Colorectaal carcinoom (CRC)

Initiatief: NVVH Aantal modules: 79

Follow-up na chirurgische resectie stadium I-III colon- en rectumcarcinoom

Uitgangsvraag

Wat is de meerwaarde van follow-up na in opzet curatieve resectie met of zonder adjuvante chemotherapie van een stadium I-III colon- of rectumcarcinoom, gebruik makend van welke modaliteiten, met welke frequentie en met welke duur?

 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Leidt CT-scan/Echo/X-thorax controle in combinatie met CEA controle tot een betere overleving vergeleken met alleen CEA controle, en is dit afhankelijk van het stadium?
  2. Wat is de meerwaarde van endoscopische surveillance, met welk interval postoperatief dient dit te worden verricht, en met welke vervolgfrequentie?
  3. Welke diagnostiek is geïndiceerd bij een CEA stijging in de follow-up, en hoe wordt een CEA stijging gedefinieerd?

Aanbeveling

Geef uitleg aan de patiënt over de verwachtingen ten aanzien van terugkeer van ziekte, op welke wijze controles die gericht zijn op het vaststellen van terugkeer van ziekte zullen worden uitgevoerd, en welke consequenties afwijkende testuitslagen hebben. Er kan afgezien worden van follow-up op basis van gedeelde besluitvorming.

 

Vervolg een in opzet curatief behandelde patiënt met een stadium I-III colon- of rectumcarcinoom met CEA bepalingen om de 3 tot 6 maanden in jaar 1 en 2 en om de 6 tot 12 maanden in jaar 3 tot 5. Maak een CT thorax/abdomen na 12 maanden.

 

Voer een coloscopie uit binnen 3 maanden postoperatief indien het volledige colon niet preoperatief in beeld is gebracht, of anders na 1 jaar. Volg de richtlijn coloscopie surveillance voor endoscopische follow-up nadien.

 

Beschouw het CEA als afwijkend:

  • bij een postoperatieve uitgangswaarde boven de normaalwaarde (> 5 ng/ml), of
  • bij een verdubbeling ten opzichte van de uitgangswaarde, of
  • bij een herhaalde stijging.

 

Overweeg bij een afwijkend CEA een herhaalde meting na minimaal 6 weken.

 

Maak bij een afwijkend CEA een CT thorax/abdomen of een FDG PET-CT-scan.

Overwegingen

Gezien de grote variëteit aan schema’s tussen de trials worden hieronder enkele van de belangrijke RCT’s in meer detail besproken.

 

De FACS-trial includeerde 1202 patiënten met stadium I-III CRC. Vier follow-up benaderingen werden vergeleken; CEA elke 3 maanden tot 2 jaar en elke 6 maanden tot 5 jaar met eenmalig CT tussen 12 en 18 maanden, CT-thorax/abdomen/bekken elke 6 maanden tot 2 jaar en jaarlijks tot 5 jaar, combinatie van het CEA- en CT schema, en alleen een CT tussen 12 en 18 maanden postoperatief (Primrose, 2014). Alle patiënten ondergingen coloscopie bij deelname aan de studie en na 5 jaar, met nog een extra coloscopie na 2 jaar in de CT-groepen. Inclusie betrof ongeveer 70% coloncarcinoom, ongeveer 30% stadium III, en ongeveer 40% had adjuvante chemotherapie gehad. Het primaire eindpunt was de detectiegraad van behandelbare recidieven. In de niet-CT-groepen werden tot 18% extra-protocollaire CT’s gemaakt. Er werden geen significante verschillen waargenomen tussen gecombineerde CEA- en CT-beeldvormingstoezicht en surveillance door CEA of CT alleen. Er werden kleine niet significante overlevingsverschillen gezien ten opzichte van geen follow-up, maar de studie had slechts een 31% power om een 5% overlevingsverschil te kunnen aantonen.

 

In de grootste studie tot nu toe, de COLOFOL-studie, werden 2509 patiënten gerandomiseerd, die curatieve chirurgie ondergingen voor stadium II-III CRC, voor de volgende follow-up schema’s: CT thorax/abdomen en CEA na 6, 12, 18, 24 en 36 maanden, en CT thorax/abdomen en CEA na 12 en 36 maanden (Wille-Jørgensen, 2018). Inclusie betrof 66% coloncarcinoom, 54% stadium II en 47% adjuvante chemotherapie. Beide groepen hadden slechts 6% protocol violations en meestal was dat een gemist follow-up bezoek. Zowel de intentie om te behandelen als per protocol-analyse toonden geen significant verschil in totale 5 jaar of kanker-specifieke sterftecijfers met HR’s rond de 0,90. In subgroep analyses werd binnen stadium II en III ook geen significant verschil in overleving gevonden.

 

De GILDA-werkgroep publiceerde de resultaten van de op één na grootste (n = 1242) surveillance-RCT voor niet-metastatische CRC waarin gerandomiseerd werd tussen: 1) kliniekbezoek met CEA elke 4 maanden in jaar 1 en 2, elke 6 maanden in jaar 3-4 en na 5 jaar, met een echo lever na 4 en 16 maanden en coloscopie na 1 en 4 jaar; 2) toevoegen van bloedbeeld en CA19.9 aan CEA met zelfde frequentie, echo lever elke 4 maanden in jaar 1 en jaarlijkse in jaar 2-5, jaarlijkse X-thorax en coloscopie tot 5 jaar (Rosati, 2016). Voor rectumcarcinoom werd een proctoscopie na 4 maanden in de minimale groep toegevoegd, en een proctoscopie na 4 en 8 maanden en CT bekken na 4, 12, 24, en 48 maanden in de intensieve groep. De studie includeerde 76% coloncarcinoom, 50% stadium II, en 85% kreeg adjuvante chemotherapie. De definitieve resultaten toonden aan dat intensief toezicht het moment van diagnose van recidief CRC verkortte met 5,9 maanden. Dit had geen significant effect op totale overleving met zelfs trends naar een hogere HR (1,22 voor DFS en 1,14 voor OS). Er werd geen verschil gevonden in het percentage patiënten die in aanmerking kwamen voor curatieve behandeling tussen beide groepen en er werd ook geen verschil in kwaliteit van leven gevonden.

