Uitgangsvraag

Welke systemische behandeling wordt ingezet bij permanent irresectabele metastasen?

Aanbeveling

Voor patiënten met permanent irresectabele metastasen is chemotherapie plus targeted therapie de standaard 1e lijns behandeling.

 

Chemotherapie

Bij patiënten in goede algemene conditie die voor meerdere lijnen van behandeling in aanmerking lijken te komen, en bij wie geen lokale palliatie van symptomatische metastasen wordt nagestreefd, is fluoropyrimidine monotherapie een volwaardig alternatief voor combinatie chemotherapie. Voor combinatie chemotherapie is er op grond van effectiviteit en incidentie van toxiciteit geen verschil tussen irinotecan- en oxaliplatin-bevattende schema’s. De resultaten van triple chemotherapie (fluoropyrimidine, irinotecan, oxaliplatin) zijn veelbelovend. Capecitabine is een goed alternatief voor 5-fluorouracil.

 

Targeted therapie

Bij patiënten met een RAS gemuteerde tumor bestaat de standaardbehandeling uit chemotherapie + bevacizumab. Bij patiënten met een RAS wildtype tumor en die in aanmerking lijken te komen voor meerdere lijnen van behandeling is er in de 1e lijn voorkeur voor bevacizumab zodat anti-EGFR therapie in 2e lijn in combinatie met chemotherapie of in latere lijn als monotherapie kan worden toegediend. Wanneer alleen de 1e lijn in beschouwing wordt genomen is er nog onvoldoende bewijs dat anti-EGFR de voorkeur verdient boven bevacizumab. Bevacizumab dient in combinatie met chemotherapie te worden toegediend. Voor zowel bevacizumab als anti-EGFR therapie is er geen chemotherapieschema van voorkeur, met dien verstande dat er geen gegevens zijn over de combinatie van anti-EGFR met fluoropyrimidine monotherapie of triple chemotherapie.

 

Het continueren van bevacizumab na eerste progressie tijdens 2e lijns therapie met een irinotecan- of oxaliplatin-bevattend schema, de toevoeging van aflibercept aan FOLFIRI in de 2e lijn na eerdere oxaliplatin-bevattende chemotherapie met of zonder bevacizumab, en behandeling met regorafenib in late lijn na falen van alle beschikbare geneesmiddelen tonen een statistisch significante overlevingswinst. De indicatiestelling voor deze behandelingen wordt bemoeilijkt door de beperkte omvang van deze winst en het ontbreken van predictieve factoren.

Conclusies

Systemische therapie bestaande uit chemotherapie in combinatie met targeted therapie (bevacizumab of cetuximab/panitumumab) heeft een levensverlengend effect bij patiënten met een irresectabel gemetastaseerd colorectaal carcinoom.

Niveau 1: A1 Welch 2010 (52); Hurwitz 2013 (21)

Een RAS mutatie (KRAS/NRAS exon 2,3 en 4) in een tumor heeft een negatieve predictieve waarde voor de effectiviteit van anti-EGFR therapie. Deze therapie dient dus alleen te worden toegepast bij patiënten met een RAS wildtype tumor.

Niveau 3: A2 Dahabreh 2011 (6)

 

Samenvatting literatuur

Chemotherapie

Een groot deel van de patiënten komt in aanmerking voor meerdere lijnen van behandeling, hoewel dit op voorhand niet altijd te voorspellen is. In een retrospectieve analyse is aangetoond dat de mediane OS eerder wordt bepaald door het toedienen van de 3 beschikbare chemotherapeutica (een fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan) ergens in het beloop van de ziekte dan door het direct in combinatie geven van deze middelen (14). Deze strategie is vervolgens bevestigd in 2 prospectieve gerandomiseerde fase 3 studies (CAIRO en FOCUS) (26; 40). De resultaten van deze studies toonden dat een sequentiële toediening van deze middelen, beginnend met fluoropyrimidine monotherapie, resulteren in een gelijkwaardige overleving in vergelijking met een initiële behandeling met doublet chemotherapie. Bij de beoordeling van deze resultaten moet men zich realiseren dat de relatief prognostisch gunstige groep patiënten met irresectabele maar potentieel resectabele metastasen in deze studies waren ondervertegenwoordigd gezien het feit dat monochemotherapie voor deze groep geen optimale therapie is.

Eerstelijns combinatiechemotherapie is wel geïndiceerd indien er wordt gestreefd naar lokale palliatie van symptomatische metastasen, of wanneer een matige conditie van de patiënt de kans op een vervolgbehandeling minder waarschijnlijk maakt (27). Oxaliplatin en irinotecan hebben een gelijkwaardige effectiviteit, maar een verschillend toxiciteitsprofiel (32). Op grond hiervan kan de keuze voor één van deze middelen afhankelijk van de individuele klinische situatie en wensen van de patiënt worden gemaakt. Oxaliplatin dient altijd in combinatie met een fluoropyrimidine te worden gebruikt (36), en bij de combinatie 5FU met irinotecan verdient een 5FU schema met continue infusie (FOLFIRI) de voorkeur boven een 5FU schema met bolusinjectie (IFL) op grond van een betere tolerantie (35).

Capecitabine en 5FU/LV hebben een gelijkwaardige effectiviteit (49). In combinatieschema’s met oxaliplatin zijn capecitabine en 5FU eveneens gelijkwaardig (2). Behandeling met capecitabine + irinotecan (CAPIRI) heeft in enkele studies een hoge incidentie van bijwerkingen getoond (12). In het grootste cohort patiënten dat met deze combinatie is behandeld bleek de toxiciteit echter acceptabel (26; 53) maar was de incidentie van ernstige diarree wel hoger dan beschreven is van behandeling met FOLFIRI. Dit moet worden afgewogen tegen de noodzaak van een implanteerbaar infuussysteem bij behandeling met FOLFIRI.

Overigens zijn regionale verschillen in de tolerantie van capecitabine beschreven, wat van invloed kan zijn geweest op de uitkomst van studies (17).

Er zijn geen predictieve factoren bekend die de keuze van een chemotherapeuticum kunnen bepalen (27). Indien er in 1e lijn een behandeling met fluoropyrimidine monotherapie is gegeven is er voor de keuze van een 2e en 3e lijns behandeling behoudens op grond van het toxiciteitsprofiel geen voorkeur voor de volgorde van irinotecan en oxaliplatin. Indien voor irinotecan wordt gekozen kan dit als monotherapie of als FOLFIRI worden toegediend, in een prospectieve fase 3 studie zijn iets gunstiger resultaten getoond in 2e lijn voor FOLFIRI ten opzichte van irinotecan (40) maar ook hier moet dit worden afgewogen tegen de noodzaak van een implanteerbaar infuussysteem. Resultaten van een fase 3 studie in 2e lijn na eerdere behandeling met fluoropyrimidine monotherapie toonden een betere mediane overleving voor een combinatie van irinotecan en oxaliplatin (IROX) ten opzichte van irinotecan monotherapie (17).


