Locoregionale behandeling levermetastasen

Beoordeeld: 30-01-2025

Uitgangsvraag

Welke vormen van locoregionale behandelingen kunnen worden ingezet bij colorectale levermetastasen (CRLM)?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Wat bepaalt de behandelkeuze voor wat betreft techniek in geval van in opzet curatief lokaal behandelbare metastasen?
Welke mogelijkheden zijn er bij lokaal behandelbare metastasen met een geschat onvoldoende toekomstige functie van de restlever, en welke techniek heeft de voorkeur?
Is locoregionale behandeling geïndiceerd bij metastasen die niet meer zichtbaar zijn na inductie of neo-adjuvante systemische behandeling?
Is er een rol voor moleculaire weefselprofilering (mutatiestatus RAS en RAF oncogenen) en bepalen van de MMR status bij lokaal behandelbare levermetastasen?
Is er een rol voor trans-arteriële radio- of chemo-embolisatie als salvage therapie (eventueel in combinatie met andere therapieën) voor niet anderszins lokaal behandelbare levermetastasen?

Aanbeveling

Rol van lokale behandeling

Bespreek iedere patiënt met leverdominante colorectale levermetastasen met een centrum met expertise ten aanzien van lokale behandelingstechnieken van de lever.

Verkies lokale behandeling boven uitsluitend systemische therapie indien er sprake is van lokaal behandelbare metastasen.

Bespreek de zin van lokale behandeling in het MDO bij patiënten met beperkte extrahepatische metastasen in één orgaan.

Overweeg bij patiënten met nieuwe levermetastasen na eerdere lokale behandeling, opnieuw lokale behandeling indien indien er sprake is van lokaal behandelbare metastasen.

Resectie

Hanteer de volgende criteria voor resectabiliteit:

Na resectie dient >20% van het levervolume over te blijven (uitgaande van gezond leverparenchym en geen inductie systemische therapie) of een levervolume met een klaring van >2.69%/min/m²op hepatobiliaire scintigrafie.
Geen contra-indicaties zijn; bilobaire levermetastasen, aantal metastasen, grootte van de metastasen, wel of niet synchroniciteit, extrahepatische metastasen, stadium primaire tumor, leeftijd, verwachte krappe resectie marges (met name bij vasculaire en biliaire structuren)

Overweeg levervolume en/of -functie vergrotende technieken indien er primair onvoldoende leverparenchym zou overblijven na resectie en als er geen andere opties zijn in combinatie met andere lokale behandelmodaliteiten (thermale ablatie, radiotherapie). Maak de keuze voor een vena portae embolisatie, radio-embolisatie, two-stage hepatectomie op basis van lokale ervaring en expertise. Verricht veneuze deprivatie bij voorkeur in studieverband.

Opereer met minimaal-invasieve technieken indien dit technisch mogelijk is.

Behandel zo parenchymsparend mogelijk, en overweeg daarbij ook combinaties van resectie en andere lokale behandelmodaliteiten.

Thermale ablatie

Overweeg thermale ablatie als alternatief voor resectie, en hanteer daarbij de volgende relatieve contra-indicaties voor thermale ablatie:

Ablatie met tenminste 5mm marge niet haalbaar;
Lokalisatie metastase dichtbij centrale galwegen, hol orgaan, of hart.

Pas thermale ablatie toe bij tumoren die irresectabel zijn of bij patiënten die minder geschikt zijn voor chirurgische resectie (bijvoorbeeld door hoge leeftijd, comorbiditeit, een ongunstige locatie van de laesie voor resectie of uitgebreide abdominale chirurgische voorgeschiedenis).

Andere lokale behandelopties

Overweeg radio-embolisatie (SIRT), stereotactische radiotherapie (SBRT) en irreversibele elektroporatie (IRE) voor levermetastasen die niet in aanmerking komen voor resectie of thermale ablatie.
Overweeg radio-embolisatie als salvage therapie bij patiënten met metastasen beperkt tot de lever of hoofdzakelijk in de lever.

Rol van systeemtherapie bij lokale behandeling

Geef niet standaard peri-procedurele systeemtherapie bij primair lokaal behandelbare levermetastasen.
Overweeg inductie systemische therapie wanneer het aannemelijk is dat verkleining van de levermetastasen lokale behandeling mogelijk maakt, of het risico op onvolledige of gecompliceerde lokale behandeling reduceert.
Overweeg inductie systemische therapie bij primair lokaal behandelbare levermetastasen, waarbij er sprake is van meerdere ongunstige oncologische parameters (bijvoorbeeld >5 laesies, synchrone presentatie, KRAS/BRAF mutatie, rechtszijdige primaire tumor), dan wel bij nieuwe metastasen < 6 maanden na eerdere lokale behandeling, dan wel bij meerdere nieuwe metastasen < 6 maanden na diagnose primaire tumor.
Verricht geen lokale behandeling van ‘verdwenen’ metastasen na systemische therapie, maar overweeg pas lokale behandeling als deze metastasen recidiveren.

Overwegingen

Uit het literatuuroverzicht blijkt dat de kwaliteit van de bewijsvoering voor lokale behandeling van CRLM over het algemeen laag is. De werkgroep beoordeelde dat internationale richtlijnen (ESMO, E-AHPBA) op bepaalde punten onvoldoende specifiek of onvoldoende toegespitst op de Nederlandse praktijk waren. Bij de bespreking van de studies en het maken van de aanbevelingen wordt gebruik gemaakt van zowel expert opinion als studies van ten minste matige kwaliteit. In opzet curatieve, locoregionale behandeling van levermetastasen heeft de voorkeur boven uitsluitend systemische therapie bij patiënten waar lokale behandeling technisch en qua gezondheidstoestand mogelijk is (Osterlund, 2021).

Resectie en thermale ablatie

Partiele hepatectomie, indien mogelijk met minimaal-invasieve technieken, is de behandeling van voorkeur voor grote en voor kleinere oppervlakkig gelegen levermetastasen die niet goed te ableren zijn bij patiënten met een adequate gezondheidstoestand. Na resectie dient minimaal 20% van het levervolume over te blijven (uitgaande van gezond leverparenchym en geen behandeling met inductie systemische therapie) of een levervolume met een klaring van >2.69%/min/m2 op hepatobiliaire scintigrafie. Inductie systemische therapie dient overwogen te worden wanneer het aannemelijk is dat verkleining van de metastasen de kans op een radicale (R0 ) resectie wordt vergroot (zie Module Inductiebehandeling lokaal behandelbare mCRC).

Voor de kleinere metastasen met een arbitraire cut-off van 3 cm wordt in toenemende mate gekozen voor thermale ablatie, omdat dit bij voldoende expertise een vergelijkbare lokale controle geeft. Daarom is de werkgroep van mening dat onder de voorwaarde van beschikbare expertise, resectie of thermale ablatie beide goede opties zijn indien de metastasen voor beide technieken geschikt zijn. Of thermale ablatie de behandeling van voorkeur dient te worden bij de kleinere metastasen op basis van superioriteit ten aanzien van andere uitkomstparameters zoals complicaties en ligduur moet nog blijken. Er zijn verschillende gerandomiseerde fase-3 trials die de komende jaren meer duidelijkheid zullen bieden (COLLISION trial, NCT03088150; NEW-COMET trial, NCT05129787; en HELARC trial, NCT02886104) (Puijk, 2018; Fretland, 2021; Huang, 2016).

Thermale ablatie heeft de voorkeur boven majeure leverchirurgie bij patiënten die minder geschikt zijn voor chirurgische resectie door hoge leeftijd, comorbiditeit, ongunstige locatie van de metastasen voor resectie, of waar een geschiedenis is van uitgebreide abdominale chirurgie bij beperkte tumorload in de lever en afwezigheid van extrahepatische ziekte of bij stabiele extrahepatische ziekte. Op basis van de literatuur kunnen MWA en RFA als gelijkwaardig worden beschouwd m.b.t. de algehele overleving en veiligheid en is MWA mogelijk superieur m.b.t. de lokale effectiviteit.

Ongeacht de gebruikte thermale ablatiemodaliteit zijn marges >5 mm kritisch voor lokale tumorcontrole, waarbij geen recidief wordt waargenomen voor marges van meer dan 10 mm door Shady et al. (Shady, 2018). In tegenstelling tot RFA werd in deze studie de efficiëntie van MWA niet beïnvloed voor peri-vasculaire tumoren. In de COLLISION studie is gekozen voor een 3 cm cut-off om de oncologische non-inferioriteit ten opzichte van resectie aan te tonen. Voor metastasen met een diameter van 3-5 cm is de kans op onvolledige ablatie groter, maar kan thermale ablatie desondanks worden overwogen.

Bij een combinatie van metastasen, waarvan sommige het beste met resectie kunnen worden behandeld (gezien grootte en/of ligging) en sommige geschikt zijn voor thermale ablatie, kan er gekozen worden voor een combinatie van lokale behandelingen. Tenzij dit door de hoeveelheid laesies of ligging niet haalbaar wordt geacht zijn er indicaties voor een two-stage procedure van partiële leverresectie(s) en thermale ablatie(s). Goede vergelijkende studies die gekeken hebben naar two-stage procedures versus single stage gecombineerde resectie en ablatie procedures ontbreken.

Recidiverende levermetastasen

Bij patiënten met nieuwe levermetastasen na eerdere lokale behandeling, wordt opnieuw lokale behandeling geadviseerd indien mogelijk. Uit verschillende series bleek dat, na zorgvuldige selectie van patiënten (voldoende rest leverparenchym, voldoende tumorvrije marge, afwezigheid van extrahepatische ziekte en klinische toestand van de patiënt), herbehandeling een veilige procedure is met goede lange termijn resultaten, conform de uitkomsten van de eerste lokale behandeling (Fong, 1994; Imamura, 2000; Muratore, 2001; Nagakura, 2002; Nordlinger,1994; Dupre, 2017; Hof, 106; Sofocleous, 2011). Ook de mortaliteit en morbiditeit van herbehandelingen blijken beperkt (Wicherts, 2013). De resultaten van herbehandeling als het tijdsinterval van hernieuwde metastasen <6 maanden is, lijken slechter dan wanneer het tijdsinterval >6 maanden is (van der Pool, 2009). De lokale effectiviteit, de ziektevrije en algehele overleving van herhaalbehandelingen middels re-resectie of thermale ablatie waren volgens een prospectieve registratiestudie van Dijkstra et al. niet verschillend en dit ondersteunt de wereldwijde trend, om recidieven opnieuw lokaal te behandelen met bij voorkeur minimaal invasieve technieken (Cervantes, 2023; Dijkstra, 2021). Op dit moment is er onvoldoende bewijs voor de toegevoegde waarde van neo-adjuvante systemische therapie voorafgaand aan opnieuw lokaal behandelen.