 

Opvallend is het relatief lage aantal recidieven en goede overleving in zowel de FACS, GILDA als COLOFOL-trial. Daarom is het de vraag of bij een a priori hogere kans op recidief er wel een effect is van meer intensieve follow-up. Patiënten met een pT4 of pN2 stadium hebben recidiefpercentages van > 40%, wat duidelijk hoger is dan de populaties zoals die in de gerandomiseerde trials zijn geïncludeerd. Voor deze groep zou intensievere beeldvorming kunnen worden overwogen (bijvoorbeeld CT elke 6 maanden in de eerste 2 en 3 jaar). Zowel de FACS als COLOFOL-trial laten kleine absolute overlevingsverschillen zien, die misschien groter zouden zijn geweest als er patiënten met een hoger risico waren geïncludeerd. De Nederlandse COLOPEC-2 trial onderzoekt of intensieve follow-up bij patiënten met een pT4 coloncarcinoom de detectie en overleving van peritoneaal metastasen verbetert (Bastiaenen, 2019). In deze studie wordt bij normale CEA en CT abdomen op 6 maanden een diagnostische laparoscopie gedaan. Patiënten met een negatieve laparoscopie worden gerandomiseerd tussen al dan niet een laparoscopie na 18 maanden als de CEA en CT op 18 maanden zonder afwijkingen zijn.

 

Anderzijds is het de vraag of zelfs weinig intensieve follow-up zinvol is voor laag risico stadium I colorectaal carcinoom (goed-matig gedifferentieerd, geen lymfatische of veneuze invasie). Ook hier is geen onderbouwing voor in de literatuur, maar afzien van CEA controles bij deze patiëntengroep zou eveneens kunnen worden overwogen.

 

Op basis van de beschikbare literatuur zijn er geen argumenten om een andere follow-up te hanteren voor rectumcarcinoom dan voor coloncarcinoom. Wel weten we dat de kans op longmetastasen bij rectumcarcinoom groter is dan bij coloncarcinoom, maar voor extra beeldvorming van de thorax is geen bewijs. Ook zijn er sommige landen die beeldvorming van het bekken doen om lokaal recidief van een rectumcarcinoom vroeg te detecteren en zo moeilijk behandelbare problematiek in een palliatieve setting te voorkomen. Hoewel geen bewijs hiervoor is, zou bij patiënten met een hoog risico op lokaal recidief (R1 resectie) beeldvorming van het bekken kunnen worden overwogen.

 

Naast de niet aantoonbare winst in kanker specifieke overleving, zijn er ook andere redenen om kritisch naar de intensieve controles te kijken. De stress, emotie en logistieke last van patiënten en dokters om regelmatig beeldvorming te vervaardigen, kunnen ook meespelen in het wel of niet afspreken van afbeeldend onderzoek. Ditzelfde geldt voor het routinematige consult in de tweede lijn als het gaat om de oncologische follow-up. Uiteraard dient er poliklinische begeleiding te zijn ter evaluatie van de gevolgen van behandeling en begeleiding bij het herstel. Voor coloncarcinoom lijkt deze begeleiding met name geïndiceerd in het eerste jaar postoperatief, maar zou daarna alleen op indicatie kunnen worden afgesproken.

Er zijn ook aanwijzingen dat het voor de gemeenschap goedkoper is om niet routinematig afbeeldend onderzoek te verrichten. In gerandomiseerd onderzoek (Van der Stok, 2017) zijn de kosten verbonden aan een routinematig afbeeldend onderzoek (intensieve follow up) vergeleken met gematigde follow up (geen routinematig afbeeldend onderzoek, alleen op indicatie. Hierbij zijn de kosten voor de intensieve follow up, significant hoger.

 

Er zijn 3 gerandomiseerde onderzoeken die hebben gekeken naar het verschil in kwaliteit van leven tussen intensieve follow up en gematigde follow up; hierbij is geen aantoonbaar verschil gevonden (Van der Stok 2017)

 

Bij oudere en/of kwetsbare patiënten met een beperkte levensverwachting kan middels gedeelde besluitvorming gekozen worden voor het afzien van follow-up, bijvoorbeeld omdat de verwachting is dat dit weinig zal bijdragen aan de levensverwachting, omdat follow-up naar alle waarschijnlijkheid geen therapeutische consequenties zal hebben of vanwege een te grote belasting van ziekenhuisbezoek en onderzoeken.

 

Interpretatie en consequenties van CEA metingen

Er zijn geen goede prospectieve studies die systematisch het effect van het hanteren van bepaalde afkap waardes van CEA of stijgingspercentage hebben onderzocht. Er is dan ook geen internationale consensus of wetenschappelijk bewijs om richting te geven aan de interpretatie van CEA waardes gedurende de follow-up. De CEA-watch-trial en -analyse van de FACS-studie hebben wel laten zien dat het hanteren van een bepaald stijgingspercentage van meerdere CEA-metingen de detectie van ziekterecidief verder kan verhogen (Verberne, 2017; Shinkins, 2018). De werkgroep heeft ervoor gekozen om bepaalde aanbevelingen te formuleren, om zodoende meer eenheid te verkrijgen in de dagelijkse praktijkvoering, zonder dat hiervoor dus specifiek bewijs beschikbaar is.

 

Belangrijk is om te realiseren dat CEA waardes fout-positief kunnen zijn (onder andere bij roken), waarbij een herhaalde meting na enkele weken tot maanden kan worden overwogen.

 

Ook zijn er geen goede studies beschikbaar die systematisch hebben gekeken wat de beste en meest kosteneffectieve beeldvormende strategie moet zijn bij een afwijkend CEA: eerst CT thorax/abdomen of direct een FDG-PET-CT. De werkgroep heeft daarom besloten niet één van de modaliteiten specifiek aan te bevelen.

