Serologische diagnostiek bij volwassenen
Uitgangsvraag
Is, overeenkomstig met de richtlijn voor kinderen, de diagnose coeliakie bij volwassenen te stellen op basis van serologie, zonder histologisch beeld van glutengevoelige enteropathie?
Aanbeveling
Stel de diagnose coeliakie bij volwassenen die een glutenbevattend dieet nuttigen op basis van tTG-IgA ≥ 10 x ULN. Bevestig deze uitkomst door een positieve EMA-IgA in een separaat bloedonderzoek.
Gebruik alleen antilichaamtests, waarbij 10 x ULN binnen het meetbereik van de test valt.
Een histologische bevestiging is in deze specifieke situatie niet nodig.
Verricht bij alarmsymptomen of andere differentiaaldiagnostische overwegingen dan coeliakie aanvullend onderzoek.
Stel de diagnose coeliakie bij volwassenen in alle andere situaties dan onder aanbeveling-1 door middel van serologie in combinatie met histologie. Houdt daarbij rekening met het feit dat serologisch onderzoek negatief kan zijn terwijl er toch sprake is van glutengevoelige enteropathie (niet 100% sensitief).
Overweeg bij klinische verdenking op coeliakie en negatieve serologie endoscopisch onderzoek met afname van biopten voor histologie. Neem bij IgA-deficiëntie altijd duodenumbiopten af.
Verwerp de diagnose coeliakie bij een negatieve serologische test en normale histologie van het duodenum.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Deze zoekvraag gaat over het gebruik van serologische testen in de diagnostiek van coeliakie bij volwassenen. In totaal zijn één systematische review en drie additionele studies geselecteerd in de huidige samenvatting van de literatuur. Deze studies beschrijven drie verschillende soorten serologische testen: tTG-IgA, EMA en anti-DGP. De meeste literatuur is beschreven voor de tTG-IgA test. De resultaten tussen de studies wisselen sterk. De sensitiviteit van tTG-IgA varieert van 71-100%, de specificiteit 65-100%. Voor EMA varieert de sensitiviteit van 61-97% en de specificiteit van 88-100%. Voor DGP-sensitiviteit 69-98% en specificiteit 90-100%. Deze uiteenlopende waardes worden mogelijk mede veroorzaakt door een verschil in afkapwaarde van de serologische testen, waarbij veelal gebruik gemaakt is van lage afkapwaarden (≥ 1x ULN). Daarnaast zijn er relatief weinig referenties beschikbaar ten aanzien van diagnostische waarde van serologie bij volwassenen. De lage sensitiviteit zou mede kunnen komen door het gebruiken van bepaalde commerciële tests met in de studie van Abrams (2006) een groot verschil tussen de twee verschillende testen die gebruikt zijn, het gebruik maken van één patholoog en het includeren van patiënten met partiële vlokatrofie. Mede doordat de opzet van de studies uiteenloopt, wordt de bewijsvoering beoordeeld met het predicaat laag.
Buiten de literatuursearch is er aanvullende literatuur bekend die bruikbaar is om de uitgangsvraag te beantwoorden. Op basis van drie artikelen zijn er argumenten om de betrouwbaarheid van het stellen van de diagnose coeliakie zonder biopt bij volwassenen in het geval van hoge antistofwaarden (Fuchs, 2018; Penny, 2021; Ylönen, 2020). Dit is enkel onder strikte voorwaarden mogelijk. Twee van deze artikelen zijn gepubliceerd na februari 2020 en vallen daarmee buiten de literatuursearch. Gezien de grote impact van deze drie artikelen worden deze hieronder besproken. Het belangrijkste verschil met de literatuur die hierboven besproken is, is dat er in dit geval, parallel aan het duidelijke bewijs bij kinderen (Husby, 2020), gebruik wordt gemaakt van een hogere afkapwaarde van tTG-IgA, wat zorgt voor een hogere specificiteit en hogere positief voorspellende waarde.