Targeted therapie

Bevacizumab

De toevoeging van bevacizumab aan chemotherapie is effectief in 1e en 2e lijns behandeling (52; 21). De resultaten van de meest relevante fase 3 studies zijn samengevat in Tabel I. De toevoeging van bevacizumab aan 1e lijns chemotherapie (IFL, 5FU/LV, FOLFOX/CAPOX, en capecitabine) toonde in 5 fase 3 studies een significante winst voor het primaire eindpunt (OS of PFS) ten opzichte van alleen chemotherapie (54; 23; 37; 43; 5). Wel was er een verschil in absolute winst, wat mogelijk veroorzaakt is door het niet volgens voorschrift toedienen van bevacizumab (behandeling met bevacizumab tot aan progressie of onacceptabele toxiciteit) in de studie die het kleinste verschil in progressievrije overleving toonde (37). In deze studie toonde een geplande subsetanalyse van patiënten die behandeld werden tot tenminste 28 dagen voorafgaand aan ziekteprogressie of overlijden een grotere winst in progressie-vrije overleving voor de toevoeging van bevacizumab.

De toevoeging van bevacizumab aan FOLFIRI chemotherapie is niet prospectief gerandomiseerd onderzocht, maar van deze combinatie zijn wel gunstige resultaten beschreven (13). In 2 gerandomiseerde fase 2 studies bleek bevacizumab in combinatie met FOLFIRI of CAPIRI een vergelijkbare effectiviteit te hebben, maar ging het bevacizumab-CAPIRI schema gepaard met een hogere incidentie van graad 3 diarree (10; 42). Enkele gerandomiseerde studies met verschillende irinotecan- of oxaliplatin-bevattende schema’s werden als gevolg van de registratie van bevacizumab gewijzigd, en voortgezet met toevoeging van bevacizumab aan alle behandelingen (12; 20). Hoewel dit dus geen prospectieve, rechtstreekse vergelijkingen betreft resulteerde de toevoeging van bevacizumab in deze studies wel in een toename van de mediane PFS en OS. De winst van bevacizumab wordt ondersteund door de consistente uitkomsten voor PFS en OS van chemotherapie plus bevacizumab als standaardbehandeling in fase 3 studies waarin een experimentele behandeling geen meerwaarde toonde (45; 18; 38; 39).

 

De eerste resultaten van een fase 3 studie (TRIBE) in 1e lijn met FOLFOXIRI + bevacizumab versus FOLFIRI + bevacizumab tonen een significante winst in PFS van 9,7 naar 12,1 maanden (HR 0,75; p=0,003), de voorlopige resultaten van de mediane OS tonen een borderline significante toename van 25,8 naar 31,0 maanden (HR 0,79; p=0,054) (55). Het merendeel van de patiënten had een PS 0 en was niet ouder dan 70 jaar. Dit zijn de beste resultaten die tot nu toe in een fase 3 studie zijn gevonden.

De eerste resultaten van de CAIRO3 studie in abstractvorm suggereren dat onderhoudsbehandeling met capecitabine + bevacizumab een betere overleving geeft ten opzichte van observatie bij patiënten met stabiele ziekte of beter na 6 cycli combinatiechemotherapie (CAPOX) + bevacizumab (28). Deze resultaten bevestigen het voorschrift van bevacizumab om dit middel te continueren tot aan progressie of onacceptabele toxiciteit.

 

Toevoeging van bevacizumab aan 2e lijns chemotherapie (FOLFOX) resulteerde in een significante winst in tumorrespons, mediane PFS en OS [Giantonio 2007]. Deze studie liet geen effectiviteit zien voor behandeling met bevacizumab monotherapie, waardoor dit niet kan worden aanbevolen.

 

In een recente fase 3 studie (TML) resulteerde het continueren van bevacizumab na progressie op 1e lijns therapie in combinatie met 2e lijns chemotherapie een beperkte maar wel significante winst in mediane PFS en OS ten opzichte van alleen 2e lijns chemotherapie (Tabel I) (3).

 

Er zijn nog geen predictieve factoren of biomarkers voor de effectiviteit van bevacizumab therapie in 1e of 2e lijn. Op grond van de huidige resultaten is er geen voorkeur voor een chemotherapieschema waarmee bevacizumab wordt gecombineerd, en kan bevacizumab dus met fluorpyrimidine monotherapie, met irinotecan- en met oxaliplatin-bevattende schema’s worden toegepast. Bevacizumab dient niet te worden gecombineerd met anti-EGFR antilichamen (45; 18).

Aflibercept

Toevoeging van aflibercept aan 2e lijns chemotherapie met FOLFIRI toonde een beperkte maar significante winst in mediane PFS en OS (van 12,0 naar 13,5 maanden; HR 0,82; p=0,0032) (Tabel I) (51). Dit effect was onafhankelijk van eerder gegeven behandeling met bevacizumab. Hoewel deze middelen niet rechtstreeks zijn vergeleken, lijkt behandeling met aflibercept met meer bijwerkingen gepaard te gaan dan is waargenomen met bevacizumab.


Anti-EGFR therapie

De effectiviteit van anti-EGFR therapie is in alle lijnen van behandeling aangetoond bij patiënten met een RAS wildtype tumor (48). De twee beschikbare antilichamen tegen de EGFR, cetuximab en panitumumab, hebben in een prospectief gerandomiseerde fase 3 studie een vergelijkbare effectiviteit en toxiciteit getoond (33). Een RAS mutatie van de tumor heeft een negatieve predictieve waarde voor de respons op anti-EGFR therapie (6). Retrospectieve analyses suggereren dat patiënten met bepaalde RAS-mutaties (codon 13) toch kunnen profiteren van anti-EGFR therapie, maar deze gegevens dienen te worden bevestigd (7; 44). Recente resultaten met panitumumab in 1e lijn in combinatie met oxaliplatin-bevattende chemotherapie (FOLFOX) (9) bevestigen de eerder gepubliceerde gegevens van cetuximab in combinatie met chemotherapie bij chemotherapie-refractaire patiënten (7) dat patiënten met een KRAS wildtype/NRAS gemuteerde tumor (prevalentie rond de 10%) niet profiteren van anti-EGFR therapie en zelfs in combinatie met oxaliplatin-bevattende therapie een statistisch significant nadelig effect ondervinden. Op grond van deze bevindingen kan worden geconcludeerd dat een RAS mutatie (KRAS/NRAS exon 2, 3 en 4) een negatief predictieve waarde heeft, en dient anti-EGFR therapie daarom beperkt te worden tot patiënten met een RAS wildtype tumor (9; 7).