 

Samenvatting van nationale data en populatiestudies

De CEA watch-trial is een multicenter, stepped-wedge cluster gerandomiseerde trial in Nederland, die een intensief CEA-gebaseerde follow up vergeleek met de destijds vigerende standaard follow up na een in opzet curatieve resectie van st I/III colorectaal carcinoom. Elf niet-academische academische ziekenhuizen hebben geparticipeerd. De standaard follow up bestond uit polikliniekbezoeken ieder 6 maanden gedurende de eerste 3 jaar en jaarlijks in jaar 4 en 5. CEA bepalingen werden iedere 3 à 6 maanden geadviseerd in de eerste 3 jaar en jaarlijks in jaar 4 en 5. Er werd iedere polikliniek bezoek een echo lever en X-Thorax geadviseerd. In de “intensieve” (CEA watch) cluster werd iedere 2 maanden een CEA bepaling gedaan met jaarlijks een CT Thorax/Abdomen en iedere 3 maanden CEA bepaling in jaar 4 en 5. Indien de CEA waarde hoger was dan 2.4 ng/ml of er was een stijging van meer dan 20% ten opzichte van de vorige CEA bepaling, werd er een CT Thorax/Abdomen geadviseerd. Dit resulteerde in een verhoogde detectie van recidieven die curatief konden worden behandeld, vergeleken met de “standaard follow up” (42% versus 30%; P = 0,0048). Dit heeft zich niet vertaald in verschillen in overleving wanneer recidief werd gedetecteerd door CT versus CEA-meting, maar beide methoden leverden betere overlevingsresultaten op dan detectie door zelfrapportage van de patiënt (Verberne, 2017).

Onderbouwing

Ongeveer 30% van de patiënten ontwikkelt na in opzet curatief behandeld stadium I-III colorectaal carcinoom uitzaaiingen of een locoregionaal recidief. Metastasen in de lever, longen en het buikvlies en locoregionale recidieven kunnen in selecte gevallen nog met curatieve intentie behandeld worden. Ook kunnen met coloscopie metachrone poliepen en carcinomen worden gedetecteerd. Hierdoor is het gebruikelijk geworden om patiënten na hun operatie frequent te controleren, in de veronderstelling dat vroege detectie van recidief of metachrone primaire tumor leidt tot meer in opzet curatieve behandeling en dus een betere overleving. Ondanks deze gevoelsmatig logische veronderstelling en internationale richtlijnen die vaak intensieve follow-up schema’s aanbevelen, is er discussie over het nut van uitgebreide controles voor wat betreft oncologische uitkomst.

 

Controles na in opzet curatieve resectie van stadium 1 tot 3 colorectaal carcinoom kunnen daarnaast een rol hebben bij het evalueren van consequenties van de behandeling voor wat betreft het lichamelijk en psychisch functioneren. Voor deze aspecten binnen de follow-up wordt verwezen naar de modules over nazorg en nacontrole en organisatie van nazorg en nacontrole.

Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten

Een systematische review laat zien dat er een zeer grote variatie is voor wat betreft hetgeen internationale richtlijnen adviseren voor follow-up na curatieve resectie van een stadium I-III colorectaal carcinoom (Van der Stok, 2017). Richtlijnen van de ASCO, ASCRS, ESMO, NCCN en UK tussen 2011 en 2015 adviseren lichamelijk onderzoek, CEA en beeldvorming (voornamelijk CT) met intervallen tussen de 3 en 12 maanden voor een duur tussen de 3 en 5 jaar. Daarnaast wordt coloscopie geadviseerd na 1 jaar postoperatief en daarna met intervallen van 3 tot 5 jaar, afhankelijk van bevindingen.

 

Bastiaenen (2018) beschrijven een synopsis van 21 richtlijnen die tot mei 2017 werden gebruikt in landen aangesloten bij de European Society of Coloproctology, en bediscussieren de richtlijnadviezen in de context van meer recent gepubliceerde literatuur (Bastiaenen,2018). De auteurs concluderen dat veelal multimodale follow-up wordt aanbevolen, maar dat exacte inhoud en frequentie controversieel is. Daarbij merken ze op dat het niet aannemelijk is dat er internationale consensus komt voor wat betreft het optimale follow-up schema, en dat binnen toekomstig onderzoek meer focus moet komen op geindividualiseerde follow-up en nieuwe biomarkers.

 

Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses

Mohkles (2016) vergeleek de overlevingsresultaten van zeven van totaal 16 RCT’s die een intensief en minder intensief controleschema met elkaar vergeleken bij patiënten met niet-gemetastaseerd CRC (Mohkles, 2016). Er werden geen significant verbeterde overlevingsresultaten waargenomen bij patiënten die intensieve surveillance ondergaan, in vergelijking met minimale benaderingen, terwijl de recidieven/metastasen wel eerder werden gevonden.

 

De 2019 Cochrane meta-analyse komt tot dezelfde conclusie op basis van 19 RCT’s (Jeffery, 2019). De auteurs benadrukken de grote diversiteit in de setting (specialist, verpleegkundige, huisarts) en intensiteit/aard van de follow-up schema’s in de trials. Desondanks zijn de resultaten consistent, waarbij intensievere follow-up tot meer salvage behandeling en minder interval recidieven leidde. Het effect van intensieve follow-up op overleving werd als klein tot afwezig bestempeld met een HR van 0.91 (0,80 tot 1,04). De auteurs concluderen verder dat schade door surveillance en salvage behandeling niet goed is onderzocht.

 

De 2015 Cochrane-evaluatie van CEA in de follow-up van colorectaal carcinoom rapporteerde een sensitiviteit en specificiteit voor de detectie van een recidief van respectievelijk 71% en 88% voor een afkapwaarde van 5 μg/ L (Nicholson, 2015). Van de patiënten met niet-verhoogde pre-operatieve CEA-niveaus was 40 tot 50% nog steeds aanwezig met verhoogde CEA-niveaus (> 5 μg/ L) op het moment van terugkeer van de ziekte (Nicholson, 2015).