De Finse studie van Fuchs (2018) laat zien dat in het geval er sprake is van ≥10 maal de ULN tTG, een positieve EMA en een bijpassend HLA-DQ profiel (“triple criterium”), alle patiënten een Marsh 3 hadden op 3 van de in totaal 90 patiënten na. Deze patiënten hadden een Marsh 1, wat na een jaar glutenbevattend dieet alsnog Marsh 3 werd. Deze bevinding van een 100% PPV bij het aanwezig zijn van het triple criterium geldt zowel voor patiënten die klinisch verdacht werden van de diagnose coeliakie (59 van de 421 verdenkingen met een triple criterium), 17 van de 2357 patiënten met een verhoogd risico op coeliakie (positieve familieanamnese), als voor mensen die bij een populatiescreening aan het licht waren gekomen met een hoog tTG (14 van de in totaal 2722 geïncludeerde patiënten in deze groep). De cutoff van de tTG zou volgens deze studie kunnen worden verlaagd naar ≥7 maal de ULN om een 100% PPV te behouden. In deze studie betekende dit dat in totaal 33% van de patiënten met coeliakie kunnen worden gediagnosticeerd zonder biopt. Een punt van discussie is of HLA-DQ per se nodig is om aan de criteria te komen gezien de testeigenschappen van deze test (lage specificiteit). Het niet toevoegen van HLA-DQ in het bevestigen van de diagnose coeliakie is in lijn met de laatste Europese ESPGHAN richtlijn voor de diagnostiek bij kinderen (Husby, 2020). Een andere vraag is in hoeverre deze criteria te extrapoleren zijn naar volwassenen en andere tTG-IgA tests die verkrijgbaar zijn. Ylönen (2020) heeft laten zien dat dit het geval is bij 4 verschillende tTG testen uitgevoerd in serummonsters van volwassen patiënten. De hoge PPV van een tTG ≥ 10 x ULN wordt bevestigd door Penny (2021), totale inclusie van 1417 patiënten, met een PPV van 99% en 100% in een groep volwassen patiënten geanalyseerd in respectievelijk een coeliakiecentrum en endoscopieafdeling. De PPV was 95% bij een gepoolde analyse van internationale patiënten, overigens met het enkele criterium van tTG ≥ 10x ULN (dus niet het triple criterium). Van de in totaal 426 patiënten in deze studie met een tTG ≥ 10 x ULN, hadden 7 patiënten geen Marsh 3 in de duodenumbiopten. In totaal 3/7 patiënten hadden een negatieve EMA en van 2/7 patiënten was de EMA status niet bekend. De twee patiënten met een tTG ≥ 10 x ULN én een positieve EMA, hadden respectievelijk een Marsh 1 en Marsh 2 laesie met beiden een daling van het tTG na start van het glutenvrij dieet. Een kanttekening van deze studie is dat de prevalentie van coeliakie hoog was in twee van de drie subgroepen, wat de voorspellende waarden zou kunnen beïnvloeden (prevalentie: coeliakiecentrum (n=740); 93%, endoscopieafdeling (n=532); 3%, internationaal (n= 145); 92%). Overigens werden in zowel de laag-prevalentie als in de hoog-prevalentie groep hoge positief voorspellende waardes gezien met tTG ≥ 10x ULN als criterium.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Met minimale middelen en belasting de diagnose coeliakie kunnen stellen is voor patiënten en andere betrokkenen wenselijk. Indien de diagnose slechts met serologisch onderzoek kan worden gesteld, zullen patiënten geen (voor hen belastende) endoscopie hoeven te ondergaan. De voorwaarde is een hoge mate van betrouwbaarheid, met name hoge specificiteit/PPV van serologische onderzoek, om te voorkomen dat mensen ten onrechte de diagnose gesteld krijgen en ten onrechte levenslang een belastend en duur dieet moeten volgen.