IRE, SBRT en radio-embolisatie

Irreversibele elektroporatie (IRE), stereotactische radiotherapie (SBRT/SABR) en radio-embolisatie kunnen worden overwogen voor irresectabele perihilaire en perivasculaire CRLM en ook in salvage setting na systemische therapie. In de prospectieve fase 2 COLDFIRE-2 studie (n = 51 patiënten) rapporteerden Meijerink et al., bij levermetastasen ≤5cm welke vanwege een peri-biliaire en/of peri-vasculaire ligging niet geschikt waren voor resectie, thermale ablatie of aanvullende systemische therapie, een 1-jaars lokale tumorprogressievrije overleving na de 1e behandeling van 68%, een lokale controle na eventuele herhaalde lokale behandelingen van 74%, een mediane overleving van 2.7 jaar (95%-CI 1.6-3.8 jaar) en een 5-jaarsoverleving van 22% (Meijerink, 2021). De kans op complicaties was 40% (23/51), waarvan overlijden 2.0% (1/51) en kans op een ernstige bijwerking 17.6% (9/51).

De resultaten van een recent gepubliceerde Belgisch – Nederlandse registratiestudie betreffende 359 patiënten met CRLM, liet na stereotactische radiotherapie een lokale controle zien na 1-, 3- en 5-jaar van 86%, 67% en 64% (Mendez Romero, 2021). De algehele overleving werd niet specifiek gedocumenteerd voor uitsluitend CRLM.

Radiatie segmentectomie, oftewel trans-arteriële radio-embolisatie (TARE) waarbij een ablatieve dosis wordt toegediend, kan eveneens gezien worden als in opzet curatieve behandeloptie, gebruikt voor zeer distale behandeling van een beperkt deel van de lever (i.e. 1-2 leversegmenten) waarbij een hoge dosis radioactiviteit wordt toegediend met curatieve intentie. Deze techniek is met name in de literatuur onderzocht voor hepatocellulair carcinoom (Kim, 2022; Lewandowski, 2018) en wordt in toenemende mate gebruikt voor CRLM op basis van lokale ervaring en expertise, maar hierover is nog onvoldoende literatuur.

Vergroten toekomstig restleverfunctie

Mortaliteit en morbiditeit na leverresecties worden voor een belangrijk deel bepaald door de functie van de restlever. Een te kleine restlever kan leiden tot postoperatieve leverinsufficiëntie. Hierdoor kan de patiënt in een hepatisch coma raken en is de kans op overlijden groot (80%) (van Keulen, 2023; Franken, 2019; Sparrelid, 2022). Het meten van het volume van de toekomstige lever na resectie gebeurt door middel van volumetrie met CT of MRI. De minimale grootte van de restlever ten opzichte van het totale volume van een gezonde lever dient 20% te zijn om een veilige leverresectie uit te voeren bij patiënten die niet zijn voorbehandeld met systemische therapie en/of levercirrose hebben (de Baere, 1996; Kokudo, 2001; Kubota, 1997; Abdalla, 2005; Schneider, 2004). Dit komt ongeveer overeen met een resectie van minder dan 6 leversegmenten. Voor patiënten met een chronische leverziekte geldt hiervoor een grens van 50%-60%, ofwel 4-5 segmenten (Abdalla, 2006). Voor patiënten met een normale leverfunctie is een periode van 2-4 weken voldoende om adequate hypertrofie te bereiken. Voor patiënten met een cirrotische lever of met diabetes mellitus geldt hiervoor een periode van 6-8 weken. Vooral cirrose heeft een negatieve invloed op de mate van hypertrofie.

Naast volumetrische inschatting van de toekomstige restlever kan ook naar functie worden gekeken middels hepatobiliaire scintigrafie. Bij deze techniek wordt radio-actief gelabeld eiwit gebruikt dat via de gal wordt geklaard. Met een SPECT scan kan de klaring en functie van de lever worden gekwantificeerd. Het is aangetoond dat een minimale restfunctie van 2.69%/min/m2 voorspellend is voor een lage kans op post-operatief leverfalen ongeacht eventuele voorbehandeling of onderliggende leverziekte (de Graaf, 2010). Hepatobiliaire leverscintigrafie wordt in toenemende mate toegepast.

De huidige standaardtechniek voor het vergroten van de restlever voorafgaand aan een (extended) hemihepatecomie is een vena porta embolisatie (VPE). Andere technieken zijn VPE met aanvullende veneuze deprivatie (embolisatie vena hepatica), trans-arteriële radio-embolisatie, en het combineren van leverpartitie met vena porta ligatie of embolisatie bij gestadieerde hepatectomie (ALPSS en mini ALPSS). Observationele series en case reports laten veelbelovende resultaten zien met betrekking tot het vergoten van het volume en de functie van de restlever, maar er zijn geen resultaten uit vergelijkende trials beschikbaar.

Het uitvoeren van preoperatieve selectieve vena portae embolisatie (VPE) aan de aangedane zijde ïnduceert hypertrofie in het contralaterale deel van de lever, zodat deze een grotere functionele capaciteit krijgt en de resectie veiliger kan worden verricht (Farges, 2003). Het effect van deze procedure kan alleen niet altijd goed voorspeld worden, waardoor metingen van de werkelijke leverfunctie moeilijker uitvoerbaar zijn. Patiënten met een chronische leverziekte hebben echter het meeste baat bij PVE, vanwege minder postoperatieve complicaties (Farges, 2003). Dit geldt in mindere mate voor schade aan de lever door cholestase en chemotherapie (van Lienden, 2013). Een mogelijk nadeel van VPE is dat na resectie, de regeneratieve capaciteit van de restlever is uitgeput en dat een relatief tekort niet meer kan worden gecompenseerd.

Meer recentelijk is aanvullende veneuze deprivatie middels (embolisatie vena hepatica, HVE) geïntroduceerd, in eerste instantie gebruikt voor patiënten met een volume van de toekomstige restlever die als onvoldoende werd beschouwd na VPE. Dit wordt heden steeds vaker gebruikt in combinatie met VPE om een snellere groei van het volume van de toekomstige restlever te bereiken. De leverader naar de verwijderde lever wordt afgesloten met vasculaire pluggen, gespoeld en in sommige centra aangevuld met N-butylcyanoacrylaat. De resultaten van een recente meta-analyse van retrospectieve series zijn veelbelovend wat betreft veiligheid en het volume en de mate van contralaterale hypertrofie (Korenblik, 2022).

Ook trans-arteriële radio-embolisatie (TARE) wordt gebruikt om patiënten met onvoldoende volume van de toekomstige restlever in aanmerking te laten komen voor chirurgische resectie. Door een hoge dosis radioactieve microsferen in de aangedane lever toe te dienen (zogenaamde radiatie lobectomie) treedt hypertrofie van de contralaterale leverkwab op. Deze hypertrofie treedt doorgaans minder snel op dan met VPE. Het voordeel is echter dat de tumoren in de aangedane zijde van de lever in de tussentijd van binnenuit bestraald worden, waardoor deze niet ongeremd doorgroeien (zoals bij VPE wel het geval is).

Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy (ALPPS) is een voorbeeld van een two-stage techniek. In de eerste fase wordt het leverparenchym (gedeeltelijk) doorgenomen en wordt de vena porta geligeerd om snelle hypertrofie te induceren. In de tweede fase wordt het tumor-houdende deel van de lever gereseceerd (Baumgart, 2011; Schnitzbauer, 2012). In een serie waarbij dit na mediaan 9 dagen plaatsvond, werd er een volume toename gezien van de ‘rest-lever’ van 73%. Deze techniek moet gezien worden als experimenteel en heeft geen vaste plaats in de behandeling van patiënten met CRLM, gezien deze techniek zelden nodig is in het tijdperk van parenchymsparende chirurgie voor CRLM en VPE voor grote hepatectomie met een kleine verwacht toekomstig levervolume.

‘Disappearing’ CRLM

Er zijn aanwijzingen dat een deel van de onder systemische behandeling radiologisch ‘verdwenen’ levermetastasen recidiveren. Kuhlman et al. vond dit in een derde van alle patiënten met verdwenen CRLM (Kuhlmann, 2023). Echter, er is volgens de werkgroep onvoldoende bewijs dat het zinvol is om preventief deze regio of het segment te reseceren of ableren. Melstrom et al. onderzocht binnen een internationale groep van hepatobiliaire chirurgen, benaderd via AHPBA, IHPBA en ANZHPBA, management strategieën voor verdwenen CRLM waarbij de helft observatie verkoos boven interventie vanwege de overtuiging dat deze laesies in de toekomst opnieuw kunnen worden behandeld (Melstrom, 2021). De werkgroep is van mening dat radiologisch (CT, PET-CT, MRI) verdwenen metastasen radiologisch gevolgd moeten worden en dat er pas eventueel een indicatie voor lokale behandeling bestaat als deze metastasen recidiveren.

Extrahepatische metastasen

Lokale behandeling wordt ontraden bij meer dan één extrahepatische lokalisatie. In het geval van beperkte extrahepatische metastasen in één orgaan, overweeg dan lokale behandeling van de metastasen als dit zinvol wordt beschouwd in het MDO. Zie ook Module 7.2 Longmetastasen ten aanzien van lokale behandelbaarheid. Eén meta-analyse met 1.152 patiënten met gelijktijdige extrahepatische ziekte toonde lange-termijn overleving na radicale resectie van zowel de lever als de extrahepatische laesies (Chua, 2012). Echter, bij meer dan één extrahepatische lokalisatie of gecombineerde levermetastasen met bijnier of para-aortale klieren, wordt tot op heden geen verschil in overleving gezien tussen lokale behandeling en systemische behandeling (Hadden, 2016; Simmonds, 2000; Gootjes, 2018).

Moleculair profiel

Gezien de studies rondom de toegevoegde waarde van het bepalen van het moleculaire profiel zich beperken tot retrospectieve cohort analyses, beoordeelt de werkgroep dat er onvoldoende bewijs is om routinematig de mutatiestatus te bepalen voorafgaand aan lokale behandeling. Uitzondering hierop is bepaling van de MMR status (zie Module 4.8 ) vanwege de mogelijkheid van immuuntherapie bij gemetastaseerde ziekte.