 

Een systematische review onderzocht de test eigenschappen van FDG PET-CT bij een gestegen CEA op basis van 11 studies met 510 patiënten (Lu, 2013). De auteurs concluderen op basis van de resultaten dat FDG PET-CT een waardevol diagnosticum is bij gestegen CEA.

Uitkomstmaten

Tijd tot detectie recidief ziekte, percentage recidief ziekte, percentage curatief behandeld recidief ziekte, ziektevrije overleving (5 jaar), kanker specifieke overleving (5 jaar), totale overleving, kwaliteit van leven, kosten.

 

PICO(s)

PICO 1

P: patiënten na een in opzet curatief behandeld stadium I-III colon- of rectumcarcinoom;

I: gematigde follow up;

C: intensieve follow up;

O: tijd tot detectie recidief, percentage recidief, percentage curatief behandeld recidief, kanker specifieke overleving, totale overleving, kwaliteit van leven.

 

PICO 2

P: patiënten na curatieve chirurgische behandeling stadium I-III colon- of rectumcarcinoom met verhoogd serum CEA;

I: FDG PET CT-scan;

C: CT thorax abdomen;

O: tijd tot detectie recidief, percentage recidief, percentage curatief behandeld recidief, kanker specifieke overleving, totale overleving, kwaliteit van leven.

  1. Bastiaenen VP, Hovdenak Jakobsen I, Labianca R, Martling A, Morton DG, Primrose JN, Tanis PJ, Laurberg S; Research Committee and the Guidelines Committee of the European Society of Coloproctology (ESCP). Consensus and controversies regarding follow-up after treatment with curative intent of nonmetastatic colorectal cancer: a synopsis of guidelines used in countries represented in the European Society of Coloproctology. Colorectal Dis. 2018 Nov 30. doi: 10.1111/codi.14503. (Epub ahead of print) Review. PubMed PMID: 30506553
  2. Bastiaenen VP, Klaver CEL, Kok NFM, de Wilt JHW, de Hingh IHJT, Aalbers AGJ, Boerma D, Bremers AJA, Burger JWA, van Duyn EB, Evers P, van Grevenstein WMU, Hemmer PHJ, Madsen EVE, Snaebjornsson P, Tuynman JB, Wiezer MJ, Dijkgraaf MGW, van der Bilt JDW, Tanis PJ. Second and third look laparoscopy in pT4 colon cancer patients for early detection of peritoneal metastases; the COLOPEC 2 randomized multicentre trial. BMC Cancer. 2019 Mar 21;19(1):254. doi: 10.1186/s12885-019-5408-8. PubMed PMID: 30898098.
  3. Jeffery M, Hickey BE, Hider PN. Follow-up strategies for patients treated for non-metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Sep 4;9:CD002200. doi: 10.1002/14651858.CD002200.pub4. PubMed PMID: 31483854; PubMed Central PMCID: PMC6726414.
  4. Lu YY, Chen JH, Chien CR, Chen WT, Tsai SC, Lin WY, Kao CH. Use of FDG-PET or PET/CT to detect recurrent colorectal cancer in patients with elevated CEA: a systematic review and meta-analysis. Int J Colorectal Dis. 2013 Aug;28(8):1039-47. doi: 10.1007/s00384-013-1659-z. Epub 2013 Feb 14. Review. PubMed PMID: 23407908.
  5. Mokhles S, Macbeth F, Farewell V, Fiorentino F, Williams NR, Younes RN, Takkenberg JJ, Treasure T. Meta-analysis of colorectal cancer follow-up after potentially curative resection. Br J Surg. 2016 Sep;103(10):1259-68. doi: 10.1002/bjs.10233. Epub 2016 Aug 4. Review. PubMed PMID: 27488593; PubMed Central PMCID: PMC5031212
  6. Nicholson BD, Shinkins B, Pathiraja I, Roberts NW, James TJ, Mallett S, Perera R, Primrose JN, Mant D. Blood CEA levels for detecting recurrent colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Dec 10;(12):CD011134. doi: 10.1002/14651858.CD011134.pub2. Review. PubMed PMID: 26661580.
  7. Primrose JN, Perera R, Gray A, Rose P, Fuller A, Corkhill A, George S, Mant D; FACS Trial Investigators. Effect of 3 to 5 years of scheduled CEA and CT follow-up to detect recurrence of colorectal cancer: the FACS randomized clinical trial. JAMA. 2014 Jan 15;311(3):263-70. doi: 10.1001/jama.2013.285718. PubMed PMID: 24430319.
  8. Rosati G, Ambrosini G, Barni S, Andreoni B, Corradini G, Luchena G, Daniele B, Gaion F, Oliverio G, Duro M, Martignoni G, Pinna N, Sozzi P, Pancera G, Solina G, Pavia G, Pignata S, Johnson F, Labianca R, Apolone G, Zaniboni A, Monteforte M, Negri E, Torri V, Mosconi P, Fossati R; GILDA working group. A randomized trial of intensive versus minimal surveillance of patients with resected Dukes B2-C colorectal carcinoma. Ann Oncol. 2016 Feb;27(2):274-80. doi: 10.1093/annonc/mdv541. Epub 2015 Nov 16. PubMed PMID: 26578734.
  9. Shinkins B, Primrose JN, Pugh SA, Nicholson BD, Perera R, James T, Mant D. Serum carcinoembryonic antigen trends for diagnosing colorectal cancer recurrence in the FACS randomized clinical trial. Br J Surg. 2018 May;105(6):658-662. doi: 10.1002/bjs.10819. Epub 2018 Mar 26. PubMed PMID: 29579327.
  10. Van der Stok EP, Spaander MCW, Grünhagen DJ, Verhoef C, Kuipers EJ. Surveillance after curative treatment for colorectal cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2017 May;14(5):297-315. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.199. Epub 2016 Dec 20. Review. PubMed PMID: 27995949.
  11. Verberne CJ, Zhan Z, van den Heuvel E, Grossmann I, Doornbos PM, Havenga K, Manusama E, Klaase J, van der Mijle HC, Lamme B, Bosscha K, Baas P, van Ooijen B, Nieuwenhuijzen G, Marinelli A, van der Zaag E, Wasowicz D, de Bock GH, Wiggers T. Intensified follow-up in colorectal cancer patients using frequent Carcino-Embryonic Antigen (CEA) measurements and CEA-triggered imaging: Results of the randomized "CEAwatch" trial. Eur J Surg Oncol. 2015 Sep;41(9):1188-96. doi: 10.1016/j.ejso.2015.06.008. Epub 2015 Jun 30. PubMed PMID: 26184850.
  12. Verberne CJ, Zhan Z, van den Heuvel ER, Oppers F, de Jong AM, Grossmann I, Klaase JM, de Bock GH, Wiggers T. Survival analysis of the CEAwatch multicentre clustered randomized trial. Br J Surg. 2017 Jul;104(8):1069-1077. doi: 10.1002/bjs.10535. Epub 2017 Apr 4. PubMed PMID: 28376235.
  13. Wille-Jørgensen P, Syk I, Smedh K, Laurberg S, Nielsen DT, Petersen SH, Renehan AG, Horváth-Puhó E, Påhlman L, Sørensen HT; COLOFOL Study Group. Effect of More versus Less Frequent Follow-up Testing on Overall and Colorectal Cancer-Specific Mortality in Patients With Stage II or III Colorectal Cancer: The COLOFOL Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 May 22;319(20):2095-2103. doi: 10.1001/jama.2018.5623. PubMed PMID: 29800179.