Kosten (middelenbeslag)
Indien alleen serologisch onderzoek voldoende is om (tenminste bij een groot deel van de patiënten) de diagnose coeliakie te kunnen stellen, zal dit de zorgkosten drukken in de diagnostische fase. Een oesofagogastroduodenoscopie kost een veelvoud van een serologische test. Daarnaast wordt de druk op beschikbaarheid van mensen en middelen in de zorg verminderd.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Indien de diagnose coeliakie met alleen serologische tests op betrouwbare wijze kan worden gesteld, zal dat voor patiënten een sterke verbetering geven voor wat betreft belasting van de diagnostiek ten opzichte van de huidige praktijk. Ook de druk op de beschikbaarheid van endoscopie neemt af, wat overigens voor de Engelse richtlijncommissie een reden is geweest om tijdens de COVID-19 pandemie te werken aan een non-biopsy protocol voor het stellen van de diagnose van coeliakie bij volwassen patiënten zonder alarmsymptomen. De publicatie wordt in 2022 verwacht (Snook, 2021). Implementatie in Nederland zal derhalve een snel haalbare kwestie zijn, mits het nieuwe advies breed wordt gecommuniceerd. De eerste diagnostiek (bepaling van tTG-IgA) kan plaatsvinden bij de huisarts.
De werkgroep adviseert om de verdere diagnostiek plaats te laten vinden in de tweede of derde lijn aangezien het aantal coeliakie patienten per huisarts laag is. Na een positieve serologische test dient een kritische afweging plaats te vionden of verdere diagnostiek nodig is in het licht van een bredere differentiaaldiagnose. Bovendien zal na een eerste uitwerking en behandeling van de primaire diagnose zal ook de monitoring op langere termijn gestructureerd moeten worden. (Zie module ‘Monitoring’.)
Rationale
Alles samenvattend oordeelt de werkgroep dat er op dit moment voldoende bewijskracht is om de diagnose coeliakie bij volwassenen in één specifieke situatie te kunnen stellen zonder het nemen van een duodenumbiopt. Dit betreft de situatie waarin een patiënt met verdenking coeliakie een glutenbevattend dieet nuttigt, een tTG-IgA > 10 ULN heeft wat wordt bevestigd door een separate bloedafname waarin EMA positief is. Er is voor EMA gekozen gezien dit een niet-geautomatiseerde test betreft met een hoge specificiteit en overigens ook hoge sensitiviteit. In alle andere situaties dient er naast serologisch onderzoek ook duodenumbiopten te worden afgenomen onder een glutenbevattend dieet om de diagnose coeliakie te stellen. Op basis van de literatuur en de pathofysiologische mechanismen is er geen reden om een leeftijdsgrens te hanteren voor deze diagnostische strategie en kan deze diagnostische strategie gebruikt worden voor zowel symptomatisch als ook asymptomatische (bijv. in het kader van familiescreening) patiënten.
De voordelen van deze strategie betreffen met name het minimaal invasieve karakter van de diagnostiek die ook zal zorgen voor een reductie van kosten met behoud van een hoge betrouwbaarheid voor wat betreft het stellen van de diagnose coeliakie.
Een nadeel is dat in zeer uitzonderlijke situaties de diagnose coeliakie ten onrechte gesteld kan worden in het geval er geen duodenumbiopten genomen worden. Kanttekening hierbij is dat bij aanwezige hoge antistoftiters van tTG-IgA en positieve EMA-IgA in de afwezigheid van vlokatrofie in de praktijk de twijfel bestaat over het alsnog aanwezig zijn van (potentiële) coeliakie danwel sampling error/vals-negatieve van duodenumbiopten. Daarnaast is er bij het weglaten van het biopt ten tijde van diagnose geen biopt beschikbaar om mee te vergelijken indien patiënt klinisch niet verbetert. Hierdoor is het niet mogelijk om indien gewenst te objectiveren dat de vlokarchitectuur hersteld danwel herstellende is.