De RAS-mutatiestatus in de primaire tumor is in hoge mate voorspellend voor de mutatiestatus in levermetastasen (25).

Binnen de groep van patiënten met een RAS wildtype tumor bleek een BRAF mutatie aanvankelijk een predictieve waarde te hebben, maar dit is later onafhankelijk van anti-EGFR therapie als een slecht prognostisch kenmerk herkend (46). Patiënten met een BRAF-gemuteerde tumor hebben dus een slechte prognose maar lijken niet primair resistent tegen de thans beschikbare behandelingen (22; 34; 46; 50). Onderzoek in deze subgroep wordt bemoeilijkt door de lage prevalentie van BRAF mutaties bij patiënten met gemetastaseerde ziekte (8-10%). In de volgende bespreking zijn de resultaten van toepassing op patiënten met een RAS wildtype tumor tenzij anders vermeld, en zijn samengevat in Tabel II.

Drie 1e lijns gerandomiseerde studies (CRYSTAL (50), PRIME (8), OPUS (4)) waarin de waarde van toevoeging van cetuximab of panitumumab aan chemotherapie werd onderzocht bij patiënten met RAS wildtype tumoren (FOLFIRI (50) of FOLFOX (8; 4) waren positief voor het primaire eindpunt (PFS (50; 8) of RR (4)), als ook voor het secundaire eindpunt van OS (50) en PFS (4). De PRIME studie (FOLFOX+panitumumab versus FOLFOX) toonde een niet-significante toename van de mediane OS als secundair eindpunt, waarbij moet worden opgemerkt dat er sprake was een cross-over van anti-EGFR therapie bij 18% van de patiënten. Een laatste, niet vooraf geplande analyse (9) toonde overigens wel een significante winst voor de toevoeging van panitumumab bij patiënten met een RAS wildtype exon 2 tumor van 23,8 versus 19,4 maanden (HR 0,83, p=0,03), en bij patiënten met een RAS wildtype tumor van 25,8 versus 20,2 maanden (HR 0,77; p=0,009). Twee andere studies (COIN (29) en NORDIC VII (47)) toonden geen enkele winst voor de toevoeging van cetuximab aan chemotherapie (respectievelijk FOLFOX/CAPOX en FLOX). Wanneer vergeleken wordt met andere fase 3 studies heeft bij de COIN studie mogelijk een rol gespeeld dat een groter aantal patiënten met een slechte prognose werd geïncludeerd en dat er een hogere incidentie van toxiciteit was. Hierdoor kwamen relatief weinig patiënten in de cetuximab-arm in aanmerking voor 2e lijns therapie (29). De resultaten van de NORDIC VII studie zijn niet goed te beoordelen omdat deze studie niet was ontworpen voor een analyse van de subgroep patiënten met een RAS wildtype tumor (47).

 

De als abstract gepubliceerde FIRE-3 studie (19) vergeleek bij patiënten met een RAS wildtype tumor een eerstelijns schema van FOLFIRI + cetuximab met FOLFIRI + bevacizumab. Er werd geen verschil gevonden in het primaire eindpunt van tumorrespons (62% vs. 58%) en het secundaire eindpunt van mediane PFS (10,0 vs. 10,3 maanden). Wel was er een significante winst in mediane OS voor patiënten behandeld met FOLFIRI + cetuximab (28,7 vs. 25,0 maanden, HR 0,77; p=0,017). Een volgende analyse (19) bij patiënten met een RAS wildtype tumor toonde geen enkel effect op de tumorrespons en mediane PFS, maar wel een verdere toename van het verschil in mediane OS (33,1 vs. 25,6 maanden, HR 0,70; p=0,011). Voor de winst in OS zonder enig verschil in tumorrespons en PFS is nog geen goede verklaring gevonden. De studie was niet ontworpen om de optimale sequentie van targeted geneesmiddelen te onderzoeken. Vooralsnog lijkt er geen reden om op grond van deze resultaten een voorkeur voor anti-EGFR therapie boven bevacizumab in 1e lijn uit te spreken, en dienen de resultaten van een grote fase 3 studie te worden afgewacht (CALGB 80405, FOLFOX/FOLFIRI + bevacizumab of cetuximab).

 

De toevoeging van panitumumab aan 2e lijns chemotherapie met FOLFIRI liet een significante winst in het primaire eindpunt van de mediane PFS zien (56). Er was geen significante toename van de mediane OS, hetgeen werd beïnvloed doordat er een cross-over was van anti-EGFR therapie. In een meer recente 2e lijns studie werden deze resultaten voor mediane PFS bevestigd, maar niet voor het primaire eindpunt van OS (41).

Twee gerandomiseerde studies van cetuximab of panitumumab versus best supportive care als late lijns behandeling toonden beide een significante winst in mediane PFS, en in de studie waarin geen cross-over was toegestaan ook van mediane OS (1; 24).

De absolute overlevingswinst van anti-EGFR therapie neemt niet af naarmate het in latere lijns behandelingen wordt toegepast. De waarde van bevacizumab in 3e of latere lijn is nooit aangetoond. De optimale strategie om patiënten, die voor meerdere lijnen van behandeling in aanmerking lijken te komen, aan alle effectieve targeted geneesmiddelen bloot te stellen bestaat dus uit het toedienen van bevacizumab in 1e lijn en anti-EGFR therapie in 2e of latere lijn.

Indien anti-EGFR therapie wordt gecombineerd met chemotherapie is er op grond van de huidige gegevens geen voorkeur voor een irinotecan of een oxaliplatin-bevattend schema (31; 11). Wel is het opvallend dat de slechtere uitkomst van de toevoeging van een anti-EGFR antilichaam bij patiënten met een RAS-gemuteerde tumor vrijwel uitsluitend is waargenomen met oxaliplatin-bevattende schema’s. De toegevoegde waarde van een anti-EGFR antilichaam aan fluoropyrimidine monotherapie is niet prospectief onderzocht.