Trans-arteriële therapieën

Trans-arteriële radio-embolisatie (TARE) is een geschikte behandeling als salvage therapie bij patiënten met CRLM. Het gaat hierbij om patiënten waarbij de primaire tumor is verwijderd, de uitzaaiingen beperkt zijn tot de lever en er sprake is van progressie na standaard chemotherapie lijnen (oxaliplatin en irinotecan). De recente EPOCH trial van Mulcahy et al. vergeleek tweedelijns systemische therapie met en zonder de toevoeging van TARE bij patiënten met progressieve ziekte onder eerstelijns systemische therapie (Mulcachy, 2021). De progressie vrije overleving verbeterde significant met de toevoeging van TARE (HR 0.69, 95%BI 0.54-0.88, p = 0.001) met een hogere objectieve respons (34% vs. 21%, p = 0.002). De mediane overleving verschilde niet tussen de twee groepen: 14.0 vs. 14.4 maanden voor respectievelijk de TARE groep en de uitsluitend systemische therapie groep (p = 0.723). Op basis van deze resultaten zou TARE in geselecteerde patiënten (e.g. geen extrahepatische metastasen, hoge tumor load, goede targeting) overwogen kunnen worden als toevoeging aan systemische therapie.

Trans-arteriële chemo-embolisatie (TACE) en geïsoleerde leverperfusie voor CRLM moeten gezien worden als experimentele behandeling en dienen in studieverband te worden verricht. De rol van TACE bij patiënten met niet-resectabele CRLM in vergelijking met andere lokale behandeltechnieken of systemische behandeling moet adequaat onderzocht worden in gerandomiseerde studies. Op dit moment zijn er geen data die de voor– en nadelen van TACE hebben vergeleken met andere, lokale niet-chirurgische technieken en er is te weinig bewijs om TACE toe te passen indien er nog systemische behandelingsopties zijn. Er zijn slechts twee gerandomiseerde studies die irinotecan drug-eluting microsferen (DEBIRI) in combinatie met systemische therapie vergeleken hebben met uitsluitend systemische therapie (Fiorentini, 2012; Martin, 2015). Er werd zowel een statistisch significant betere totale overleving, progressie vrije overleving, als verbeterde respons en reductie van de metastasen tot resectabel gevonden. Echter, het bewijs wordt als laag ingeschat bij aanzienlijke beperkingen in opzet en analyse van beide studies.

Onderbouwing

Achtergrond

In opzet curatieve, locoregionale behandeling van colorectale levermetastasen (CRLM) is de behandeling van voorkeur geworden bij patiënten waar lokale behandeling technisch en qua gezondheidstoestand mogelijk is (Osterlund, 2021). Voor lange tijd was resectie de standaard behandelmodaliteit, maar dit wordt heden in toenemende mate gecombineerd met andere locoregionale behandelingstechnieken (i.e. thermale en non-thermale behandelingen en trans-arteriële therapieën). Ook worden een aantal van deze technieken als alternatief voor resectie toegepast. Door verruimende technische mogelijkheden, gecombineerde locoregionale behandeling van extrahepatische ziekte en door steeds effectievere systemische therapie waarmee een toenemend aantal patiënten wordt geconverteerd naar lokaal behandelbare ziekte, kunnen indicaties steeds verder uitgebreid worden. In dit dynamische veld is het belangrijk om richting te geven aan het multidisciplinaire team voor wat betreft beschikbare opties voor verschillende categorieën van patiënten. Iedere patiënt met CRLM zal besproken moeten worden in een multidisciplinair overleg in een centrum met expertise op het gebied van gemetastaseerd colorectaal carcinoom en lokale behandelingstechnieken van de lever, conform het SONCOS normeringsrapport van de Federatie Medisch Specialisten. Aangezien er sprake is van een vakgebied met veel technische ontwikkelingen en met veel kleine, technische verschillen in behandelingen heeft de werkgroep ervoor gekozen om in deze module de grote lijnen van de behandelmogelijkheden te beschrijven en de details van de technische uitvoering over te laten aan de individuele centra.

Samenvatting literatuur

Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten

De internationale richtlijnen (ESMO richtlijn en E-HPBA consensus in samenwerking met ESSO, ESCP, ESGAR en CIRSE) en het nationale multidisciplinaire consensus document door de COLLISION trial groep zijn als relevant beoordeeld en geraadpleegd (Cervantes, 2023; Siriwardena, 2023; Nieuwenhuizen, 2020).

Uitgangsvraag 1a: Resectie of thermale ablatie bij lokaal behandelbare levermetastasen?

Leden van een internationaal, maar grotendeels Nederlands, multidisciplinair expertpanel gebruikten de RAND-methode (RAM) en beoordeelden stellingen over patiënt-, ziekte-, tumor- en behandelingskenmerken. Het panel kwam in het Delphi consensus document door Nieuwenhuizen et al. tot de volgende aanbevelingen (Nieuwenhuizen, 2020): Patiënten met een adequate gezondheidstoestand (ECOG ≤2, ASA ≤3 en Charlson-comorbiditeits index ≤8) worden fit geacht voor eventuele curatieve lokale therapie. Indien gemakkelijk reseceerbaar en/of ableerbaar, is (neo)-adjuvante systemische therapie niet geïndiceerd. Inductie systemische therapie dient overwogen te worden wanneer het aannemelijk is dat verkleining van de metastasen het operatierisico vermindert. Partiele hepatectomie is de behandeling van voorkeur voor grote en voor kleinere oppervlakkig gelegen levermetastasen, waar mogelijk minimaal invasief (Cervantes, 2023; Siriwardena, 2023; Nieuwenhuizen, 2020). Thermale ablatie is de behandeling van voorkeur voor niet-resectabele CRLM, solitaire diepgewortelde resectabele CRLM waarvoor het alternatief majeure leverchirurgie zou zijn en bij patiënten met een matig-slechte gezondheidstoestand (ECOG 2, ASA 3 en Charlson-comorbiditeitsindex 5-8) hebben (Cervantes, 2023; Siriwardena, 2023; Nieuwenhuizen, 2020).

De ESMO richtlijn ziet minimaal invasieve (percutane) ablatietechnieken als geschikte behandeloptie indien patiënten na eerdere lokale chirurgische behandeling(en) nieuwe kleine levermetastasen ontwikkelen (Cervantes, 2023).

Uitgangsvraag 1b: RFA of MWA bij thermaal-ableerbare levermetastasen?

De ESMO richtlijn beoordeeld dat de gegevens over andere vormen van thermale ablatie dan RFA beperkt zijn (Cervantes, 2023). Echter lijkt het resultaat vergelijkbaar tussen RFA en MWA, waarbij met name marges bij beiden technieken voorspellend zijn voor volledige eradicatie van ziekte en er mogelijk een betere lokale tumor controle wordt bereikt bij perivasculaire tumoren met MWA.

Uitgangsvraag 1c: Irreversibele electroporatie (IRE), stereotactische bestraling (SBRT/SABR), radio-embolisatie of uitsluitend systemische therapie bij niet-resectabele en niet-thermisch ableerbare levermetastasen?

Leden van het hierboven genoemde multidisciplinair expertpanel (Nieuwenhuizen, 2020) adviseerden IRE of SBRT te overwegen in geval van technisch niet-resectabele en niet-thermisch ableerbare levermetastasen en in SBRT/SABR in geval van een zeer slechte gezondheidstoestand (ECOG 3, ASA 4 of Charlson-comorbiditeitsindex 9-10). SBRT wordt door de ESMO richtlijn beschouwd als een effectieve en veilige behandeling, maar er is geen groot prospectief onderzoek beschikbaar (Cervantes, 2023). Daarom, met het voordeel van een korte behandeltijd, snelle hersteltijd en het gunstige algemene toxiciteitsprofiel, wordt SBRT als een valide behandelingsoptie gezien, hoewel het nog onduidelijk is welke patiënten het meest profiteren van deze behandeling.

Uitgangsvraag 2: Welke technieken zijn er beschikbaar voor een vergroting van de toekomstige restlever?

Het consensusdocument van de E-AHPBA (in samenwerking met ESSO, ESCP, ESGAR, en CIRSE) over de behandeling van synchrone levermetastasen beveelt aan dat bij patiënten die in aanmerking komen voor synchrone hepatectomie en resectie van de primaire tumor, er sprake moet zijn van een combinatie van voldoende functioneel volume in het toekomstige restant van de lever en een primaire tumor waarvoor geen neoadjuvante systemische behandeling nodig is (Siriwardena, 2023). De consensus geeft geen definitie van een adequaat toekomstig leverrestant, maar benadrukt alleen dat er voldoende biliaire drainage, portale en arteriële instroom, adequate veneuze drainage en voldoende parenchymvolume in het toekomstige leverrestant moet zijn.

Uitgangsvraag 3: Is er een rol voor lokale behandeling van levermetastasen die, op basis van beeldvorming, volledig in remissie zijn na inductie of neoadjuvante systemische behandeling (verdwenen metastases)?

Er bestaat consensus binnen de E-AHPBA (in samenwerking met ESSO, ESCP, ESGAR, en CIRSE) over de definitie van verdwenen levermetastasen na systemische behandeling: laesies die niet meer zichtbaar zijn op follow-up cross-sectionele beeldvorming met als voorwaarde dat deze metastasen ook niet meer zichtbaar zijn op een contrast-enhanced MRI onderzoek (Siriwardena, 2023). Er bestaat geen consensus over de behandeling. De ESMO richtlijn concludeert dat metastasen in complete radiologische remissie in de meeste gevallen nog vitale tumorcellen bevatten.

Uitgangsvraag 4: Moeten de RAS, RAF en MMR (mutatie)status worden bepaald voorafgaand aan lokale behandeling van levermetastasen?

In de huidige ESMO richtlijn voor gemetastaseerd CRC worden testen op MMR-status en KRAS-, NRAS exon 2, 3 en 4 en BRAF-mutaties aanbevolen bij alle patiënten op het moment van diagnose van mCRC ter prognose stelling (Cervantes, 2023). Deze aanbeveling wordt niet gespecificeerd voor patiënten die in aanmerking komen voor locoregionale behandeling van de metastasen. Het consensusdocument van de E-AHPBA (in samenwerking met ESSO, ESCP, ESGAR, en CIRSE) adviseert voor patiënten met synchrone levermetastasen bepaling van de mutatiestatus voor RAS, BRAF en HER2 amplificaties, afzonderlijk of als onderdeel van een next-generation sequencing panel, samen met bepaling van de mismatch repair status, op de primaire tumor (Siriwardena, 2023).

Uitgangsvraag 5: Is er een rol voor trans-arteriële radio- of chemo-embolisatie als salvage therapie (eventueel in combinatie met andere therapieën) voor niet anderszins lokaal behandelbare levermetastasen?