Summary of findings:

A more intensive monitoring protocol compared to a less intensive monitoring protocol for patients after a resection of stage I-III coloncarcinoma with a curative intent (Mokhles 2016)

Patient or population: patients after a resection of stage I-III coloncarcinoma with a curative intent

Setting:

Intervention: a more intensive monitoring protocol

Comparison: a less intensive monitoring protocol

Outcomes

Anticipated absolute effects* (95% CI)

Relative effect
(95% CI)

№ of participants
(studies)

Certainty of the evidence
(GRADE)

Conclusions

Risk with a less intensive monitoring protocol

Risk with a more intensive monitoring protocol

Time to detection of a recurrence

Eight RCTs described the difference in time to detection in months (range: 2-30, median= 10 (IQR 5-24)).

 

(8 RCTs)

⨁⨁◯◯
LOW a,b,c,d

An intensive follow-up might possibly detect a recurrence earlier

Percentage recurrence (overall)

Five RCTs described the prevalence of recurrences. In the more intensive follow-up protocol, the recurrences ranged from 8% to 42%. In the less intensive follow-up protocol, the recurrences ranged from 11% to 39%.

 

(5 RCTs)

⨁⨁◯◯
LOW a,b,d,e

It is unsure whether there possibly are differences between the number of overall recurrences when an intensive or less-intensive follow-up is used.

Percentage recurrence (local recurrence)

Twelve RCTs reported the local recurrence rate. The authors of the systematic review did not pool the results. Over 12 RCTs there were 269 local recurrences (8.9%) in the more intensive follow-up, while there were 217 (6.6%) recurrences in the less intensive follow-up. Individual RCTs reported a local recurrence ranging from 3.9% to 23% in the more intensive follow-up and ranging from 1.1% to 25.2% in the less intensive follow-up.

 

(12 RCTs)

⨁⨁◯◯
LOW a,b,d,e

It is unsure whether there possibly are differences between the number of local recurrences when an intensive or less-intensive follow-up is used.

Percentage curative treated relapse - not reported

-

-

-

-

-

 

Cancer-specific survival - not reported

-

-

-

-

-

 

Overall survival (with death as the event)

Reported percentage of all-cause mortality (table 6 in Mokhles 2016)

HR 0.98
(0.87 to 1.11)
(Overall survival (with death as the event))

3325
(7 RCTs)

⨁⨁⨁◯
MODERATE d,g,h

There is probably no (clinical important) difference in overall survival when an intensive or less-intensive follow-up is used.

297 per 1.000 f

292 per 1.000
(264 to 324)

Mortality

264 per 1.000

246 per 1.000
(203 to 294)

OR 0.91
(0.71 to 1.16)

3325
(7 RCTs)

⨁⨁◯◯
LOW d,g,i

Intensive follow-up might or might not possibly lead to a small advantage on mortality, compared to less-intensive follow-up

Quality of life - not reported

-

-

-

-

-

 

*The risk in the intervention group (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

CI: Confidence interval; HR: Hazard Ratio; OR: Odds ratio

GRADE Working Group grades of evidence
High certainty: We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect
Moderate certainty: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different
Low certainty: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect
Very low certainty: We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect

 

Explanations

a. The authors of the systematic review report that blinding was not possible in the RCTs. The outcomes are susceptible for bias (i.e. they are not 'hard' outcome measures). Therefore the risk of performance and detection bias is present.

b. There is some heterogeneity, which might be explained by different modalities used in the follow-up (in both the more and less intensive arms), such as clinical examination / CEA / chest x-ray / CT / (endo)scopic / liver ultrasound / barium / fecal occult blood.

c. There is a wide range of reported time to detection.

d. A funnel plot was constructed by the authors of the systematic review. However, the number of studies were in the plot was less then 10. Therefore publication bias is difficult to assess with a funnelplot and no downgrading was performed.

e. There is a wide range of recurrence percentages.

f. Reported percentage of all-cause mortality (table 6 in Mokhles 2016)

g. Although this outcome is not susceptible for bias for a lack of blinding (i.e. a 'hard' outcome), 5 out of 7 studies had unclear procedures for randomization and 4 out of 7 had unclear procedures for the allocation concealment. Potential problems with randomization and/or allocation concealment may introduce a selection bias. Due to the majority of the trials having unclear procedures for both the randomization method and the allocation concealment, one level was subtracted.

h. There were >1000 participants per 'arm'. Confidence intervals seem to overlap when eyballing the forest plot. the I^2 was 14% and the pooled estimate fell within the standard GRADE borders (i.e. 0.75 and 1.25) with its confidence intervals. Therefore no downgrading was performed.

i. The confidence interval of the pooled effect estimate crosses a standard GRADE border (i.e. 0.75 or 1.25).

