Voorzitter "Dutch chapter E-AHPBA" (onbetaald).
Nederlands TNM comite (onbetaald).
Adviesraad IKNL (onbetaald).
Nederlandse wetenschappelijke Sarcoom Werkgroep (onbetaald).
Bestuur Dutch Hepatocellular Carcinoma Group (onbetaald).
Bestuur Familiehuis, Daniel den Hoed Kliniek (onbetaald). |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. Marianne de Vries
|
Radioloog |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. H.L. (Erik) Van Westreenen
|
Gastrointestinaal en oncologisch chirurg |
Penningmeester werkgroep Coloproctologie (onbetaald) |
PI Limeric study (endoscopisch geassisteerde laparoscopische wigresectie van het colon).
Locale PI en mede aanvrager FORCE study (Zon-MW) (Randomisatie tussen best-supportive care of bekkenfysiotherapie na low-anterior resectie)
Locale PI TESAR study
Locale PI StarTrec study
Locale PI FIT trial |
Geen actie ondernomen.
Mede-aanvrager van ZonMW subsidie, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen. |
Voormalige werkgroepleden
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan
|
Radioloog / Hoofd radiologie NKI/AVL |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
C.M.J. (Christel) Gielen MSc.
|
Verpleegkundig specialist Coloncare |
Geen. |
Werkt mee aan de inclusie voor de ENCORE studie (energie voor het leven na colorectaalkanker). |
Geen actie ondernomen. |
|
Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra
|
Nucleair geneeskundige |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
|
Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt
|
Medisch oncoloog |
Voorzitter werkgroep medische oncologie, Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) (onbetaald).
Voorzitter Dutch Oncology Research Platform (onbetaald). |
Lid raad van advies SPKS
Unrestricted scientific grants van Roche en Amgen voor DCCG CAIRO5 studie. |
Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep. |
|
Dr. A.J. (Bert Jan) ten Tije |
Internist-oncoloog |
Geen. |
Geen. |
Geen actie ondernomen. |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de Stichting voor Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringskanaal (SPKS) voor de invitational conference. Daarnaast hebben patiëntvertegenwoordigers (dr. L. Meerman, mw. M. v.d. Bosch-Scholts en tot 2021 mw. A. van Heijst; Stomavereniging, anno 2022 Stichting Darmkanker, Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties, NFK) modules meegelezen en de werkgroep van feedback vanuit het patiëntenperspectief voorzien. De conceptrichtlijn is tevens ter commentaar voorgelegd aan Stichting Darmkanker en NFK.
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de herziene richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, omdat interne en externe kwaliteitsindicatoren al ontwikkeld worden binnen de Dutch Colorectal Audit (DCRA), de clinical audit board betreffend colorectaal carcinoom onder de Dutch Institute for Clinical Auditing (DICA).
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseurs de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVRO, 2014) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van nieuwe evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en werkgroepleden concept-uitgangsvragen opgesteld. Gedurende het richtlijnherzieningstraject heeft de werkgroep de definitieve uitgangsvragen in een hernieuwd raamwerk (de inhoudsopgave, zie ook de algemene inleiding) van de richtlijn vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep baseerde de keuze voor uitkomstmaten mede op basis van de “core outcome set” gepubliceerd door Zerillo (2017). De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Hiervoor sloot de werkgroep zich, waar mogelijk, aan bij de grenzen voor klinische besluitvorming volgens de PASKWIL criteria uit 2016. Wanneer er geen grenzen voor klinische besluitvorming conform de PASKWIL criteria geformuleerd konden worden (bijvoorbeeld bij non-inferioriteitsvraagstukken) werden de standaard GRADE grenzen gehanteerd, tenzij anders vermeld.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
De werkgroep raadpleegde voor de afzonderlijke uitgangsvragen reeds gepubliceerde systematische reviews (SRs). SRs kwamen in aanmerking indien: i) systematisch was gezocht in één of meerdere databases; ii) transparante in- en exclusiecriteria zijn toegepast en iii) idealiter de kwaliteit van de geïncludeerde literatuur was beoordeeld. De voor de uitgangsvragen relevante internationale richtlijnen en consensusdocumenten werden eveneens geraadpleegd. Overige literatuur, waar niet systematisch naar werd gezocht, is als bewijsvoering in de overwegingen opgenomen.
Relevante beschikbare populatiegegevens uit Nederland werden gebruikt voor het bepalen van knelpunten, praktijkvariatie en externe validiteit van internationale richtlijnen en gepubliceerde literatuur.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
De (risk of bias) kwaliteitsbeoordelingen van de individuele studies uit de gebruikte SRs werden gebruikt, tenzij deze afwezig waren of onbruikbaar waren voor het beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs. Indien afwezig of onbruikbaar werd aangenomen dat er een risico op bias aanwezig zou kunnen zijn. In enkele gevallen, wanneer studies informatie verschaften over de cruciale uitkomstma(a)t(en), werd er een nieuwe kwaliteitsbeoordeling van individuele studies uitgevoerd.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde SRs werden weergegeven in ‘Summary of Findings’ tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden kort beschreven onder “Samenvatting literatuur” (kopjes “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten” en “Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses”) en onder “Overwegingen”. Bestaande meta-analyses uit de gebruikte systematische reviews werden beschreven. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013). Het resultaat van de gradering van het wetenschappelijk bewijs werd opgenomen in de ‘Summary of Findings’ tabellen.
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk* |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’.
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek (te vinden in de ‘Summary of Findings’ tabellen). De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Aanbevelingen uit de richtlijn Colorectaal carcinoom 2014
De werkgroep beoordeelde alle aanbevelingen in de richtlijn Colorectaal carcinoom uit 2014 op geldigheid. De werkgroep heeft aanbevelingen gehandhaafd die als nog steeds geldig werden beschouwd. De werkgroep heeft deze aanbevelingen tekstueel opgefrist met als doel de implementeerbaarheid te vergroten. De aanbevelingen zijn niet inhoudelijk veranderd. De werkgroep heeft in het modulair onderhoudsschema vastgesteld wanneer herziening van deze modules gepland is. De werkgroep verwacht dat eind 2020 de gehele richtlijn is herzien.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.
Indicatorontwikkeling
Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DCRA indicatoren.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en patiëntorganisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.
Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.
Zerillo JA, Schouwenburg MG, van Bommel ACM, Stowell C, Lippa J, Bauer D, Berger AM, Boland G, Borras JM, Buss MK, Cima R, Van Cutsem E, van Duyn EB, Finlayson SRG, Hung-Chun Cheng S, Langelotz C, Lloyd J, Lynch AC, Mamon HJ, McAllister PK, Minsky BD, Ngeow J, Abu Hassan MR, Ryan K, Shankaran V, Upton MP, Zalcberg J, van de Velde CJ, Tollenaar R; Colorectal Cancer Working Group of the International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM). An International Collaborative Standardizing a Comprehensive Patient-Centered Outcomes Measurement Set for Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):686-694. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0417. PubMed PMID: 28384684.