Een ander aandachtpunt is het kritisch blijven kijken naar de differentiale diagnose van de klacht of afwijkend (lab) onderzoek. Afhankelijk van de bevindingen dient er, ondanks dat er op basis van serologie sprake is van de diagnose coeliakie, nagedacht te worden of er alsnog verder endoscopisch of radiologisch onderzoek nodig is om andere diagnoses uit te sluiten, met name bij de aanwezigheid van alarmsymptomen.
Onderbouwing
Achtergrond
Coeliakie wordt bij volwassenen gediagnosticeerd op basis van de aanwezigheid van coeliakie gerelateerde antistoffen, met name tegen tissue transglutaminase (tTG) in combinatie met het beeld van gluten gevoelige enteropathie (intra-epitheliale lymfocytose, crypthyperplasie en vlokatrofie, in duodenumbiopten) en eventueel ondersteund met immuno-genetisch onderzoek waarin HLA DQ2 of HLA DQ8 wordt aangetoond (Anderson, 2013). De internationale richtlijnen van de pediatrische ESPGAN stellen dat onder bepaalde voorwaarden, de diagnose coeliakie gesteld kan worden op basis van serologie zonder histologie. Daarvoor dient de anti-tTG ≥ 10 x ULN te zijn met daarnaast een positieve EMA (Hubsy, 2020).
Deze uitgangsvraag richt zich op de waarde van serologie in het diagnostisch proces bij volwassenen. Voor zowel de belasting en ongemak voor patiënten die een scopie met zich meebrengt, als de kosten voor endoscopie en pathologie zou een betrouwbare diagnose op basis van alleen serologie evident gunstig en wenselijk zijn.
Conclusies
1. Transglutaminase antibodies
|
Low GRADE |
Evidence suggests that the sensitivity of a serological ‘transglutaminase antibodies’ test for the diagnosis of celiac disease in patients with suspect celiac disease ranges from 63% to 100%, using a biopsy as reference.
Sources: Abrams, 2006; Schyum, 2013; Scoglio, 2003; Shomaf, 2017. |
|
Low GRADE |
Evidence suggests that the specificity of a serological ‘transglutaminase antibodies’ test for the diagnosis of celiac disease in patients with suspect celiac disease ranges from 65% to 100%, using a biopsy as reference.
Sources: Abrams, 2006; Schyum, 2013; Scoglio, 2003; Shomaf, 2017. |
|
Low GRADE |
Evidence suggests that the positive predicted value of a serological ‘transglutaminase antibodies’ test for the diagnosis of celiac disease in patients with suspect celiac disease ranges from 29% to 100%, using a biopsy as reference.
Sources: Abrams, 2006; Schyum, 2013; Scoglio, 2003; Shomaf, 2017. |
|
Low GRADE |
Evidence suggests that the negative predicted value of a serological ‘transglutaminase antibodies’ test for the diagnosis of celiac disease in patients with suspect celiac disease ranges from 70% to 94%, using a biopsy as reference.
Sources: Abrams, 2006; Schyum, 2013; Scoglio, 2003; Shomaf, 2017. |
|
Low GRADE |
Evidence suggests that the accuracy of a serological ‘transglutaminase antibodies’ test for the diagnosis of celiac disease in patients with suspect celiac disease ranges from 30% to 100%, using a biopsy as reference.
Sources: Abrams, 2006; Schyum, 2013; Scoglio, 2003; Shomaf, 2017. |
2. Endomysial antibodies
|
Low GRADE |
Evidence suggests that the sensitivity of a serological ‘endomysial antibodies’ test for the diagnosis of celiac disease in patients with suspect celiac disease ranges from 61% to 97%, using a biopsy as reference.
Sources: Schyum, 2013; Scoglio, 2003. |
|
Low GRADE |
Evidence suggests that the specificity of a serological ‘endomysial antibodies’ test for the diagnosis of celiac disease in patients with suspect celiac disease ranges from 88% to 100%, using a biopsy as reference.