De ESMO richtlijn adviseert trans-arteriële radio- of chemo-embolisatie als een behandeloptie met niet-curatieve intentie en als consolidatie behandeling in curatieve setting, echter dit blijft heden beperkt tot klinische onderzoeken (Cervantes, 2023).

Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses

Er is systematisch gezocht naar de meest recente systematic reviews en meta-analyses op het gebied van locoregionale behandeling van CRLM in de afgelopen 5 jaar.

Uitgangsvraag 1a: Resectie of thermale ablatie bij lokaal behandelbare levermetastasen?

De literatuursearch leverde twee systematic reviews met meta-analyse op, Meijerink et al. en van Amerongen et al. Meijerink et al. includeerden, voor de vergelijking partiële hepatectomie met thermale ablatie, 10 vergelijkende observationele studies en vonden een inferieure algehele overleving na RFA (HR = 1.78; 95%CI 1.35–2.33, p < 0.001) ten opzichte van partiële hepatectomie. Van Amerongen et al. kwamen, na inclusie van 13 vergelijkende observationele studies, tot dezelfde conclusie (HR = 2.35, 95% CI = 1.49–3.69, p = 0.001). Beide studies beschreven als belangrijke limitatie een hoog risico op residuele bias, blijkend uit het feit dat thermale ablatie in de geïncludeerde series enkel werd uitgevoerd bij niet-resectabele ziekte. Bij de vergelijking partiële hepatectomie plus RFA versus partiële hepatectomie alleen werd geen significant verschil gevonden (HR = 0.64, 95% CI = 0.21 – 1.95, p = 0.43). Beide studies vonden een significant lagere kans op complicaties na thermale ablatie in vergelijking met de resectiegroep (Meijerink et al., RR = 0.47; 95%CI 0.28–0.78, p = 0.003; van Amerongen et al. OR 0.44, 95%CI = 0.26–0.75, p = 0.002). Ook de ziekenhuisopname was significant korter (MD = −7.03, 95%CI = −8.72 –5.33, p = 0.001). Voor de uitkomstmaat algehele ziektevrije overleving werd gerapporteerd dat nieuwe levermetastasen significant vaker voorkwamen in patiënten behandeld met RFA (Meijerink et al., HR = 5.36; 95%CI 1.64–17.52, p = 0.005; van Amerongen et al., HR = 2.20; 95%CI 1.28 – 3.79, p = 0.005). Voor het eindpunt lokale tumorprogressie werden binnen de review van Meijerink et al. slechts 2 studies gevonden. RFA kende een hoger aantal lokale recidieven in vergelijking met resectie (p <0.001 en p = 0.021). Ook van Amerongen et al. vond een hoger aantal lokaal recidieven na RFA (OR = 9.56; 95%CI 6.85 – 13.35, p = 0.001). Over kwaliteit van leven werd in geen van de studies gerapporteerd. Een recente multicenter prospectieve cohort studie door Tinguely et al. vergeleek chirurgische resectie met MWA voor potentieel resectabele CRLM (7). Hier vonden ze geen significant verschil in algehele overleving (HR 1.020; 95%CI 0.689-1.510; p = 0.921), significant lagere kans op complicaties na MWA in vergelijking met chirurgische resectie (67% en 80% respectievelijk, p < 0.01) en een toegenomen aantal herhaalde behandelingen na chirurgische resectie (toename van 78%, p < 0.01).

Indien patiënten na eerdere lokale behandeling(en) nieuwe levermetastasen ontwikkelen wordt in verschillende systematic reviews en meta-analyses geadviseerd opnieuw lokaal behandelen te overwegen (Hellingman, 2021; Wurster, 2017). Hellingman et al. vond een mediane overleving van 58.0 maanden (95% CI 52.7–63.3) bij opnieuw lokaal behandelen (Hellingman, 2021). Wurster et al. vergeleek de initiële lokale behandeling met een herhaalde lokale behandeling en vond geen significant verschil in overleving (HR 1.00; 95% CI 0.63-1.60; p = 0.99) (Wurster, 2017). Lam et al. vond een 5-jaarsoverleving van 42% (range 31-73%) voor patiënten die opnieuw lokaal behandeld werden (Lam, 2013). Op dit moment is er volgens een recente systematic review en meta-analyse onvoldoende bewijs voor de toegevoegde waarde van neo-adjuvante systemische therapie voorafgaand aan opnieuw lokaal behandelen (11). Dijkstra et al. vergeleek neo-adjuvante systemische therapie voorafgaand aan opnieuw lokaal behandelen met uitsluitend lokaal behandelen en vond geen significant verschil in overleving (HR 0.76; 95%CI 0.48–1.19; p = 0.22).

Uitgangsvraag 1b: RFA of MWA bij thermaal-ableerbare levermetastasen?

Glassberg et al. onderzochten in een systematische review en meta-analyse het effect van MWA in vergelijking met RFA (Glassberg, 2019). Deze meta-analyse bevatte 4 RCTs, 19 retrospectieve cohort studies en 5 prospectieve observationele studies (N=3531). Lokale tumor progressie was significant lager na MWA vergeleken met RFA (45% lager; RR 0.55; 95%CI 0.35-0.85; p = 0.007). Glassberg et al. vond verder geen statistisch significante verschillen in totale overleving, ziektevrije overleving of complicaties tussen beide behandelingen. QoL werd niet gerapporteerd.

Er zijn geen systematische reviews, meta-analyses of vergelijkende series beschikbaar waarbij de niet-thermale ablatietechnieken gedegen met elkaar worden vergeleken. Ruarus et al. onderzocht, na inclusie van 14 studies binnen een systematische review (247 patiënten), de lokale controle na een 1^e IRE behandeling (Ruarus, 2018). In 45.5-100% van de patiënten werd deze bereikt. Petrelli et al. onderzocht in een systematische review van 19 studies (1009 patiënten) de algehele overleving en lokale controle 1 jaar na stereotactische radiotherapie van levermetastasen (Petrelli, 2018). Lokale controle na 1 jaar werd bereikt in 72.3% (13 studies: 95%-CI: 58.5 – 79.0%) en de algehele overleving na 1 en 2 jaar was 51.6% en 18% (18 studies: mediane overleving 17 maanden; range 5.7 – 47 maanden). Scorsetti et al. rapporteerde in een prospectieve studie (n = 42 patiënten) een 1-, 2- en 3-jaarsoverleving van 68, 40 en 17% voor patiënten met niet-resectabele levermetastasen >3cm (Scorsetti, 2015).

Uitgangsvraag 2: Welke technieken zijn er beschikbaar voor een vergroting van de toekomstige restlever?

Een systematische review met 1791 patiënten vergeleek de indicaties, techniek en resultaten van vena portae embolisatie (VPE) (van Lienden, 2013). Van Lienden et al. toonde een gemiddelde toename van 37.9% (± 0.1%) in het volume van de toekomstige restlever na embolisatie vergeleken met het volume voor embolisatie. Majeure complicaties werden gezien bij 2,5% en het sterftecijfer was 0,1%.

Uitgangsvraag 3: Is er een rol voor lokale behandeling van levermetastasen die, op basis van beeldvorming, volledig in remissie zijn na inductie of neo-adjuvante systemische behandeling (verdwenen metastases)?

In een systematische review vonden Kuhlmann et al., op basis van 9 geïncludeerde series, dat in 14 – 50% van alle patiënten er tenminste één levermetastase niet meer zichtbaar was na voorbehandeling met systemische therapie (Kuhlmann, 2016). De meeste geïncludeerde onderzoeken in deze systematic review gebruikten CT als de modaliteit van keuze, terwijl MRI en PET alleen in selectieve series werden gebruikt. In deze series kwamen tussen de 19 en 74% van de eerder verdwenen metastasen in de loop van de tijd terug. Zij concludeerden derhalve dat ‘verdwenen’ metastasen een radiologisch en geen biologisch fenomeen betreft.

Uitgangsvraag 4: Moeten de RAS, RAF en MMR (mutatie)status worden bepaald voorafgaand aan lokale behandeling van levermetastasen?

Er zijn geen systematische reviews en meta-analyses beschikbaar waarbij moleculaire weefselprofilering (RAS, RAF en MMR (mutatie)status) voorafgaand aan lokale behandeling in gemetastaseerde setting wordt onderzocht.

Er zijn geen resultaten uit systematic reviews en meta-analyses beschikbaar waarbij trans-arteriële radio- of chemo-embolisatie gedegen met uitsluitend systemische therapie worden vergeleken als salvage therapie in patiënten met CRLM.

Zoeken en selecteren

Cruciale uitkomstmaten: algehele overleving, lokale effectiviteit (lokale tumorprogressievrije overleving, lokale controle), ziektevrije overleving (nieuwe metastasen in de lever of op afstand), morbiditeit (complicaties, adverse events, opnameduur en heropnames). Belangrijke uitkomstmaten: kwaliteit van leven (Quality of Life, QoL), functionele uitkomsten en kosten.

PICO(s)

PICO 1a: Resectie of thermale ablatie bij lokaal behandelbare levermetastasen?

P	patiënten met lokaal behandelbare colorectale levermetastasen
I	thermale ablatie (i.e. radiofrequente ablatie, RFA; of microwave ablatie, MWA)
C	resectie

PICO 1b: RFA of MWA bij thermaal-ableerbare levermetastasen?

P	patiënten met colorectale levermetastasen die voor thermale ablatie in aanmerking komen (al dan niet in combinatie met resectie)
I	MWA
C	RFA

PICO 1c: Irreversibele electroporatie (IRE), stereotactische bestraling (SBRT/SABR), radio-embolisatie of uitsluitend systemische therapie bij niet-resectabele en niet-thermisch ableerbare levermetastasen?

P	patiënten met niet-resectabele en niet thermisch ableerbare colorectale levermetastasen die op basis van patiënt- en ziekte-gerelateerde factoren in aanmerking komen voor een in opzet curatieve behandeling
I1	IRE
I2	SBRT/SABR
I3	radio-embolisatie
C	uitsluitend systemische therapie

PICO 2: Welke technieken zijn er beschikbaar voor vergroting van de toekomstige restlever?