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-12-2020

Laatst geautoriseerd  : 01-12-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep in stand gehouden voor een periode van 3 jaar, met optionele verlenging van 3 jaar. De werkgroep zal halfjaarlijks bijeen komen voor een herbeoordeling van de geldigheid van de modules in deze richtlijn. De geldigheid van richtlijnmodules zal bij herbeoordeling komen te vervallen wanneer nieuwe ontwikkelingen aanleiding geven om een herzieningstraject te starten. De Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) is regiehouder van deze richtlijn en eindverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijnmodules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Per module is aangegeven welke wetenschappelijke vereniging de eerstverantwoordelijke is voor de actualiteitsbeoordeling (zie de Algemene inleiding: Inhoud richtlijn colorectaal carcinoom en gepland modulair onderhoud).

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het tot stand brengen van een modulaire herziening van de richtlijn “Colorectaal Carcinoom”, zodat het beleid bij patiënten met een colorectaal carcinoom gestandaardiseerd en op hun wensen is afgestemd in alle fasen van de ziekte.

 

Doelgroep

Patiënten met een colorectaal carcinoom in de tweede en derde lijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met colorectaal carcinoom te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Prof. dr. P.J. (Pieter) Tanis, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam, NVvH (voorzitter)
  • Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
  • Prof. dr. C. (Kees) Verhoef, oncologisch chirurg, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH
  • Dr. H.L. (Erik) van Westreenen, chirurg, Isala Zwolle, NVvH
  • Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt, medisch oncoloog, Julius Center, UMC Utrecht, Utrecht, NIV
  • Dr. D.J.A. (Derk Jan) de Groot, internist oncoloog, UMC Groningen, Groningen, NIV/NVMO (vanaf december 2018)
  • Dr. A.J. (Albert Jan) ten Tije, internist oncoloog, Amphia Ziekenhuis, Breda, NIV/NVMO (vanaf december 2018, tot en met september 2020)
  • Dr. L. (Leon) Moons, MDL-arts, UMC Utrecht, Utrecht, NVMDL
  • Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan, radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvR
  • Dr. M.P.W. (Martijn) Intven, radiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, NVRO
  • Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen, radiotherapeut, Leids Universiteit Medisch Centrum, Leiden, NVRO
  • Dr. M. (Martijn) Meijerink, interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, Amsterdam, NVvR (vanaf november 2018)
  • Prof. dr. J. (Jaap) Stoker, abdominaal radioloog, Amsterdam UMC locatie AMC, Amsterdam, NVvR (tot en met november 2018)
  • Dr. M. (Marianne) de Vries, abdominaal radioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvR (vanaf november 2018)
  • Dr. M. (Monique Maas), radioloog, Nederlands Kanker Instituut, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam (NVvR) (vanaf juni 2019)
  • Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal, patholoog, Radboud UMC, Nijmegen, NVvP
  • Dr. P. (Petur) Snaebjornsson, patholoog, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, NVvP
  • Dr. M.E. (Marije) Hamaker, klinisch geriater, Diakonessenhuis, Utrecht, NVKG
  • Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra, nucleair geneeskundige, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch, NVNG
  • C.M.J. (Christel) Gielen MSc., verpleegkundig specialist, Maastricht UMC+, Maastricht, V&VN
  • S. Dokter (Simone) MSc., verpleegkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, V&VN

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

De werkgroep heeft bij aanvang van het richtlijnontwikkelingstraject geconstateerd dat sommige werkgroepleden betrokken zijn bij wetenschappelijk onderzoek dat wordt gefinancierd door overheid, onafhankelijke subsidieverstrekkers, of commerciële partijen (in het laatste geval: unrestricted scientific grants). Om te voorkomen dat indirecte belangen (waaronder reputatie en kennisvalorisatie) de richtlijnaanbevelingen onbedoeld zouden kunnen beïnvloeden, heeft de werkgroep besloten dat geen van de modules/aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met dergelijke indirecte belangen. Tenminste één ander werkgroeplid met hetzelfde specialisme of tenminste één ander werkgroeplid met vergelijkbare inhoudelijke kennis van het betreffende onderwerp zijn verantwoordelijk voor de inhoud (vier-ogen-principe).

 

De werkgroep zag in de gemelde (on)betaalde nevenfuncties geen aannemelijke reden voor onbedoelde beïnvloeding door belangenverstrengeling ten aanzien van de onderwerpen die in de richtlijn aan bod komen.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Prof. Dr. P.J. (Pieter) Tanis

 

Gastrointestinaal en oncologisch chirurg

Voorzitter Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald)

 

Bestuurslid Dutch Peritoneal Oncology Group (onbetaald)

 

Bestuurslid Dutch Colorectal Audit (onbetaald)

 

Medische adviesraad Lynch Polyposis vereniging (onbetaald)

 

Associate Editor Colorectal Disease (onbetaald)

 

Coordinerend auteur hoofdstuk tumoren van de dunne en dikke darm, leerboek Oncologie (onbetaald)

PI van COLOPEC 1 en 2 trials gefinancierd door ZonMW en KWF.

 

Steering committee van de CAIRO6 studie gefinancierd door KWF en unrestricted scientific grant Roche.

 

PI van de BIOPEX 1 studie, gefinancierd door unrestricted scientific grant van LifeCell.

 

PI van de BIOPEX 2 studie gefinancierd door KWF.

 

Geen actie ondernomen.

 

Biopex 1 is gepubliceerd in 2013 (verjaard).