Regorafenib

In een recente studie bij patiënten die eerder behandeld waren met alle beschikbare geneesmiddelen (een fluoropyrimidine, irinotecan, oxaliplatin, bevacizumab en, bij RAS wildtype tumor, een anti-EGFR antilichaam) werd een beperkte, maar significante winst in zowel de mediane PFS als in het primaire eindpunt van de mediane OS waargenomen voor behandeling met regorafenib versus best supportive care (respectievelijk 1,9 vs. 1,7 maanden; p=0,0001; HR 0,49; 6,4 vs. 5,0 maanden, p=0,0052; HR 0,77) (15). Predictieve factoren zijn nog niet bekend.

Referenties

  1. 1 - Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008 Apr 1;26(10):1626-34. doi: 10.1200/JCO.2007.14.7116. Epub 2008 Mar 3.
  2. 2 - Arkenau HT, Arnold D, Cassidy J, et al. Efficacy of oxaliplatin plus capecitabine or infusional fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of randomized trials. J Clin Oncol. 2008 Dec 20;26(36):5910-7.
  3. 3 - Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. 1. Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):29-37. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70477-1. Epub 2012 Nov 16.
  4. 4 - Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, et al. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study. Ann Oncol. 2011 Jul;22(7):1535-46. doi: 10.1093/annonc/mdq632. Epub 2011 Jan 12
  5. 5 - Cunningham D, Lang I, Marcuello E, et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:1077-85.
  6. 6 - Dahabreh IJ, Terasawa T, Castaldi PJ, et al. Systematic review: Anti-epidermal growth factor receptor treatment effect modification by KRAS mutations in advanced colorectal cancer. Ann Intern Med 2011;154:37-49.
  7. 7 - De Roock W, Claes B, Bernasconi D, et al. Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy if cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis. Lancet Oncology 2010;11:753-62.
  8. 8 - Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol. 2010 Nov 1;28(31):4697-705. doi: 10.1200/JCO.2009.27.4860. Epub 2010 Oct 4.
  9. 9 - Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. NEJM 2013;369:1023-34.
  10. 10 - Ducreux M, Adenis A, Pignon JP et al. Efficacy and safety of bevacizumab-based combination regimens in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: Final results from a randomised phase ii study of bevacizumab plus 5-fluorouracil, leucovorin plus irinotecan versus bevacizumab plus capecitabine plus irinotecan (FNCLCC ACCORD 13/0503 study). Eur J Cancer. 2013 Apr;49(6):1236-45. doi: 10.1016/j.ejca.2012.12.011. Epub 2013 Jan 24.
  11. 11 - Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2010 Jan;11(1):38-47.
  12. 12 - Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol. 2007 Oct 20;25(30):4779-86.
  13. 13 - Fuchs CS, Marshall J, Barrueco J. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: updated results from the BICC-C study. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):689-90.
  14. 14 - Grothey A, Sargent D. Overall survival of patients with advanced colorectal cancer correlates with availability of fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin regardless of whether doublet or single-agent therapy is used first line. J Clin Oncol. 2005 Dec 20;23(36):9441-2.
  15. 15 - Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):303-12. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61900-X. Epub 2012 Nov 22.# http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lancet.+2013+Jan+26%3B381(9863)%3A303-12.
  16. 16 - Haller DG, Cassidy J, Clarke SJ, et al. Potential regional differences for the tolerability profiles of fluoropyrimidines. J Clin Oncol. 2008 May 1;26(13):2118-23. doi: 10.1200/JCO.2007.15.2090.
  17. 17 - Haller DG, Rothenberg ML, Wong AO, et al. Oxaliplatin plus irinotecan compared with irinotecan alone as second-line treatment after single-agent fluoropyrimidine therapy for metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol. 2008 Oct 1;26(28):4544-50. doi: 10.1200/JCO.2008.17.1249
  18. 18 - Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2009 Feb 10;27(5):672-80. doi: 10.1200/JCO.2008.19.8135. Epub 2008 Dec 29.
  19. 19 - Heinemann V, Fischer von Weikerstahl L, et al. Randomized comparison of FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of KRAS-wildtype metastatic colorectal cancer: German AIO study KRK-0306 (FIRE-3). Proc ASCO 2013a;abstract #LBA3506]
  20. 20 - Hochster HS, Hart LL, Ramanathan RK, et al. Safety and efficacy of oxaliplatin and fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the TREE Study. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3523-9. doi: 10.1200/JCO.2007.15.4138.
  21. 21 - Hurwitz HI, Tebbutt NC, Kabbinavar F, et al J. Efficacy and safety of bevacizumab in metastatic colorectal cancer: pooled analysis from seven randomized controlled trials. Oncologist 2013;18:1004-12.
  22. 22 - Ince WL, Jubb AM, Holden SN, et al. Association of k-ras, b-raf, and p53 status with the treatment effect of bevacizumab. J Natl Cancer Inst. 2005 Jul 6;97(13):981-9.
  23. 23 - Kabbinavar F, Schultz J, McLeod M, et al. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil an leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2005;16:3697-705.
  24. 24 - Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008 Oct 23;359(17):1757-65. doi: 10.1056/NEJMoa0804385.
  25. 25 - Knijn N, Mekenkamp LJ, Klomp M, et al. KRAS mutation analysis: a comparison between primary tumours and matched liver metastases in 305 colorectal cancer patients. Br J Cancer. 2011 Mar 15;104(6):1020-6. doi: 10.1038/bjc.2011.26. Epub 2011 Mar 1
  26. 26 - Koopman M, Antonini NF, Douma J, et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet. 2007 Jul 14;370(9582):135-42.
  27. 27 - Koopman M, Seymour MT, Punt CJ. The CAIRO and FOCUS studies: which lesson is to be learned? Oncologist. 2009 Feb;14(2):192-3; author reply 194-6. doi: 10.1634/theoncologist.2008-0247.
  28. 28 - Koopman M, Simkens LH, ten Tije AJ, et al. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer: the phase III CAIRO3 study of the Dutch Colorectal Cancer Group. Proc ASCO 2013;abstract # 3502
  29. 29 - Maughan TS, Adams RA, Smith CG, et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet. 2011 Jun 18;377(9783):2103-14. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60613-2. Epub 2011 Jun 5.
  30. 30 - Mitry E, Fields AL, Bleiberg H, et al. Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two randomized trials. J Clin Oncol. 2008 Oct 20;26(30):4906-11. doi: 10.1200/JCO.2008.17.3781. Epub 2008 Sep 15.
  31. 31 - Moosmann N, von Weikersthal LF, Vehling-Kaiser U, et al. Cetuximab plus capecitabine and irinotecan compared with cetuximab plus capecitabine and oxaliplatin as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer: AIO KRK-0104--a randomized trial of the German AIO CRC study group. J Clin Oncol. 2011 Mar 10;29(8):1050-8. doi: 10.1200/JCO.2010.31.1936. Epub 2011 Feb 7.
  32. 32 - Punt CJ. Irinotecan or oxaliplatin for first-line treatment of advanced colorectal cancer? Ann Oncol. 2005 Jun;16(6):845-6. Epub 2005 May 12.
  33. 33 - Price T, et al. A randomised, multicentre, open-label, phase 3 study of panitumumab versus cetuximab for previously treated wild-type KRAS metastatic colorectal cancer. ECCO 2013; LBA18
  34. 34 - Richman SD, Seymour MT, Chambers P, et al. KRAS and BRAF mutations in advanced colorectal cancer are associated with poor prognosis but do not preclude benefit from oxaliplatin or irinotecan: results from the MRC FOCUS trial. J Clin Oncol. 2009 Dec 10;27(35):5931-7. doi: 10.1200/JCO.2009.22.4295. Epub 2009 Nov 2.
  35. 35 - Rothenberg ML, Meropol NJ, Poplin EA, Van Cutsem E, Wadler S. Mortality associated with irinotecan plus bolus fluorouracil/leucovorin: summary findings of an independent panel. J Clin Oncol. 2001 Sep 15;19(18):3801-7.
  36. 36 - Rothenberg ML, Oza AM, Bigelow RH, et al. Superiority of oxaliplatin and fluorouracil-leucovorin compared with either therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and fluorouracil-leucovorin: interim results of a phase III trial. J Clin Oncol. 2003;21(11):2059-69.
  37. 37 - Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. 2008 Apr 20;26(12):2013-9. doi: 10.1200/JCO.2007.14.9930
  38. 38 - Saltz L, Badarinath S, Dakhil S, et al. Phase III trial of cetuximab, bevacizumab, and 5-fluorouracil/leucovorin vs. FOLFOX-bevacizumab in colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2012;11:101-11.
  39. 39 - Schmoll HJ, Cunningham D, Sobrero A, et al. Cediranib with mFOLFOX6 versus bevacizumab with mFOLFOX6 as first-line treatment for patients with advanced colorectal cancer: a double-blind, randomized phase III study (HORIZON III). J Clin Oncol 2012;30:3588-95.
  40. 40 - Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, et al. FOCUS Trial Investigators: National Cancer Research Institute Colorectal Clinical Studies Group. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised trial. Lancet 2007:370:143-52.
  41. 41 - Seymour MT, Brown SR, Middleton G, et al. Panitumumab and irinotecan versus irinotecan alone for patients with KRAS wild-type, fluorouracil-resistant advanced colorectal cancer (PICCOLO): a prospectively stratified randomised trial. Lancet Oncol 2013; 14:749–59.
  42. 42 - Souglakos J, Ziras N, Kakolyris S, et al. Randomised phase-II trial of CAPIRI (capecitabine, irinotecan) plus bevacizumab vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, irinotecan) plus bevacizumab as first-line treatment of patients with unresectable/metastatic colorectal cancer (mCRC). Br J Cancer. 2012 Jan 31;106(3):453-9. doi: 10.1038/bjc.2011.594. Epub 2012 Jan 12.
  43. 43 - Tebbutt NC, Wilson K, Gebski VJ, et al. Capecitabine, bevacizumab, and mitomycin in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the Australasian Gastrointestinal Trials Group Randomized Phase III MAX Study. J Clin Oncol. 2010 Jul 1;28(19):3191-8. doi: 10.1200/JCO.2009.27.7723. Epub 2010 Jun 1.
  44. 44 - Tejpar S, Celik I, Schlichting M, et al. Association of KRAS G13D tumor mutations with outcome in patients with metastatic colorectal cancer treated with first-line chemotherapy with or without cetuximab. J Clin Oncol. 2012 Oct 10;30(29):3570-7. doi: 10.1200/JCO.2012.42.2592. Epub 2012 Jun 25.
  45. 45 - Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009 Feb 5;360(6):563-72. doi: 10.1056/NEJMoa0808268.
  46. 46 - Tol J, Nagtegaal ID, Punt CJ. BRAF mutation in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009 Jul 2;361(1):98-9. doi: 10.1056/NEJMc0904160.
  47. 47 - Tveit KM, Guren T, Glimelius B, et al. Phase III trial of cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (Nordic FLOX) versus FLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NORDIC-VII study. J Clin Oncol. 2012 May 20;30(15):1755-62.
  48. 48 - Vale CL, Tierney JF, Fisher D, et al. Does anti-EGFR therapy improve outcome in advanced colorectal cancer? A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev 2012;38:618-25.
  49. 49 - Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J.Clin.Oncol. 2001;19[21] :4097-106.
  50. 50 - Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I, et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol. 2011 May 20;29(15):2011-9. doi: 10.1200/JCO.2010.33.5091. Epub 2011 Apr 18.
  51. 51 - Van Cutsem E, Tabernero J, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506. Epub 2012 Sep 4.
  52. 52 - Welch S, Spithoff K, Rumble RB, et al; Gastrointestinal Cancer Disease Site Group. Bevacizumab combined with chemotherapy for patients with advanced colorectal cancer: a systematic review. Ann Oncol. 2010;21:1152-62.
  53. 53 - Punt CJ, Koopman M. Capecitabine and irinotecan as first-line treatment of advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008 Apr 10;26(11):1907-8; author reply 1908-9. doi: 10.1200/JCO.2007.15.9640.
  54. 54 -

    Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2335-42.

  55. 55 - Falcone A, Cremolini C, Masi G, et al. FOLFOXIRI/bevacizumab versus FOLFIRI/bevacizumab as first-line treatment in unresectable metastatic colorectal cancer patients: results of the phase III TRIBE trial by GONO group. Proc ASCO 2013;abstract #3505
  56. 56 - Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2010 Nov 1;28(31):4706-13. doi: 10.1200/JCO.2009.27.6055. Epub 2010 Oct
    4.

Overwegingen

Er zijn geen overwegingen beschreven.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 16-04-2014

Laatst geautoriseerd : 16-04-2014

De geldigheidsduur van deze module is vastgesteld op vijf jaar. De geldigheidstermijn voor de module wordt vanuit IKNL bewaakt. Om verscheidene redenen kan herziening eerder dan beoogd nodig zijn. De Landelijke Werkgroep Gastro-Intestinale Tumoren toetst daarom jaarlijks de actualiteit van de richtlijn en de daarin gekoppelde modules. Het bestuur van deze landelijke werkgroep draagt de verantwoordelijkheid om de behoefte voor herziening van de huidige richtlijn en de daarin gekoppelde modules bij de beroepsgroepen te peilen. Uiterlijk in 2016 wordt besloten of een nieuwe multidisciplinaire werkgroep moet worden geïnstalleerd om de complete richtlijn te reviseren.