P	patiënten met colorectale levermetastasen die in aanmerking komen voor locoregionale behandeling na inductie systemische therapie, maar die vanwege een onvoldoende toekomstige levervolume en/of -functie op dit moment niet geschikt zijn voor chirurgische resectie en/of ablatie
I1	vena portae embolisatie (plus veneuze deprivatie)
I2	radio-embolisatie
I3	two-stage hepatectomie
C	specifiek voor deze PICO: toename van contralaterale functionerende levervolume, percentage patiënten uiteindelijk succesvol geopereerd, incidentie postoperatief leverfalen

PICO 3: Is er een rol voor lokale behandeling van levermetastasen die, op basis van beeldvorming, volledig in remissie zijn na inductie of neo-adjuvante systemische behandeling (disappearing metastases)?

P	patiënten met colorectale levermetastasen die niet meer zichtbaar zijn na inductie of neo-adjuvante systemische therapie (disappearing metastases)
I	resectie of thermale ablatie regio verdwenen metastase(n) op grond van de uitgangsbeeldvorming
C	surveillance met beeldvorming en locoregionale behandeling bij opnieuw uitgroei

PICO 4: Moeten de RAS, RAF en MMR (mutatie)status worden bepaald voorafgaand aan lokale behandeling van levermetastasen?

P	patiënten met colorectale levermetastasen die voor lokale behandeling in aanmerking komen
I	(moleculaire) weefselprofilering (RAS, RAF en MMR (mutatie)status) voorafgaand aan lokale behandeling
C	geen RAS, RAF en MMR (mutatie)status bepalen

PICO 5: Is er een rol voor trans-arteriële radio- of chemo-embolisatie als salvage therapie (eventueel in combinatie met andere therapieën) voor niet anderszins lokaal behandelbare levermetastasen?

P	patiënten met niet anderszins lokaal behandelbare colorectale levermetastasen
I1	trans-arteriële radio-embolisatie
I2	trans-arteriële chemo-embolisatie
C	uitsluitend systemische therapie

Referenties

Abdalla EK, Eng C, Madary A, Vauthey JN, Southwest Oncology G. Southwest Oncology Group 0408: Phase II trial of neoadjuvant capecitabine/oxaliplatin/bevacizumab for resectable colorectal metastases in the liver. Clin Colorectal Cancer. 2006;5(6):436-9.
Baumgart J, Lang H. A new method for induction of liver hypertrophy prior to right trisectionectomy: a report of three cases. HPB (Oxford). 2011;13:71-2.
Cervantes A, Adam R, Rosello S, Arnold D, Normanno N, Taieb J, et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(1):10-32.
Chua TC, Saxena A, Liauw W, Chu F, Morris DL. Hepatectomy and resection of concomitant extrahepatic disease for colorectal liver metastases--a systematic review. Eur J Cancer. 2012;48(12):1757-65.
de Baere T, Roche A, Elias D, Lasser P, Lagrange C, Bousson V. Preoperative portal vein embolization for extension of hepatectomy indications. Hepatology. 1996;24(6):1386-91.
de Graaf W, van Lienden KP, Dinant S, Roelofs JJ, Busch OR, Gouma DJ, et al. Assessment of future remnant liver function using hepatobiliary scintigraphy in patients undergoing major liver resection. J Gastrointest Surg. 2010;14(2):369-78.
Dijkstra M, Nieuwenhuizen S, Puijk RS, Geboers B, Timmer FEF, Schouten EAC, et al. The Role of Neoadjuvant Chemotherapy in Repeat Local Treatment of Recurrent Colorectal Liver Metastases: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2021;13(3).
Dijkstra M, Nieuwenhuizen S, Puijk RS, Timmer FEF, Geboers B, Schouten EAC, et al. Thermal Ablation Compared to Partial Hepatectomy for Recurrent Colorectal Liver Metastases: An Amsterdam Colorectal Liver Met Registry (AmCORE) Based Study. Cancers (Basel). 2021;13(11).
Dupre A, Jones RP, Diaz-Nieto R, Fenwick SW, Poston GJ, Malik HZ. Curative-intent treatment of recurrent colorectal liver metastases: A comparison between ablation and resection. Eur J Surg Oncol. 2017;43(10):1901-7.
Farges O, Belghiti J, Kianmanesh R, Regimbeau JM, Santoro R, Vilgrain V, et al. Portal vein embolization before right hepatectomy: prospective clinical trial. Ann Surg. 2003;237(2):208-17.
Fiorentini G, Aliberti C, Tilli M, Mulazzani L, Graziano F, Giordani P, et al. Intra-arterial infusion of irinotecan-loaded drug-eluting beads (DEBIRI) versus intravenous therapy (FOLFIRI) for hepatic metastases from colorectal cancer: final results of a phase III study. Anticancer Res. 2012;32(4):1387-95.
Fong Y, Blumgart LH, Cohen A, Fortner J, Brennan MF. Repeat hepatic resections for metastatic colorectal cancer. Ann Surg. 1994;220(5):657-62.
Franken LC, Schreuder AM, Roos E, van Dieren S, Busch OR, Besselink MG, van Gulik TM. Morbidity and mortality after major liver resection in patients with perihilar cholangiocarcinoma: A systematic review and meta-analysis. Surgery. 2019;165(5):918-28.
Fretland AA. Ablation vs Resection of Colorectal Cancer Liver Metastases (NEW-COMET) 2021 - [Identifier: NCT05129787]. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05129787.
Gootjes EC, Bakkerus L, Ten Tije AJ, Witteveen PO, Buffart TE, Bridgewater JA, et al. The value of tumour debulking for patients with extensive multi-organ metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2018;103:160-4.
Glassberg MB, Ghosh S, Clymer JW, Qadeer RA, Ferko NC, Sadeghirad B, et al. Microwave ablation compared with radiofrequency ablation for treatment of hepatocellular carcinoma and liver metastases: a systematic review and meta-analysis. Onco Targets Ther. 2019;12:6407-38.
Hadden WJ, de Reuver PR, Brown K, Mittal A, Samra JS, Hugh TJ. Resection of colorectal liver metastases and extra-hepatic disease: a systematic review and proportional meta-analysis of survival outcomes. HPB (Oxford). 2016;18(3):209-20.
Hellingman T, de Swart ME, Heymans MW, Jansma EP, van der Vliet HJ, Kazemier G. Repeat hepatectomy justified in patients with early recurrence of colorectal cancer liver metastases: A systematic review and meta-analysis. Cancer Epidemiol. 2021;74:101977.
Hof J, Wertenbroek MW, Peeters PM, Widder J, Sieders E, de Jong KP. Outcomes after resection and/or radiofrequency ablation for recurrence after treatment of colorectal liver metastases. Br J Surg. 2016;103(8):1055-62.
Huang M. Comparison of Hepatectomy and Local Ablation for Resectable Synchronous and Metachronous Colorectal Liver Metastasis (HELARC) 2016 - [Identifier: NCT02886104]. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02886104.
Imamura H, Kawasaki S, Miyagawa S, Ikegami T, Kitamura H, Shimada R. Aggressive surgical approach to recurrent tumors after hepatectomy for metastatic spread of colorectal cancer to the liver. Surgery. 2000;127(5):528-35.
Kim E, Sher A, Abboud G, Schwartz M, Facciuto M, Tabrizian P, et al. Radiation segmentectomy for curative intent of unresectable very early to early stage hepatocellular carcinoma (RASER): a single-centre, single-arm study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7(9):843-50.
Kokudo N, Tada K, Seki M, Ohta H, Azekura K, Ueno M, et al. Proliferative activity of intrahepatic colorectal metastases after preoperative hemihepatic portal vein embolization. Hepatology. 2001;34(2):267-72.
Korenblik R, van Zon J, Olij B, Heil J, Dewulf MJL, Neumann UP, et al. Resectability of bilobar liver tumours after simultaneous portal and hepatic vein embolization versus portal vein embolization alone: meta-analysis. BJS Open. 2022;6(6).
Kubota K, Makuuchi M, Kusaka K, Kobayashi T, Miki K, Hasegawa K, et al. Measurement of liver volume and hepatic functional reserve as a guide to decision-making in resectional surgery for hepatic tumors. Hepatology. 1997;26(5):1176-81.
Kuhlmann KF, Tufo A, Kok NF, Gordon-Weeks A, Poston GJ, Diaz Nieto R, et al. Disappearing colorectal liver metastases in the era of state-of-the-art triple-modality diagnostic imaging. Eur J Surg Oncol. 2023;49(5):1016-22.
Kuhlmann K, van Hilst J, Fisher S, Poston G. Management of disappearing colorectal liver metastases. Eur J Surg Oncol. 2016;42(12):1798-805.
Lam VW, Pang T, Laurence JM, Johnston E, Hollands MJ, Pleass HC, Richardson AJ. A systematic review of repeat hepatectomy for recurrent colorectal liver metastases. J Gastrointest Surg. 2013;17(7):1312-21.
Lewandowski RJ, Gabr A, Abouchaleh N, Ali R, Al Asadi A, Mora RA, et al. Radiation Segmentectomy: Potential Curative Therapy for Early Hepatocellular Carcinoma. Radiology. 2018;287(3):1050-8.
Martin RC 2nd, Scoggins CR, Schreeder M, Rilling WS, Laing CJ, Tatum CM, et al. Randomized controlled trial of irinotecan drug-eluting beads with simultaneous FOLFOX and bevacizumab for patients with unresectable colorectal liver-limited metastasis. Cancer. 2015;121(20):3649-58.
Meijerink MR, Puijk RS, van Tilborg A, Henningsen KH, Fernandez LG, Neyt M, et al. Radiofrequency and Microwave Ablation Compared to Systemic Chemotherapy and to Partial Hepatectomy in the Treatment of Colorectal Liver Metastases: Review of the Literature. Cardiovasc Intervent Radiol. 2018;41(8):1189-204.
Melloul E, Egger B, Bessoff J, Mehrabi A, Spalding D, Osei-Bordom D, et al. Portal vein embolization and partial or ALPPS hepatectomy for Colorectal Liver Metastases (PUMP): Study protocol for a prospective international multicenter randomized controlled trial. Contemp Clin Trials. 2020;95:106081.
Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, Poston GJ, Schlag PM, Rougier P, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet. 2008;371(9617):1007-16.
Peeters PM, van Tuyl SA, van Vugt JL, Ten Cate C, Seesing MF, van Dam RM, et al. Improved liver function after portal vein embolization in the treatment of patients with colorectal liver metastases: an analysis with PDR-ICG. J Surg Oncol. 2015;112(7):885-90.
Peng C, Zhang J, Zhu L, Xu Y, Liao G, Zhang H, et al. Thermal ablation versus partial hepatectomy for recurrent hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis. HPB (Oxford). 2022;24(5):692-704.
Petersen SE, Jurgens J, Gerken G, Poremba C, Kalff J, Wolters HH. Multiple liver metastases in colorectal carcinoma--transarterial chemoembolization (TACE) with irinotecan-eluting microspheres (DEBIRI): a case report. J Med Case Rep. 2013;7:214.
Petrowsky H, Buscail E, Laurenti N, Li H, Steele CC, Andres A, et al. The Impact of Portal Vein Embolization on Liver Hypertrophy and Perioperative Outcome after Major Hepatectomy: A Multicenter Survey and Critical Review of the Literature. HPB (Oxford). 2022;24(5):611-23.
Reissfelder C, Stamopoulos P, Hayama S, Weber K, Bolm L, Distler M, Weitz J. Repeat resection for recurrent liver metastases from colorectal cancer: is there a clinical benefit? J Gastrointest Surg. 2012;16(2):342-8.
Ruff SM, Roman S, Garcia-Alonso S, Wyrwicz L, Tarazi M, Elez E, et al. Current management of colorectal cancer liver metastases. ESMO Open. 2023;8(3):100888.
Saxena A, Chu F, Bester L, Kokandi A, Morris DL. Management of colorectal liver metastases: a changing landscape. J Gastrointest Oncol. 2015;6(4):435-50.
Shehta A, Tawfik AM, Ebrahem KA, Elbarbary MM, Abdalla HM, Hassanin MA, et al. Double Embolization as a New Technique for Treatment of Hepatic Metastases: First Human Study. Cardiovasc Intervent Radiol. 2023;46(7):687-95.
Tomlinson JS, Jarnagin WR, DeMatteo RP, Fong Y, Kornprat P, Gonen M, et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J Clin Oncol. 2007;25(29):4575-80.
Varshney S, Manas DM. The management of colorectal liver metastases: advances in treatment. Saudi J Gastroenterol. 2006;12(2):63-70.
Weber JC, Kan Z, Wallace S, Charnsangavej C, Conter R, Majno P, et al. Reversal of portal vein flow after intrahepatic portacaval shunt: efficacy of portal vein embolization. Radiology. 1996;200(2):467-74.
Xu Q, Wang Y, Zeng F, Tang X, Wang S, Zhang L, et al. Systematic review and meta-analysis of survival outcomes and safety of thermal ablation versus partial hepatectomy for colorectal liver metastasis. Int J Hyperthermia. 2021;38(1):1061-75.
Zorzi D, Laurent A, Pawlik TM, Lauwers GY, Vauthey JN, Abdalla EK. Chemotherapy-associated hepatotoxicity and surgery for colorectal liver metastases. Br J Surg. 2007;94(3):274-86.