Sources: Schyum, 2013; Scoglio, 2003. |
|
Low GRADE |
Evidence suggests that the positive predicted value of a serological ‘endomysial antibodies’ test for the diagnosis of celiac disease in patients with suspect celiac disease ranges from 64% to 100%, using a biopsy as reference.
Sources: Schyum, 2013; Scoglio, 2003. |
|
Low GRADE |
Evidence suggests that the negative predicted value of a ‘endomysial antibodies’ test for the diagnosis of celiac disease in patients with suspect celiac disease ranges from 93% to 99%, using a biopsy as reference.
Sources: Schyum, 2013. |
|
Very low GRADE |
Evidence is uncertain about the accuracy of a ‘endomysial antibodies’ test for the diagnosis of celiac disease in patients with suspect celiac disease, using a biopsy as reference.
Sources: Scoglio, 2003. |
3. Deamidated gliadin peptide antibody
|
Low GRADE |
Evidence suggests that the sensitivity of a serological ‘deamidated gliadin peptide antibody’ test for the diagnosis of celiac disease in patients with suspect celiac disease ranges from 69% to 98%, using a biopsy as reference.
Sources: Schyum, 2013. |
|
Moderate GRADE |
The specificity of a serological ‘deamidated gliadin peptide antibody’ test for the diagnosis of celiac disease in patients with suspect celiac disease ranges from 90% to 100%, using a biopsy as reference.
Sources: Schyum, 2013. |
|
Moderate GRADE |
The positive predicted value of a serological ‘deamidated gliadin peptide antibody’ test for the diagnosis of celiac disease in patients with suspect celiac disease ranges from 89% to 100%, using a biopsy as reference.
Sources: Schyum, 2013. |
|
Moderate GRADE |
The negative predicted value of a serological ‘deamidated gliadin peptide antibody’ test for the diagnosis of celiac disease in patients with suspect celiac disease ranges from 87% to 99%, using a biopsy as reference.
Sources: Schyum, 2013. |
|
- GRADE |
It is unknown what the accuracy of a serological ‘deamidated gliadin peptide antibody’ test for the diagnosis of celiac disease in patients with suspect celiac disease is, using a biopsy as reference. This outcome was not studied in the included studies.
Sources: -. |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Scoglio (2003) aimed to assess diagnostic accuracy of transglutaminase antibodies (tTG-IgA)
in comparison and in association with that of antiendomysial antibodies (AEA), to verify whether some patients might avoid undergoing intestinal biopsy for a diagnosis of coeliac disease. In total 181 patients with suspect celiac disease were enrolled. Fifty of them were adults with a mean age of 30.4 years, and 37/50 (74%) females. A blood sample was taken for AEA and tTG-IgA determination using an IgA assay. All patients underwent esophagogastroduodenoscopy, to provide at least three biopsy samples taken from the third part of the duodenum. Marsh’s modified classification was used for histological interpretation. Diagnostic values were calculated for both serological tests using biopsy as reference standard. In total 34/50 (68%, prevalence) patients were diagnosed with celiac disease (i.e., histology that was compatible with type IIIA–IIIC). The study is limited by the fact that a commercial kit was used, and the threshold for a positive test was not prespecified in the article.
Abrams (2006) evaluated the sensitivity and specificity of anti-tissue transglutaminase (tTG) antibody test in clinical practice using an intestinal biopsy as reference standard. In total 122 patients with suspected celiac disease who had anti-tTG antibody serologies (assessed with IgA assay), as well as upper endoscopy with duodenal biopsies were included. Biopsies classified as either partial (Marsh 3A) or (sub)total (Marsh 3B or 3C) villous atrophy were diagnostic for coeliac disease. Celiac disease was present in 102/122 (84%, prevalence) patients with a mean age of 44.5 years. In total 69 of the 102 (68%) patients were female. Diagnostic values were calculated for the serological test using biopsy as reference standard. The study is limited by the fact that a commercial kit was used, and the threshold for a positive test was not prespecified in the article.