 

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Algemene gegevens

Initiatief, organisatie en financiering

Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)

 

Mandaterende verenigingen/instanties

Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK)

Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)

Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVVH)

Nederlandse Vereniging van Klinische Chemie (NVKC)

Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie (NVKG)

Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen (NVMDL)

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)

Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)

Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)

Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVVR)

Stichting Geriatrische Oncologische Oncologie Nederland (Gerionne)

Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland Oncologie (V&VN Oncologie)

 

 

Autoriserende verenigingen

Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVVH)

Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie (NVKG)

Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen (NVMDL)

Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)

Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)

Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVVR)

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)

Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland Oncologie (V&VN Oncologie)

Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN)

 

Instemmende verenigingen

Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK)

Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)

 

Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens een wetenschappelijke, beroeps- of patiëntenvereniging en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is getracht rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines.

De patiënten zijn  eveneens vertegenwoordigd door middel van afvaardiging van de coördinator van de patiëntenvereniging, alsmede een ervaringsdeskundige, en een uitgevoerde focusgroepbijeenkomst.

 

Doel en doelgroep

Doelstelling

Deze richtlijn en de daarin gekoppelde modules zijn zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek en/of consensus. Het is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering van zorgverleners die betrokken zijn bij patiënten met (een mogelijk) coloncarcinoom, rectumcarcinoom of colorectale lever- of longmetastase(n). De richtlijn en de daarin gekoppelde modules geven aanbevelingen over de diagnostiek, behandeling, nacontrole en nazorg en organisatie van zorg. De richtlijn en de daarin gekoppelde modules beogen hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren, het klinisch handelen meer te baseren op bewijs dan op ervaringen en meningen, de transparantie van keuze voor behandelingen te vergroten en de diversiteit van handelen door professionals te verminderen.

 

Doelpopulatie

Per jaar wordt het colorectaal carcinoom bij circa 13.000 nieuwe patiënten vastgesteld. Bij ongeveer 1 op de 3 patiënten van deze groep gaat het om een rectumcarcinoom. In Nederland staat het colorectaal carcinoom zowel bij mannen als bij vrouwen op de derde plaats van de oncologische aandoeningen qua incidentie. Bij mannen volgt het colorectaal carcinoom met 14% van het totaal aantal tumoren, na prostaatcarcinoom (22%) en huidkanker (exclusief basaalcelcarcinoom) (14%). Bij vrouwen staat deze aandoening met 13%, na mammacarcinoom (29%) en huidkanker (exclusief basaalcelcarcinoom) (15%) op de incidentielijst. Naar verwachting zal het aantal patiënten bij wie de diagnose colorectaal carcinoom gesteld wordt in 2020 gestegen zijn tot ongeveer 17.000, als gevolg van een licht stijgende incidentie (met name bij mannen), de bevolkingsgroei en de vergrijzing.

Het colorectaal carcinoom komt iets vaker voor bij mannen dan bij vrouwen en negentig procent van de patiënten is 55 jaar of ouder. Meer informatie is te vinden op www.cijfersoverkanker.nl

 

Deze richtlijn en de daarin gekoppelde modules zijn van toepassing op alle volwassen patiënten met een (verdenking op) een primair colorectaal carcinoom als voor patiënten met (uitgebreid) gemetastaseerde ziekte. Er wordt extra aandacht besteedt aan de oudere patiënt. Voor volwassen patiënten met een verhoogd risico op erfelijke darmkanker is een aparte richtlijn beschikbaar.

 

Doelgroep

Deze richtlijn en de daarin gekoppelde modules zijn bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een (gemetastaseerd) colorectaal carcinoom, zoals chirurgen, huisartsen, IKNL-consulenten, internisten, MDL-artsen, MDL-verpleegkundigen, klinisch genetici, paramedici, pathologen, radiologen, radiotherapeuten en verpleegkundig (specialist)en.

De complete richtlijn is gebruikt bij het ontwikkelen van een patiëntenvoorlichtingstekst vanuit de Nederlandse patiënten consumenten federatie (NPCF). Naast informatie over diagnostiek en behandeling geven we in deze richtlijn informatie over hoe de patiënt de verschillende ingrepen kan beleven.

 

Samenstelling werkgroep

Naam

Functie

Werkplek

Mandatering

Mw. prof. dr. C.A.M. Marijnen Voorzitter

Radiotherapeut-oncoloog

LUMC Leiden

NVRO

Mw. prof. dr. R.G.H. Beets-Tan

Radioloog

MUMC Maastricht

NVVR

Mw. S. de Bruijn

Verpleegkundig Specialist

Renier de Graaf Gasthuis Delft

V&VN

Mw. dr. A. Cats

MDL- arts

NKI/AvL Amsterdam

NVMDL

Prof. dr. E.F.I. Comans

Nucleair Geneeskundige

VUMC Amsterdam

NVNG

Dr. A.R. van Erkel

Interventie radioloog

LUMC Leiden

NVVR

Mw. dr. M.A.M. Frasa

Klinisch chemicus

Groene Hart

Ziekenhuis Gouda

 

NVKC

Mw. C. Gielen

Verpleegkundig Specialist

MUMC Maastricht

V&VN

Dr. E.J.R. de Graaf

Chirurg

IJsselland Ziekenhuis Capelle a/d IJssel

NVVH

Mw. dr. M. Hamaker

Geriater

Diakonessenhuis Utrecht

NVKG

Mw. dr. J.E. van Hooft

MDL-arts

AMC Amsterdam

NVMDL

Mw. H.J.A.M.. Kunneman

Onderzoeker/PhD-candidate

LUMC Leiden

n.v.t.

Mw. dr. M.E. van Leerdam

MDL-arts

NKI/AvL Amsterdam

NVMDL

Dr. H. Martijn

Radiotherapeut

Catharina-ziekenhuis Eindhoven

NVRO

Mw. dr. A.M. Mendez

Romero

Radiotherapeut

Erasmus MC Kanker Instituut

Rotterdam

NVRO

Mw. prof. dr. I.D. Nagtegaal

Patholoog

UMCN St Radboud

Nijmegen

NVVP

Dr. L.A. Noorduyn

Patholoog

Lab. Voor Pathologie Dordrecht e.o.