Evidence tabellen

Samenvattingstabel van bevindingen uit systematische reviews en meta-analyses

Summary of findings:
Radiofrequency and Microwave Ablation Compared to Systemic Chemotherapy and to Partial Hepatectomy in the Treatment of Colorectal Liver Metastases: A Systematic Review and Meta Analysis (Meijerink, 2018)
Patient or population: Patients with resectable and unresectable colorectal liver metastases Setting: Intervention: Radiofrequency ablation (RFA) and Microwave ablation (MWA) Comparison: For resectable disease: PH; and for unresectable disease: systemic chemotherapy
Outcomes	Impact	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (AMSTAR)	Comments
Overall survival	RFA versus partial hepatectomy alone: HR = 1.78; 95%CI 1.35–2.33 favouring hepatectomy alone.	48 articles were included of which 10 comparative observational studies were included in the meta-analysis for the outcome of interest	⨁⨁◯◯ LOW^{a, b}	The evidence is uncertain about the effect of RFA versus partial hepatectomy on overall survival in patients with resectable and unresectable colorectal liver metastases.
Local progression free survival	RFA versus partial hepatectomy alone: 1.49 (95% CI 1.23–1.81) favouring hepatectomy alone.	48 studies of which 5 observational studies were included in the meta-analysis for the outcome of interest	⨁⨁◯◯ LOW^{a, b}	The evidence is uncertain about the effect of RFA versus partial hepatectomy on local progression free survival in patients with resectable and unresectable colorectal liver metastases.
Disease free survival	RFA versus partial hepatectomy alone: HR = 5.36; 95%CI 1.64–17.52 favouring hepatectomy alone.	48 studies of which 3 observational studies were included in the meta-analysis for the outcome of interest	⨁◯◯◯ LOW^{a, b, c}	The evidence is uncertain about the effect of RFA versus partial hepatectomy on disease free survival in patients with resectable and unresectable colorectal liver metastases.
Ablation site recurrence at 1 year	RFA versus partial hepatectomy (41 vs. 2%; p<0.001). Propensity score analysis; ASR rate was higher after RFA compared to resection (p = 0.021)	48 articles were included of which 1 study included in the analysis for the outcome of interest	⨁◯◯◯ VERY LOW^{a, b, c}	The evidence is very uncertain about the effect of RFA versus partial hepatectomy on ablation site recurrence in patients with resectable and unresectable colorectal liver metastases.
Complications	RFA versus partial hepatectomy alone: RR = 0.47; 95%CI 0.28–0.78 favouring RFA.	48 articles were included of which 10 observational studies were included in the meta-analysis for the outcome of interest	⨁⨁◯◯ LOW^{a, b}	The evidence is uncertain about the effect of RFA versus partial hepatectomy on complications in patients with resectable and unresectable colorectal liver metastases.
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: confidence interval
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: we are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect. Moderate certainty: we are moderately confident in the effect estimate: the true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Low certainty: our confidence in the effect estimate is limited: the true effect may be substantially different from the estimate of the effect. Very low certainty: we have very little confidence in the effect estimate: the true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect. Explanations: Observational study designs High risk of bias Inclusion of < 5 studies in the meta-analysis

Summary of findings:
Microwave ablation compared with radiofrequency ablation for treatment of hepatocellular carcinoma and liver metastases: a systematic review and metaanalysis (Glassberg, 2019)
Patient or population: Patients with confirmed HCC or liver metastasis who either refused or were ineligible for surgery Setting: Intervention: Radiofrequency ablation (RFA) and Microwave ablation (MWA) Comparison: -
Outcomes	Impact	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (AMSTAR)	Comments
Overall survival	One-year OS RR=1.00 Three-year OS RR=1.03 Five-year OS RR=1.03	28 articles were included of which the following number of studies were included in the meta-analysis for the outcome of interest: 1-year: 16 3-year: 14 5-year: 9	⨁⨁◯◯ LOW^{a, b}	The evidence is uncertain about the effect of RFA versus MWA on overall survival in patients with confirmed HCC or liver metastasis who either refused or were ineligible for surgery.
Length of hospital stay	WMD= −0.40 (−1.09, 0.29) favouring MWA.	28 articles were included of which 7 studies were included in the meta-analysis for the outcome of interest	⨁◯◯◯ VERY LOW^{a, b, c}	The evidence is very uncertain about the effect of RFA versus MWA on length of hospital stay in patients with confirmed HCC or liver metastasis who either refused or were ineligible for surgery.
Disease free survival	One-year OS 1.00 (0.96, 1.04) Three-year OS 1.05 (0.96, 1.14) Five-year OS 0.97 (0.71, 1.33)	28 articles were included of which the following number of studies were included in the meta-analysis for the outcome of interest: 1-year: 8 3-year: 7 5-year: 5	⨁◯◯◯ VERY LOW^{a, b, c}	The evidence is very uncertain about the effect of RFA versus MWA on disease free survival in patients with confirmed HCC or liver metastasis who either refused or were ineligible for surgery.
Local tumor progression	RR: 0.70 (0.53, 0.94) favouring MWA with a reduction of 30%. RFA versus MWA in the three RCTs: RR 0.55; 95%CI 0.35-0.85 favouring MWA with a reduction of 45%.	28 articles were included of which 18 studies (3 RCTs; 15 observational) were included in the meta-analysis for the outcome of interest	⨁⨁◯◯ LOW^{a, b}	The evidence is uncertain about the effect of RFA versus MWA on local tumor progression in patients with confirmed HCC or liver metastasis who either refused or were ineligible for surgery.
Complications	RR: 1.05 (0.77, 1.45)	28 articles were included of which 16 studies were included in the meta-analysis for the outcome of interest	⨁⨁⨁◯ Moderate ^a	The evidence is moderately certain about the effect of RFA versus MWA on complications in patients with confirmed HCC or liver metastasis who either refused or were ineligible for surgery.
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: confidence interval
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: we are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect. Moderate certainty: we are moderately confident in the effect estimate: the true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Low certainty: our confidence in the effect estimate is limited: the true effect may be substantially different from the estimate of the effect. Very low certainty: we have very little confidence in the effect estimate: the true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect. Explanations: Observational study designs Moderate heterogeneity was observed Significant heterogeneity was observed

Summary of findings:
Portal Vein Embolization Before Liver Resection: A Systematic Review (Van Lienden, 2013)
Patient or population: Patients with indication for portal vein embolization (PVE ) Setting: Intervention: Portal vein embolization Comparison: -
Outcomes	Impact	№ of participants (studies)	Certainty of the evidence (AMSTAR)	Comments
Mortality rate	0,1%.	44 studies	⨁◯◯◯ VERY LOW^a	The evidence is very uncertain about the effect of portal vein embolization on mortality rate in patients with indication for PVE
Increase of the future remnant liver volume	Mean increase: 37.9% (± 0.1%)	44 studies	⨁◯◯◯ VERY LOW^a	The evidence is very uncertain about the effect of portal vein embolization on Increase of the future remnant liver volume in patients with indication for PVE
Major complications	2,5%	44 studies	⨁◯◯◯ VERY LOW^a	The evidence is very uncertain about the effect of portal vein embolization on major complications in patients with indication for PVE
The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: confidence interval
GRADE Working Group grades of evidence High certainty: we are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect. Moderate certainty: we are moderately confident in the effect estimate: the true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. Low certainty: our confidence in the effect estimate is limited: the true effect may be substantially different from the estimate of the effect. Very low certainty: we have very little confidence in the effect estimate: the true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect. Explanations: a. High risk of bias

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 30-01-2025

Laatst geautoriseerd : 30-01-2025

Geplande herbeoordeling : 30-01-2029

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Stichting Darmkanker
Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom. Deze werkgroep is ingesteld in het kader van het cluster oncologie onderste tractus digestivus.