Schyum (2013) performed a systematic review (SR) to investigate the diagnostic values of the available methods for serological diagnosis of celiac disease. The search was performed in the MeSH database and PubMed (limits 2006-2013). Articles were selected based on the terms ‘celiac disease’ and ‘serologic tests’. Other criteria were cohort or case-control studies and published between 2006 and 2013. Exclusion criteria were: studies including children, unclear study design or, diagnosis of celiac disease was not confirmed by biopsy. In total 10 studies were included (7 case-control and 3 cohort studies). These studies reported data on several serological tests (i.e., EMA-IgA, EMA-IgG, tTG-IgA, tTG-IgG, DGP-IgA, DGP-IgG). Diagnostic values were reported per test using biopsy as reference standard (Marsh classification not mentioned). Detailed information about patient characteristics and the prevalence of celiac disease are not reported, which are limitations. Furthermore, the study is limited by the fact that the threshold for a positive test was mostly not prespecified in the article. This was only prespecified for the included cohort studies. They used 20U/ml as cut-off. In addition, the prevalence of celiac disease was descripted for the cohort studies as well. The prevalence ranges from 39% to 45%.
Shomaf (2017) aimed to study the correlation between tissue transglutaminase titre and small intestinal biopsy findings in patients with coeliac disease. If a biopsy was performed to exclude coeliac disease, patients were eligible for inclusion. In total 133 patients with suspected celiac disease who underwent a biopsy (to excluded coeliac disease) and had positive anti-tTG antibody serologies (assessed with IgA assay, levels >20 IU/mL were considered positive) were included for the analysis. Marsh’s modified classification was used for histological classification of the biopsies. Marsh criteria 3A-3C were observed in 97/133 (73%, prevalence) patients. In all 133 patients, the mean age was 32.3 years, and 97/133 (73%) were female. Diagnostic values were calculated for the serological test using biopsy as reference standard.
Results
Outcomes per outcome measure (i.e., sensitivity, specificity, positive predicted value, negative predicted value, and accuracy) are summarized below, separately for each serological test.
1. Transglutaminase antibodies
Nine different studies in the systematic review (SR) of Schyum (2013) used this test. In the study of Scoglio (2003), Abrams (2006), and Shomaf (2017) this test was also assessed. The later studies used both an IgA assay, which was also used in eight studies of the SR. Two studies in the SR used (also) an IgG assay. Outcomes for sensitivity, specificity, positive – and negative predicted values were reported in all studies. Outcomes for accuracy were only reported in Scoglio (2003) and Abrams (2006).
Importantly, the majority of the studies did not prespecify a cut-off for a positive test. Although in the SR, three cohort studies used 20 U/ml as cut-off, and the study of Shomaf (2017) used 20 IU /mL as cut-off
1.1 Transglutaminase antibodies; IgA - sensitivity
In the SR the median sensitivity with range was 0.93 (0.76 – 0.97). Scoglio (2003) reported a sensitivity of 1.00 (95%CI 1.00 – 1.00), Abrams (2006) of 0.71 (95%CI 0.61 – 0.79), and Shomaf (2017) of 0.86 (95%CI 0.77 – 0.92).
Overall, the sensitivity ranged from 0.71 to 1.00.
1.1.2 Transglutaminase antibodies; IgA - specificity
In the SR the median specificity with range was 0.95 (0.91 – 0.98). Scoglio (2003) reported a specificity of 0.81 (95%CI 0.62 – 1.00), Abrams (2006) of 0.65 (95%CI 0.41 – 0.85), and Shomaf (2017) of 0.67 (95%CI 0.49 – 0.81).
Overall, the specificity ranged from 0.65 to 1.00.
1.1.3 Transglutaminase antibodies; IgA – positive predicted value
In the SR by Schyum (2013) the median positive predicted value with range was 0.94 (0.29 – 0.97). Scoglio (2003) reported a positive predicted value of 0.92 (95%CI 0.83 – 1.00), Abrams (2006) of 0.91 (95%CI 0.85 – 0.95), and Shomaf (2017) of 0.87 (95%CI 0.81 – 0.92).