 

Overige subsidies zijn van ZonMW en KWF, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.

Dr. H.L. (Erik) Van Westreenen

 

Gastrointestinaal en oncologisch chirurg

Penningmeester werkgroep Coloproctologie (onbetaald)

PI Limeric study (endoscopisch geassisteerde laparoscopische wigresectie van het colon).

 

Locale PI en mede aanvrager FORCE study (Zon-MW)

(Randomisatie tussen best-supportive care of bekkenfysiotherapie na low-anterior resectie)

 

Locale PI TESAR study

 

Locale PI StarTrec study

 

Locale PI FIT trial

Geen actie ondernomen.

 

Mede-aanvrager van ZonMW subsidie, onwaarschijnlijk dat dit een belang oplevert. Daarom geen actie ondernomen.

Prof. dr. C.J.A. (Kees) Punt

 

Medisch oncoloog

Voorzitter werkgroep medische oncologie, Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) (onbetaald).

 

Voorzitter Dutch Oncology Research Platform (onbetaald).

Lid raad van advies SPKS

 

Unrestricted scientific grants van Roche en Amgen voor DCCG CAIRO5 studie.

 

Adviseur Nordic Pharma.

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Dr. M.E. (Marije) Hamaker

 

Klinisch geriater

Geen

Roche: lid van werkgroep e-learning colorectaal carcinoom (niet relevant voor de richtlijn)

 

Astra Zeneca: financiering van onderzoek over dialyse bij ouderen

Geen actie ondernomen.

Dr. L. (Leon) Moons

 

MDL-arts

Consultant voor Boston Scientific

(consultancy over specifieke apparatuur voor MDL-artsen, niet relevant voor de richtlijn)

Voorzitter van T1 CRC werkgroep.

 

PI van een gerandomiseerde studie (piecemeal EMR vs. ESD), gefinancierd door KWF.

 

PI van een studie naar risicomodellen voor het voorspellen van lymfekliermetastasen en lokale recidieven van T1 CRCs, gefinancierd door de MLDS.

 

PI van een studie naar tumor seedings tijdens coloscopie, gefinancierd door de Sacha Swarttouw-Hijmans stichting.

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Prof. dr. C.A.M. (Corrie) Marijnen

 

Radiotherapeut / Afdelingshoofd radiotherapie LUMC

Voorzitter wetenschapscommissie NVRO

 

Redactielid leerboek Oncologie

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. M.P.W. (Martijn) Intven

 

Radiotherapeut

Lid redactieraad van het Nederlands tijdschrift voor oncologie

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. I.D. (Iris) Nagtegaal

 

Patholoog / Detachering als Expert Pathologie t.b.v. het bevolkingsonderzoek darmkanker bij FSB

Voorzitter PALGA (Nederlands Digitale Pathologie Archief) (vacatiegelden naar afdeling Pathologie van RadboudUMC)

 

Lid adviesraad KWF (onbetaald)

 

Voorzitter European Taskforce for synoptic reporting in pathology (onbetaald)

 

Voorzitter Nederlands TNM committee (onbetaald)

Amgen 2014: Discordance in mutation statis is not an issue for molecular testing in CRC (80.000 euro)

Geen van de modules/ aanbevelingen zijn opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen.

Dr. P. (Petur) Snaebjornsson

 

Patholoog

Bestuurslid Dutch Colorectal Cancer Group (onbetaald)

 

Lid Dutch peritoneal Oncology Group (onbetaald)

 

Tot en met 2017:

Organisator van Dodo couperclub regio Noord-Holland (onbetaald).

Betrokken bij COLOPEC trials en CAIRO6 trial.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. R.G.H. (Regina) Beets-Tan

 

Radioloog / Hoofd radiologie NKI/AVL

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. A.J. (Bert Jan) ten Tije

Internist-oncoloog

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. Martijn Meijerink

 

Interventieradioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc

Voorzitter WCIR (wetenschapscommissie interventieradiologie), onbetaald.

 

Voortzitter SIO (Soc. Interv. Oncol.) Research Committee, onbetaald.

 

Raad van advies SPKS (stichting voor patiënten met kanker aan het spijsverteringskanaal), onbetaald.

 

Ambassadeur SBBvK en OZS, onbetaald

Consultant Angiodynamics B.V. (vergoeding voor presentaties, workshops, proctorships) op het gebied van irreversibele electroporatie.

 

Research grants: Collision Trial (Medtronic)

Diverse trials (Angiodynamics B.V.)

 

Om mogelijk te maken dat geen van de modules/ aanbevelingen worden opgesteld door één werkgroeplid met indirecte belangen door sponsoring uit derde geldstroom van private instellingen, zijn extra werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep.

Dr. Marianne de Vries

 

Radioloog Erasmus MC Rotterdam

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. Monique Maas

Radioloog
NKI, AVL

Redactielid blad IMAGO (onkostenvergoeding)

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. Derk Jan de Groot

 

Internist-oncoloog Universitair Medisch Centrum Groningen

Geen.

Klinische studies: Ipsen (betaling aan het instituut)

Geen actie ondernomen.

C.M.J. (Christel) Gielen MSc.

 

Verpleegkundig specialist Coloncare MUMC

Geen.

Werkt mee aan de inclusie voor de ENCORE studie (energie voor het leven na colorectaalkanker).

Geen actie ondernomen.

S. Dokter (Simone) MSc.

Verpleegkundig specialist MDL

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Dr. C.J. (Corneline) Hoekstra

 

Nucleair geneeskundige

Geen.

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. C. (Kees) Verhoef

 

Oncologisch chirurg

Wetenschappelijke adviesraad KWF (onbetaald).

 

Wetenschappelijk raad Livermetsurvey (onbetaald).

 

Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie (onbetaald).

 

Lid Algemeen Bestuur Nederlandse Vereniging van Heelkunde (onbetaald).

 

Voorzitter "Dutch chapter E-AHPBA" (onbetaald).