NVVP

Mw. A. Ormeling

Ervaringsdeskundige

Stomavereniging

NFK

Drs. T.A.M. van Os

Klinisch Geneticus

AMC Amsterdam

VKGN

Dr. F.T.M. Peters

MDL-arts

UMCG Groningen

NVMDL

Mw. J. Pon

Ervaringsdeskundige

NFK/SPKS

NFK

Mw. dr. J.E.A. Portielje

Internist-oncoloog

Haga Ziekenhuis

Den Haag

Gerionne

Prof. dr. C.J.A. Punt

Internist-oncoloog

AMC Amsterdam

NIV

Mw. dr. H. Rütten

Radiotherapeut

UMCN Radboud

Nijmegen

NVRO

Prof. dr. H.J.T. Rutten

Chirurg

Catharina-ziekenhuis

Eindhoven

NVVH

Prof. dr. J. Stoker

Radioloog

AMC Amsterdam

NVVR

Dr. P.J. Tanis

Chirurg

AMC Amsterdam

NVVH

Dr. J.H. von der Thüsen

Patholoog

MC Haaglanden

Den Haag

NVVP

Prof. dr. H.M.W. Verheul

Internist-oncoloog

VUMC Amsterdam

NIV

Prof. dr. C. Verhoef

Chirurg

Erasmus MC Kanker Instituut

Rotterdam

NVVH

Dr. Tj. Wiersma

huisarts

NHG

NHG

 

 

Naam

Functie

Werkplek

Mw. drs. A.Y. Steutel

procesbegeleider

Utrecht

Drs. T. van Vegchel

procesbegeleider

Amsterdam

Mw. S. Janssen-van Dijk

secretaresse

Rotterdam

M.P.  van den Berg

onderzoeker

Bilthoven

P.F. van Gils

Onderzoeker

Bilthoven

Mw. J. Robays

Literatuuronderzoeker

Brussel

Mw. drs. Y Smit

literatuuronderzoeker

Duitsland

Mw. A. Suijkerbuijk

Onderzoeker

Bilthoven

Mw. dr. L. Veerbeek

Literatuuronderzoeker

Groningen

Mw. dr. L. Verheye

Literatuuronderzoeker

Brussel

Mw. dr. G.A. de Wit

Onderzoeker

Bilthoven

 

 

Belangenverklaringen

Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Een onafhankelijkheidsverklaring ‘Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling’ zoals vastgesteld door onder meer de KNAW, KNMG, Gezondheidsraad, CBO, NHG en Orde van Medisch Specialisten is door de werkgroepleden bij aanvang en bij afronding van het traject ingevuld.

 

Inbreng patiëntenperspectief

Twee ervaringsdeskundigen hebben deel uitgemaakt van de richtlijnwerkgroep. Een namens de Nederlandse Stomavereniging en een namens SPKS/NFK. Aan de hand van een focusgroep bijeenkomst zijn ervaringen van patiënten voor wat betreft zorgverlening geïnventariseerd om zodoende input te kunnen leveren aan de werkgroep. Tevens is de richtlijn gebruikt bij het ontwikkelen van een patiëntenvoorlichtingstekst vanuit de Nederlandse patiënten consumenten federatie (NPCF). Naast informatie over diagnostiek en behandeling geven we in deze richtlijn informatie over hoe de patiënt de verschillende ingrepen kan beleven.

 

Implementatie

Het bevorderen van het gebruik van aanbevelingen uit de richtlijn begint met een brede verspreiding van de richtlijn. Er wordt een mailing verstuurd onder de professionals via de (wetenschappelijke) verenigingen en de werkgroepen van IKNL. Er is een artikel of manuscript ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en Nederlands Tijdschrift voor Oncologie. Ook in andere tijdschriften of bij bijvoorbeeld nascholingsbijeenkomsten wordt de richtlijn onder de aandacht gebracht. Daarnaast beschikt IKNL over een toolbox ter ondersteuning van de IKNL adviseurs netwerken c.q. professionals in het veld voor de implementatie van de richtlijn. De toolbox bevat:

·         Een overzicht van de aanbevelingen.

·         De kernboodschappen (belangrijkste inhoudelijke boodschappen).

·         Een basis PowerPointpresentatie voor IKNL adviseurs netwerken en werkgroepleden van deze richtlijn.

·         Een implementatieplan voor deze richtlijn (incl. indicatoren voor evaluatie van de richtlijn). Dit plan bevat voor de belangrijkste aanbevelingen uit de richtlijn een overzicht van belemmerende en bevorderende factoren voor de implementatie. Op basis hiervan beschrijft het plan de belangrijkste doelgroepen en (adviezen voor) concrete acties om implementatie te bevorderen.

·         Een training aan de IKNL adviseurs netwerken.

Werkwijze

De werkgroep is in juli 2012 voor de eerste maal bijeengekomen. Op basis van een eerste inventarisatie van knelpunten door werkgroepleden is een knelpunteninventarisatie gehouden door middel van een enquête onder professionals die betrokken zijn bij patiënten met een colorectaal carcinoom. Middels deze enquête hebben zestig professionals knelpunten geprioriteerd en/of ingebracht. Daarnaast zijn aan de hand van een focusgroep bijeenkomst ervaringen van patiënten voor wat betreft zorgverlening geïnventariseerd. De meest relevante knelpunten zijn uitgewerkt tot elf uitgangsvragen.

Omdat in België ook een revisie van de richtlijn coloncarcinoom werd opgestart is samenwerking gezocht en gevonden waardoor de beantwoording van de uitgangsvragen op het gebied van het coloncarcinoom kon worden verdeeld.

Op het moment dat duidelijk werd dat de richtlijn colorectale levermetastasen in deze revisie meegenomen werd is op dit gebied extra expertise aan de werkgroep toegevoegd. Ook is specifieke kennis over de oudere patiënt aan de werkgroep toegevoegd door middel van een aparte uitgangsvraag op dit gebied.

 

Voor iedere uitgangsvraag werd binnen de richtlijnwerkgroep een subgroep geformeerd. Voor de evidence based uitgangsvragen werd het literatuuronderzoek, de (kritische beoordeling), de evidence tabellen en het opstellen van een concept literatuurbespreking verzorgd door externe methodologen. Werkgroepleden pasten afzonderlijk of in subgroepen de concept literatuurbespreking en conclusies aan en stelden overige overwegingen en aanbevelingen op volgens de internationaal gebruikte CoCanCPG formats ‘PICO’, ‘overige overwegingen’ en ‘formuleren van aanbevelingen’.