Overall, the positive predicted value ranged from 0.29 to 1.00.
1.1.4 Transglutaminase antibodies; IgA – negative predicted value
In the SR the median negative predicted value with range was 0.97 (0.41 – 0.84). Scoglio (2003) reported a negative predicted value of 1.00 (95%CI 1.00 – 1.00), Abrams (2006) of 0.30 (95%CI 0.22 – 0.40), and Shomaf (2017) of 0.63 (95%CI 0.50 – 0.75).
Overall, the negative predicted value ranged from 0.30 to 1.00.
1.1.5 Transglutaminase antibodies; IgA - accuracy
Scoglio (2003) reported an accuracy of 0.94 (95%CI 0.87 – 1.00), Abrams (2006) of 0.70 (95%CI 0.61 – 0.78), and Shomaf (2017) of 0.81 (95%CI 0.73 – 0.87).
Overall, the accuracy ranged from 0.70 to 0.94
1.2.1 Transglutaminase antibodies; IgG - sensitivity
In the SR the median sensitivity with range was 0.63 (0.41 – 0.84).
1.2.2 Transglutaminase antibodies; IgG - specificity
In the SR the median specificity was 0.99.
Level of evidence of the literature
The level of evidence (GRADE method) is determined per comparison and diagnostic outcome measure and is based on results from diagnostic accuracy studies and therefore starts at level “high”. Subsequently, the level of evidence was downgraded if there were relevant shortcomings in one of the several GRADE domains: risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, and publication bias.
The level of evidence regarding the outcome measure sensitivity, specificity, positive predicted value, negative predicted value, accuracy was downgraded by 2 levels because of risk of bias (different assays were used to investigate the index test and it is unclear if reference standard results were interpreted without knowledge of the results of the index test) and, imprecision (wide range, i.e., more than 0.20).
Five different studies in the SR of Schyum (2013) used this test. In the study of Scoglio (2003) this test was also assessed. The later study used both an IgA assay, which was also used in four studies of the SR. One study in the SR used an IgG assay. Outcomes for sensitivity, specificity, positive – and negative predicted values were reported in all studies.
2.1.1 Endomysial antibodies; IgA - sensitivity
In the SR the median sensitivity with range was 0.84 (0.61 – 0.94). Scoglio (2003) reported a sensitivity of 0.97 (95%CI 0.91 – 1.00).
Overall, the sensitivity ranged from 0.61 to 0.97.
2.1.2 Endomysial antibodies; IgA - specificity
In the SR the median specificity with range was 1.00 (0.98 – 1.00). Scoglio (2003) reported a specificity of 0.88 (95%CI 0.71 – 1.00).
Overall, the specificity ranged from 0.88 to 1.00.
2.1.3 Endomysial antibodies; IgA – positive predicted value
In the SR the median positive predicted value with range was 0.82 (0.64 – 1.00). Scoglio (2003) reported a positive predicted value of 0.93 (95%CI 0.81 – 1.00).
Overall, the positive predicted value ranged from 0.64 to 1.00.
2.1.4 Endomysial antibodies; IgA – negative predicted value
In the SR the median negative predicted value with range was 0.97 (0.94 – 0.99). Scoglio (2003) reported a negative predicted value of 0.93 (95%CI 0.81 – 1.00).
Overall, the negative predicted value ranged from 0.93 to 0.99.
2.1.5 Endomysial antibodies; IgA - accuracy
Scoglio (2013) reported an accuracy of 0.94 (95%CI 0.87 – 1.00).
2.2.1 Endomysial antibodies; IgG - sensitivity
In the SR the median sensitivity was 0.76.
Level of evidence of the literature
The level of evidence regarding the outcome measure sensitivity, positive predicted value, was downgraded by 2 levels because of risk of bias (different assays were used to investigate the index test and it is unclear if reference standard results were interpreted without knowledge of the results of the index test), and imprecision (wide range, i.e., more than 0.20).