 

Nederlands TNM comite (onbetaald).

 

Adviesraad IKNL (onbetaald).

 

Nederlandse wetenschappelijke Sarcoom Werkgroep (onbetaald).

 

Bestuur Dutch Hepatocellular Carcinoma Group (onbetaald).

 

Bestuur Familiehuis, Daniel den Hoed Kliniek (onbetaald).

Geen.

Geen actie ondernomen.

Prof. dr. G.L. (Geerard) Beets

 

Chirurg / Afdelingshoofd AVL

Medisch consultant bij Champalimaud Foundation, oncologisch ziekenhuis in Lissabon, Portugal (betaalde functie)

Geen.

Geen actie ondernomen.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van de Stichting voor Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringskanaal (SPKS) voor de invitational conference. Daarnaast hebben dr. L. Meerman en mw. A. van Heijst (Stomavereniging, Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties, NFK) modules meegelezen en de werkgroep van feedback vanuit het patiëntenperspectief voorzien. De conceptrichtlijn is tevens ter commentaar voorgelegd aan SPKS en NFK. In verbrand met de zeer verslechterde gezondheidstoestand en het overlijden van mw A. van Heijst wordt vanaf maart 2020 feedback vanuit het patiëntperspectief gegeven door dr. L. Meerman en mw. M. v.d. Bosch-Scholts.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de herziene richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, omdat interne en externe kwaliteitsindicatoren al ontwikkeld worden binnen de Dutch Colorectal Audit (DCRA), de clinical audit board betreffend colorectaal carcinoom onder de Dutch Institute for Clinical Auditing (DICA).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseurs de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVRO, 2014) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van nieuwe evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en werkgroepleden concept-uitgangsvragen opgesteld. Gedurende het richtlijnherzieningstraject heeft de werkgroep de definitieve uitgangsvragen in een hernieuwd raamwerk (de inhoudsopgave, zie ook de algemene inleiding) van de richtlijn vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep baseerde de keuze voor uitkomstmaten mede op basis van de “core outcome set” gepubliceerd door Zerillo (2017). De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Hiervoor sloot de werkgroep zich, waar mogelijk, aan bij de grenzen voor klinische besluitvorming volgens de PASKWIL criteria uit 2016. Wanneer er geen grenzen voor klinische besluitvorming conform de PASKWIL criteria geformuleerd konden worden (bijvoorbeeld bij non-inferioriteitsvraagstukken) werden de standaard GRADE grenzen gehanteerd, tenzij anders vermeld.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De werkgroep raadpleegde voor de afzonderlijke uitgangsvragen reeds gepubliceerde systematische reviews (SRs). SRs kwamen in aanmerking indien: i) systematisch was gezocht in één of meerdere databases; ii) transparante in- en exclusiecriteria zijn toegepast en iii) idealiter de kwaliteit van de geïncludeerde literatuur was beoordeeld. De voor de uitgangsvragen relevante internationale richtlijnen en consensusdocumenten werden eveneens geraadpleegd. Overige literatuur, waar niet systematisch naar werd gezocht, is als bewijsvoering in de overwegingen opgenomen.

 

Relevante beschikbare populatiegegevens uit Nederland werden gebruikt voor het bepalen van knelpunten, praktijkvariatie en externe validiteit van internationale richtlijnen en gepubliceerde literatuur.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

De (risk of bias) kwaliteitsbeoordelingen van de individuele studies uit de gebruikte SRs werden gebruikt, tenzij deze afwezig waren of onbruikbaar waren voor het beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs. Indien afwezig of onbruikbaar werd aangenomen dat er een risico op bias aanwezig zou kunnen zijn. In enkele gevallen, wanneer studies informatie verschaften over de cruciale uitkomstma(a)t(en), werd er een nieuwe kwaliteitsbeoordeling van individuele studies uitgevoerd.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van de geselecteerde SRs werden weergegeven in ‘Summary of Findings’ tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden kort beschreven onder “Samenvatting literatuur” (kopjes “Samenvatting van internationale richtlijnen en consensusdocumenten” en “Samenvatting van systematische reviews en meta-analyses”) en onder “Overwegingen”. Bestaande meta-analyses uit de gebruikte systematische reviews werden beschreven. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013). Het resultaat van de gradering van het wetenschappelijk bewijs werd opgenomen in de ‘Summary of Findings’ tabellen.

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek (te vinden in de ‘Summary of Findings’ tabellen). De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Aanbevelingen uit de richtlijn Colorectaal carcinoom 2014

De werkgroep beoordeelde alle aanbevelingen in de richtlijn Colorectaal carcinoom uit 2014 op geldigheid. De werkgroep heeft aanbevelingen gehandhaafd die als nog steeds geldig werden beschouwd. De werkgroep heeft deze aanbevelingen tekstueel opgefrist met als doel de implementeerbaarheid te vergroten. De aanbevelingen zijn niet inhoudelijk veranderd. De werkgroep heeft in het modulair onderhoudsschema vastgesteld wanneer herziening van deze modules gepland is. De werkgroep verwacht dat eind 2020 de gehele richtlijn is herzien.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep conformeert zich aan de SONCOS normen en de DICA-DCRA indicatoren.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en patiëntorganisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zerillo JA, Schouwenburg MG, van Bommel ACM, Stowell C, Lippa J, Bauer D, Berger AM, Boland G, Borras JM, Buss MK, Cima R, Van Cutsem E, van Duyn EB, Finlayson SRG, Hung-Chun Cheng S, Langelotz C, Lloyd J, Lynch AC, Mamon HJ, McAllister PK, Minsky BD, Ngeow J, Abu Hassan MR, Ryan K, Shankaran V, Upton MP, Zalcberg J, van de Velde CJ, Tollenaar R; Colorectal Cancer Working Group of the International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM). An International Collaborative Standardizing a Comprehensive Patient-Centered Outcomes Measurement Set for Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):686-694. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0417. PubMed PMID: 28384684.

Volgende:
Nazorg en nacontrole