Er is voor de consensus based revisie geen systematisch literatuuronderzoek verricht door een methodologisch expert; de werkgroepleden beoordeelden zelf de bij hen bekende literatuur. Op basis hiervan hebben de werkgroepleden de wetenschappelijke onderbouwing en conclusies, overige overwegingen en aanbevelingen geformuleerd.

De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer zeven maanden gewerkt aan de tekst voor de conceptrichtlijn. De teksten zijn tijdens plenaire, veelal telefonische, vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren geaccordeerd.

 

De conceptrichtlijn is begin juni 2013 naar alle betrokken wetenschappelijke-, beroeps- en patiëntenverenigingen en landelijke en regionale tumorwerkgroepen gestuurd voor commentaar d.m.v. een enquête. Het commentaar werd verwerkt door de richtlijnwerkgroep en begin december 2013 is de richtlijn ter autorisatie aan verschillende wetenschappelijke- en beroepsverenigingen voorgelegd.

Uitgangsvragen

Nr

EB1

Uitgangsvraag

Auteurs

Paragraaf

1a

 

 

 

 

 

 

EB

 

 

 

 

 

Wat is de meerwaarde van lokale behandeling al dan niet gecombineerd met neoadjuvante (chemo)radiotherapie ten opzichte van conventionele chirurgie bij patiënten met een stadium 0 of 1 rectumcarcinoom op het gebied van lokale controle, Qol en OS?

E.J.R. de Graaf

(chirurg),

H. Martijn

(radiotherapeut), F.T.M. Peters (MDL arts)

7.3

2a

 

 

 

 

EB

 

 

Wat is het effect van neoadjuvante radiotherapie of neoadjuvante chemoradiotherapie ten opzichte van TME chirurgie zonder neoadjuvante therapie bij patiënten met een resectabel cT1-3N0-1 rectumcarcinoom op het gebied van lokale controle, OS en QoL?

 H. Rutten

(radiotherapeut),

P.J. Tanis (chirurg)

7.3

3

 

 

EB

 

 

 

Is PET-CT sensitiever en/of specifieker dan CT voor de detectie van overige metastasen welke tot mogelijke wijziging in beleid leiden bij patiënten met potentieel lokaal te behandelen metastasen?

 

E.F.I. Comans

(nucleair geneeskundige),

J. Stoker

(radioloog)

3.3

4a

 

 

 

4b

 

 

4c

EB

 

 

 

EB

 

 

EB

Welke interventies hebben een positief effect op de QOL bij patiënten die na low-anterior rectumresectie klachten van fecale incontinentie hebben?

 

Welke interventies hebben een positief effect op de QOL bij patiënten die na rectumresectie klachten van urine-incontinentie hebben?

 

Welke interventies verbeteren de QoL bij patiënten met seksueel disfunctioneren na rectumchirurgie?

H.J.T. Rutten

(chirurg),

S. de Bruijn

(verpleegkundig specialist)

 

 

10.2

5

EB

Wat is de meerwaarde van een stent of deviërend colostoma ten opzichte van acute resectie met of zonder primaire anastomose bij acute obstructie door een linkszijdig coloncarcinoom?

P.J. Tanis (chirurg),

J.E. van Hooft,

(MDL arts)

5.4

6

EB

Is toepassing van een enhanced recovery after surgery (ERAS) programma doelmatig bij laparoscopische resectie of open resectie van een colorectaal carcinoom?

P.J. Tanis (chirurg), S. de Bruijn

(verpleegkundig specialist)

5.3

Uitgangsvragen in samenwerking met KCE België

7

EB

Geeft aanvullende segmentele colonresectie een betere uitkomst in termen van recidief vrije en totale overleving bij patiënten die een endoscopische poliepectomie hebben ondergaan waarbij sprake bleek van een Tis/T1 coloncarcinoom?

P.J. Tanis (chirurg),

M.E. van Leerdam (MDL arts)

5.1.1

8

EB

Wat is de beste behandelingsvolgorde (systemische therapie, lokale behandeling) bij patiënten met resectabele metachrone metastasen in de lever?

C. Verhoef

(chirurg),

H.W. Verheul

(internist-oncoloog)

8.2

9

EB

Wat is de beste behandelingsvolgorde (systemische therapie, primaire tumorresectie, lokale metastase behandeling, en eventuele radiotherapie) bij patiënten met resectabele synchrone colorectale metastasen in de lever?

C. Verhoef

(chirurg),

H.W. Verheul

(internist-oncoloog)

8.2

10

EB

Wanneer kan welke lokale therapie het beste ingezet worden bij patiënten met colorectale long of levermetastasen en speelt de locatie, aantal en grootte van de metastasen een rol in de keuze voor behandeling?

A.R. van Erkel (interventie radioloog )

A. Mendez-Romero (radiotherapeut),

C. Verhoef (chirurg)

8.3

11

EB

Welke wijzigingen zijn er op het gebied van palliatieve systemische therapie voor patiënten met een stadium IV colorectaal carcinoom?

 

CJ.A. Punt

(internist-oncoloog)

en H.W. Verheul (internist-oncoloog)

8.5

12

 

EB

De oudere patiënt met kanker

M. Hamaker

(geriater)

J.E.A. Portielje

(internist-oncoloog)

C.A.M. Marijnen

(radiotherapeut-oncoloog)

H.J.T. Rutten

(chirurg)

 

1 Evidence Based methodiek

 

Verantwoording

IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) bevordert dat mensen met kanker en hun naasten zo dicht mogelijk bij huis toegang hebben tot een samenhangend en kwalitatief verantwoord zorgaanbod.

IKNL is opgericht om behandeling, zorg en klinisch onderzoek binnen de oncologie te verbeteren. Daarnaast heeft het een taak in het opzetten en ondersteunen van netwerken voor palliatieve zorg.

IKNL werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast deze ontwikkeling van richtlijnen faciliteert IKNL ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen.

De leidraad voor de ontwikkeling van (modules van) richtlijnen voor oncologische en palliatieve zorg is het AGREE instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en herziene richtlijnen.

Het AGREE Instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de kwaliteit van bepaalde aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn zijn gewenste doel zal behalen, maar niet de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten.

Het AGREE Instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat een aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk:

-       Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn de specifieke klinische vragen waarop de richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is.

-       Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van de beoogde gebruikers weerspiegelt.

-       Methodologiehangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien.

-       Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn.

-       Toepassinghoudt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële consequenties van het toepassen van de richtlijn.

-       Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep.

 

 

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.