De huidige samenstelling van de werkgroep

Prof. dr. P.J. (Pieter) Tanis, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH (voorzitter)
dr. J.W.A. (Pim) Burger, chirurg, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, NVvH
dr. M. (Myriam) Chalabi, internist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NIV/NVMO
S. Dokter (Simone) MSc., verpleegkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, V&VN
Dr. D.J.A. (Derk Jan) de Groot, internist-oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NIV/NVMO
Dr. M.E. (Marije) Hamaker, klinisch geriater, Diakonessenhuis, Utrecht, NVKG
Dr. M.P.W. (Martijn) Intven, radiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
Dr. M. (Miranda) Kusters, colorectaal chirurg, AmsterdamUMC, Amsterdam, NVvH
Dr. M.M. (Marilyne) Lange, patholoog, AmsterdamUMC, Amsterdam, NVvPathologie
Dr. M. (Monique) Maas, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR (vice-voorzitter)
Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen, radiotherapeut, Leids Universiteit Medisch Centrum, Leiden, NVRO
Dr. L. (Leon) Moons, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal, patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVvP
Dr. M. (Mark) Roef, nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, NVNG
Dr. M. (Maarten) Smits, radioloog, UMC Utrecht, Utrecht, NVvR
Dr. P. (Petur) Snaebjornsson, patholoog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvP
I. (Iris) van der Veeken Msc., coloncare verpleegkundige, Flevoziekenhuis, Almere, V&VN
Prof. dr. C. (Kees) Verhoef, oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH
Dr. K.S. (Kathelijn) Versteeg, internist-oncoloog, AmsterdamUMC, Amsterdam, NIV/NVMO
Dr. M. (Marianne) de Vries, abdominaal radioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvR
Dr. H.L. (Erik) van Westreenen, chirurg, Isala Zwolle/ Isala Diaconessenhuis, Zwolle/Meppel, NVvH
Dr. M.L. (Miriam) Wumkes, internist, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, NIV/NVMO
S. (Silvie) Dronkers, stichting Darmkanker)

Voormalig betrokken werkgroepleden

Dr. H.M.W. (Henk) Verheul, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen, NIV/NVMO

Met medewerking van

Dr. H.M.U. (Heike) Peulen, radiotherapeut-oncoloog, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven
Drs. F. (Floor) Piquer, PhD kandidaat, Catharina ziekenhuis

Met ondersteuning van

dr. D. (Dagmar) Nieboer, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
R.J.S. (Rayna) Anijs, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
I. (Ingeborg) van Dusseldorp, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

De werkgroep heeft bij aanvang van het richtlijnontwikkelingstraject geconstateerd dat sommige werkgroepleden betrokken zijn bij wetenschappelijk onderzoek dat wordt gefinancierd door overheid, onafhankelijke subsidieverstrekkers, of commerciële partijen (in het laatste geval: unrestricted scientific grants). Om te voorkomen dat indirecte belangen (waaronder reputatie en kennisvalorisatie) de richtlijnaanbevelingen onbedoeld zouden kunnen beïnvloeden, heeft de werkgroep besloten dat geen van de modules/aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met dergelijke indirecte belangen. Tenminste één ander werkgroeplid met hetzelfde specialisme of tenminste één ander werkgroeplid met vergelijkbare inhoudelijke kennis van het betreffende onderwerp zijn verantwoordelijk voor de inhoud (vier-ogen-principe).

Samengevat, gelden de volgende restricties voor de modules over onderwerpen waar adviesraden, consultancy of industrie-gesponsord onderzoek betrekking op hebben:

Werkgroeplid werkt niet als enige inhoudsdeskundige aan de module;
Werkgroeplid werkt tenminste samen met een werkgroeplid met een vergelijkbare expertise in alle fasen (zoeken, studieselectie, data-extractie, evidence synthese, Evidence-to-decision, aanbevelingen formuleren) van het ontwikkelproces. Indien nodig worden werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep;
In alle fasen van het ontwikkelproces is een onafhankelijk methodoloog betrokken;
Overwegingen en aanbevelingen worden besproken en vastgesteld tijdens een werkgroepvergadering onder leiding van een onafhankelijk voorzitter (zonder gemelde belangen).

Voor overige modules gelden geen restricties.

Naam	Hoofdfunctie	Nevenwerkzaamheden	Persoonlijke Financiële Belangen	Persoonlijke Relaties	Extern gefinancierd onderzoek	Intell. belangen en reputatie	Overige belangen	Ondernomen acties
Prof. Dr. P.J. (Pieter) Tanis	Chirurg, Erasmus MC	Lid clinical audit board Dutch ColoRectal Audit, onbetaald Bestuurslid Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, onbetaald Lid medische adviesraad Lynch Polyposis vereniging, onbetaald Associate Editor Colorectal Disease, onbetaald	Geen te vermelden.	Geen	Meerdere klinische multicenter trials: * KWF - COLOPEC-2: vroegdetectie peritoneale metastasen CRC - Projectleider * KWF - BIOPEX-2: transpositielap voor sluiting perineale wond APR voor rectumcarcinoom - Projectleider * KWF - IMARI: preventie en optimale behandeling naadlekkage na rectumcarcinoom resectie - Projectleider * KWF - Predicitiemodel longlaesies bij CRC - Projectleider * KWF - Snapshot complex coloncarcinoom - Geen projectleider KWF-COLOPEC-2: vroegdetectie peritoneale metastasen CRC-projectleider KWF-CAIRO-6: perioperatieve chemotherapie bij CRS-HIPEC voor peritoneale metastasen van CRC-geen projectleider KWF-BIOPEX-2: transpositielap voor sluiting perineale wond APR voor rectumcarcinoom- projectleider KWF- IMARI: preventie en optimale behandeling naadlekkage na rectumcarcinoom resectie-projectleider KWF-AI voor karakterisatie / predictie van longlaesies bij CRC-projectleider KWF-Snapshot complex coloncarcinoom-projectleider KWF-Snapshot rectumcarcinoom 2016-geen projectleider ZonMw CROSSROADS: behandelstrategie na lokale excisie pT1-2 coloncarcinoom, gestratificeerd voor lymfkliermetastase risico- geen projectleider Zorgverzekeraars (ZN)-DICA 2.0, pilot DCRA: verdiepingsmodules, videoregistratie-projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. M. (Miranda) Kusters	Colorectaal chirurg, Amsterdam UMC	Geen	Geen	Geen	KWF - Snapshot rectumcarcinoom - Projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
Dr. H.L. (Erik) van Westreenen	Chirurg, Isala Zwolle	Geen	Geen	Geen	* KWF - Complex Colon Carcinoom - Projectleider * Isala Innovatie en Wetenschapsfonds - Locale behandeling T1 carcinomen - Projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
Prof. Dr. C. (Kees) Verhoef	Hoofd Gastro-Intestinale en Oncologische Chirurgie, Erasmus MC	Bestuur Familiehuis, onbetaald Bestuur DCCG, onbetaald Ass Editor Sarcoma, Cancers and Digestive Surgery, onbetaald Dagvoorzitter expertmeeting Johnson en Johnon, betaald	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. J.W.A. (Pim) Burger	Chirurg in het Catharina Ziekenuis Eindhoven, vrijgevestigd, full time	Geen	Geen	Geen	* ZonMW - Multidisiplinaire zorg - Geen Projectleider * KWF - Topspecialistische Zorg en onderzoek Pelvex2 - Geen projectleider	Ik werk in een tertair verwijscentrum voor patienten met lcoally advanced rectumcarcinoom en patienten met peritoneale metastasen. Hieronder valt ook het anuscarcinoom.	Geen	Geen acties ondernomen
dr. K.S. (Kathelijn) Versteeg	Internist-oncoloog en ouderengeneeskunde Amsterdam UMC	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. M.L. (Miriam) Wumkes	Internist-oncoloog Jeroen Bosch ziekenhuis (vrijgevestigd, betaald)	Voorzitter oncologiecommissie JBZ, betaald LId netwerkoncologiecommissie EMBRAZE, betaald Lid Regiocommissie Onco-oost, betaald Lid wetenschappelijke commissie DPCG, niet betaald Lid werkgroep organisatie van zorg DRPC, niet betaald Moleculaire diagnostiek per augustus, Zorginstituut Nederland, niet betaald.	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Lokale PI van onderzoek in JBZ, geen projectleider. Overigens onderzoeken niet binnen de lower tract * Overheid (vergoeding vanuit basispakket) - Periscope 2, beperkt gemetastaseerd maagcarcinoom, chemo vs chemo met CRS/HIPEC - Geen projectleider * KWF - Preopanc 3, resectabel pancreascarcinoom - Geen projectleider	niet van toepassing.	2019 Advies raad maagcarcinoom, Servier 2019 Adviesraad pancreascarcinoom, Servier 2020 Consensus expert Groep NTRK genfusie gerelateerde kanker. 2021: Programmacommissie en voordracht indian Summerschool voor jonge klaren, Servier Vanaf 2022: Wetenschappelijk comite Waddenworkshop MDL, sponsoring verschillende farma (beschreven op de site welke farma voor welk jaar, https://www.waddenworkshoponcologie.nl/mdl-tumoren ) Voordracht masterclass GE oncologie stichting oncowijs	Geen acties ondernomen
dr. M. (Myriam) Chalabi	Internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek	Geen	Geen	Geen	* BMS - neoadjuvante immuuntherapie bij coloncarcinoom (Projectleider JA) * roche - neoadjuvante radiotherapie,immuuntherapie en bevacizumab bijrectumcarcinoom (Projectleider JA) * agenus - neoadjuvante immuuntherapie pan-cancer (Projectleider, ) * roche - neoadjuvante immuuntherapie bij slokdarm/maagcarcinoom (Projetleider JA) * MSD - neoadjuvante immuuntherapie bij lokaal irresectabele colorectale (Projectleider JA) carcinomen	Geen	Geen actie	Geen acties ondernomen
Dr. D.J.A. (Derk-Jan) de Groot	Internist oncoloog, UMC Groningen	Geen	Geen	Geen	zie onder: * Hoffman-La Roche - Fase 2 klinische geneesmiddelen studie - Projectleider * GE - Fase 2 klinische studie - Geen projectleider * Siemens - Beurs om PET onderzoek te doen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. J.M.L. (Jeanine) Roodhart	internist-oncoloog, UMC Utrecht	ONCODE clinical advisory board KWF wetenschappelijke raad, exploratie kamer bestuurslid stichting Hubrecht Organoid Biobank allen onbetaald.	geen persoonlijke; geen betalingen aan mij als persoon voor deelname adviesraden, wel betalingen aan afdeling voor adviesraden/spreken door diverse farma en onderzoeksprojecten betaald door farma.	nee	ja: * KWF - ACTOR studie, organoids anuscarcinoom als predictieve biomarker en platform voor ontwikkelen nieuwe - Projectleider * GSK - MIRROR, analyse behandeling en uitkomsten MSI vs MSS rectumcarcinoom - Projectleider * HUB - OPTIC studie, voorspellende waarde organoids - Projectleider * Xilis - POSTED, MOS screeningsplatform als predictieve biomarker - Projectleider * Pierre Fabre - BRIDGE, real life treatment patterns en uitkomsten per moleculaire subgroep - Projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. M.E. (Marije) Hamaker	Klinisch geriater Diakonessenhuis	NTVG sectieredacteur - onbetaald JGO associate editor - onbetaald	Geen	Geen	Europese Commissie - Nieuw zorgpad voor ouderen met kanker - Geen projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
Prof. Dr. M.P.W. (Martijn) Intven	Radiotherapeut-Oncoloog UMC Utrecht	- Voorzitter Nederlandse Vereniging voor radiotherapie en Oncologie, onbetaald - Lid redactieraad NTVO, onbetaald	Geen	Geen	KWF - Pancreascarcinoom - Projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
Dr. M. (Mark) Roef	Nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis Eindhoven	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
Dr. M. (Monique) Maas	Radioloog bij NKI-AVL	Redacteur nascholingsblad 'Imago'; hiervoor ontvang ik een vergoeding 1x per jaar	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. M.L.K. (Maarten) Smits	Interventieradioloog, UMC Utrecht	- Voorzitter wetenschapscommissie Nederlandse Vereniging voor Interventieradiologie (onbetaald) - Lid kernwerkgroep Kwaliteitsnormen in de Interventieradiologie - Consultant voor Philips (begunstigde UMC Utrecht) - Consultant voor Terumo / Quirem Medical (begunstigde UMC Utrecht) - Consultant voor Medtronic (begunstigde UMC Utrecht) - Consultant voor Swedish Orphan Biovitrum (eenmalige zitting in advisory board in 2021, begunstigde UMC Utrecht)	Geen	Geen	* Terumo / Quirem Medical - HEPAR primary study, radioembolization for patients with hepatocellular carcinoma - Geen projectleider * Zorginstituut Nederland - CAIRO7-studie: radioembolisation for frail or elderly patients with colorectal liver metastases - Geen projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. M. (Marianne) de Vries	Erasmus MC Radiologie Rotterdam: Radioloog (betaald)	colorectale richtlijn meeschrijven en lezen (betaald)	Geen	Geen (niet dat ik weet)	Alleen meewerken aan multicenter studies maar niet als hoofdonderzoeker en krijg daar geen geld voor (bijvoorbeeld SNAPshot studie AVL of PELVEX studie)	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
Dr. L.M.G. (Leon Moons)	MDL arts, UMC Utrecht	Geen	consultant voor Boston Scientific	Geen persoonlijke relaties met een belang	Alleen KWF, ZonMW en MLDS gesponsorde onderzoeken: * KWF - MATILDA-studie: EMR vs ESD voor grote linkszijdige poliepen - Projectleider * KWF - STAR-studie: cluster gerandomiseerde studie naar het effect van training in EMR in het verlagen - Projectleider * MLDS - STONE-studie: risicofactoen voor lymfkliermetastasen bij T1 CRCs * ZonMW - TRIASSIC-studie: ESD vs TAMIS voor rectum poliepenoor - Geen projectleider ZonMw CROSSROADS: behandelstrategie na lokale excisie pT1-2 coloncarcinoom, gestratificeerd voor lymfkliermetastase risico- projectleider	Voorzitter T1 CRC werkgroep bestuurslid DCCG Voorzitter richtlijn Poliepectomie in het rectum en colon	Geen	Geen acties ondernomen
Prof. Dr. I.D. (Iris) Nagtegaal	Hoogleraar Pathologie, Radboudumc	Voorzitter Stichting Palga (detachering) Expert patholoog BVO darmkanker (detachering) Onbetaalde functies:	Geen	Geen	ja diverse wetenschappelijke projecten van verschillende fondsen: * KWF - Microbiome and metastases - Geen projectleider * Hanarth Foundation - Cancer of unknown primary - Projectleider * KWF - Implementation Al in pathology * ZonMW - Covid19 and cancer - Geen projectleider	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
dr. M.M. (Marilyne) Lange	Patholoog Amsterdam UMC	Geen betaalde nevenwerkzaamheden	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
I. (Iris) van Veeken	verpleegkundige - Flevoziekenhuis	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
S.Y.A. (Silvie) Dronkers MA	Stichting Darmkanker Coördinator Patiënten Participatie Onderzoek en Belangenbehartiging onbetaald	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen acties ondernomen
prof. dr. P. (Petur) Snaebjornsson	Patholoog Antoni van Leeuwenhoek en professor aan de Universiteit van Ijsland	Bestuur Expertisegroep GE pathologie van NVVP sinds 2021 (sectie lower GI, onbetaald), bestuur DCCG 2018-2022 (onbetaald), les pathasseropleiding in Hogeschool van Leiden sinds 2019 (betaald), Richtlijncommissie PTO sinds 2022 (voorzitter, vacatiegelden), bestuur CUPP-NL sinds 2021 (onbetaald)	Geen	Geen	Betrokken bij diverse projecten door KWF geinanficeerde (niet PI), waaronder COLOPEC 1 en 2, CAIRO5, CAIRO6, snapshot complex colon cancer, FAPI/PET bij peritoneale metastasen. Betrokken bij onderzoeken gefinanceerd door RANNIS (Ijslands fonds) voor studies (mutaties in normaal darnmslijmvlies, als PI) en mutaties in Lynch syndroom tumoren (niet PI). Betrokken bij DISCO trial gefinanceerd door Zonmw (niet PI).	Geen	Op 28-09-2022: deelname als expert aan nascholing Colorectaal carcinoom (talkshow). Georganiseerd door MEDtalks. Hiervoor betaling aan ALV.	Geen acties ondernomen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van Stichting Darmkanker en de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) voor de invitational conferences in 2017 en 2023. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. Daarnaast zijn deze patiëntenorganisaties in de commentaarfase uitgenodigd om modules mee te lezen, te becommentariëren en de werkgroep van feedback vanuit het patiëntenperspectief voorzien.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Module	Uitkomst raming	Toelichting
n.v.t.	Geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling niet breed toepasbaar is (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachten geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven.
Alle modules	Geen financiële gevolgen	Hoewel het niet duidelijk is of de aanbeveling breed toepasbaar is, volgt uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodules zijn opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 3.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase in 2017 inventariseerde de werkgroep knelpunten en de werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVRO, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Medio 2023 is het grootste deel van de richtlijn herzien en worden nieuwe modules of herzieningen door de werkgroep besproken indien de werkgroep:

Signalen krijgt van (nieuwe) knelpunten in de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom die geadresseerd dienen te worden in de richtlijn;
Signaleert dat er nieuwe onderzoeksresultaten zijn die relevant zijn voor de richtlijn;
Constateert dat er tekstuele verbeteringen of aanvullingen nodig zijn in de richtlijn om de bruikbaarheid of volledigheid van de richtlijn te verbeteren.

De werkgroep bespreekt welke aanvullingen of herzieningen geprioriteerd dienen te worden en stelt evt. passende (nieuwe) uitgangsvragen op. De werkroep bepaalt de prioriteit van aanvullingen of herzieningen op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van nieuwe evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

Uitkomstmaten

De werkgroep inventariseerde per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij men zowel naar gewenste als ongewenste effecten keek. De werkgroep baseerde de keuze voor uitkomstmaten mede op basis van de “core outcome set” gepubliceerd door Zerillo (2017). De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Hiervoor sloot de werkgroep zich, waar mogelijk, aan bij de grenzen voor klinische besluitvorming volgens de PASKWIL criteria uit 2023. Wanneer er geen grenzen voor klinische besluitvorming conform de PASKWIL criteria geformuleerd konden worden (bijvoorbeeld bij non-inferioriteitsvraagstukken) werden de standaard GRADE grenzen gehanteerd, tenzij anders vermeld.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De werkgroep raadpleegde voor de afzonderlijke uitgangsvragen reeds gepubliceerde systematische reviews (SRs). SRs kwamen in aanmerking indien: i) systematisch was gezocht in één of meerdere databases; ii) transparante in- en exclusiecriteria zijn toegepast en iii) idealiter de kwaliteit van de geïncludeerde literatuur was beoordeeld. De voor de uitgangsvragen relevante internationale richtlijnen en consensusdocumenten werden eveneens geraadpleegd. Overige literatuur, waar niet systematisch naar werd gezocht, is als bewijsvoering in de overwegingen opgenomen.

Relevante beschikbare populatiegegevens uit Nederland werden gebruikt voor het bepalen van knelpunten, praktijkvariatie en externe validiteit van internationale richtlijnen en gepubliceerde literatuur.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

De (risk of bias) kwaliteitsbeoordelingen van de individuele studies uit de gebruikte SRs werden gebruikt, tenzij deze afwezig waren of onbruikbaar waren voor het beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs. Indien afwezig of onbruikbaar werd aangenomen dat er een risico op bias aanwezig zou kunnen zijn. In enkele gevallen, wanneer studies informatie verschaften over de cruciale uitkomstma(a)t(en), werd er een nieuwe kwaliteitsbeoordeling van individuele studies uitgevoerd.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde SRs werden weergegeven in ‘Summary of Findings’ tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden kort beschreven onder “Samenvatting literatuur” (kopjes “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten” en “Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses”) en onder “Overwegingen”. Bestaande meta-analyses uit de gebruikte systematische reviews werden beschreven. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek (te vinden in de ‘Summary of Findings’ tabellen). De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling beargumenteerd hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Indicatorontwikkeling

De werkgroep ontwikkelde geen interne kwaliteitsindicatoren om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DCRA indicatoren.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule wordt aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zerillo JA, Schouwenburg MG, van Bommel ACM, Stowell C, Lippa J, Bauer D, Berger AM, Boland G, Borras JM, Buss MK, Cima R, Van Cutsem E, van Duyn EB, Finlayson SRG, Hung-Chun Cheng S, Langelotz C, Lloyd J, Lynch AC, Mamon HJ, McAllister PK, Minsky BD, Ngeow J, Abu Hassan MR, Ryan K, Shankaran V, Upton MP, Zalcberg J, van de Velde CJ, Tollenaar R; Colorectal Cancer Working Group of the International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM). An International Collaborative Standardizing a Comprehensive Patient-Centered Outcomes Measurement Set for Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):686-694. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0417. PubMed PMID: 28384684.

Richtlijnendatabase

Colorectaal carcinoom (CRC)