The level of evidence regarding the outcome measure specificity, negative predicted value, was downgraded by 2 levels because of risk of bias (different assays were used to investigate the index test and it is unclear if reference standard results were interpreted without knowledge of the results of the index test), and inconsistency (different outcomes in the included studies).
The level of evidence regarding the outcome measure accuracy, was downgraded by 3 levels because of risk of bias (different assays were used to investigate the index test and it is unclear if reference standard results were interpreted without knowledge of the results of the index test) and imprecision (2 levels; wide range, not meeting minimal sample size).
3. Deamidated gliadin peptide antibody
Eight different studies in the SR of Schyum (2013) used this test. Seven of them used an IgA assay, and seven studies used (also) an IgG assay. Outcomes for sensitivity, specificity, positive – and negative predicted values were reported.
3.1.1 Deamidated gliadin peptide antibody; IgA - sensitivity
In the SR the median sensitivity with range was 0.91 (0.69 – 0.98).
3.1.2 Deamidated gliadin peptide antibody; IgA - specificity
In the SR the median specificity with range was 0.97 (0.90 – 0.98).
3.1.3 Deamidated gliadin peptide antibody; IgA – positive predicted value
In the SR the median positive predicted value with range was 0.95 (0.89 – 0.99).
3.1.4 Deamidated gliadin peptide antibody; IgA – negative predicted value
In the SR the median negative predicted value with range was 0.97 (0.85 – 0.99).
3.2.1 Deamidated gliadin peptide antibody; IgG - sensitivity
In the SR the median sensitivity with range was 0.88 (0.75 – 0.97).
3.2.2 Deamidated gliadin peptide antibody; IgG - specificity
In the SR the median specificity with range was 0.99 (0.96 – 1.00).
3.2.3 Deamidated gliadin peptide antibody; IgG – positive predicted value
In the SR the median positive predicted value with range was 1.00 (0.98 – 1.00).
3.2.4 Deamidated gliadin peptide antibody; IgG – negative predicted value
In the SR the median negative predicted value with range was 0.96 (0.87 – 0.97).
Level of evidence of the literature
The level of evidence regarding the outcome measures accuracy could not be assessed with GRADE. The outcome measures were not studied in the included studies.
The level of evidence regarding the outcome measure sensitivity, was downgraded by 2 levels because of risk of bias (different assays were used to investigate the index test and it is unclear if reference standard results were interpreted without knowledge of the results of the index test), and imprecision (wide range, i.e., more than 0.20).
The level of evidence regarding the outcome measure specificity, positive predicted value, negative predicted value, was downgraded by 1 level because of risk of bias (different assays were used to investigate the index test and it is unclear if reference standard results were interpreted without knowledge of the results of the index test).
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What is the diagnostic accuracy of serology (DPG, TG2, endomysium antibodies) in patients with suspect celiac disease?
P (patients) Adults with suspect celiac disease
I (intervention) Serology test (DPG-IgA, tTG-IgA, endomysium antibodies)
C (control) See R
R (reference) An intestinal biopsy
O (outcomes) Diagnostic values (accuracy, sensitivity, specificity, positive predicted value, negative predicted value)
Relevant outcome measures
The guideline development group considered specificity and sensitivity as a critical outcome measure for decision making; and accuracy, positive – and negative predicted value as important outcome measures for decision making.
Due to the diagnostic nature of this question, no minimal clinically (patient) important difference was specified.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2000 to February 2020. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 724 hits. Studies were selected based on the following criteria;
- systematic review, meta-analyses or primary diagnostic study,
- adults with suspect celiac disease,
- performing serologic test (antibody tests) for celiac disease,
- performing an intestinal biopsy as reference standard,
- diagnostic values (at least sensitivity or specificity in relation to diagnosis of celiac disease) using an intestinal biopsy as the reference standard.
Twenty-eight studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, twenty-four studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and four studies were included.
Results
One SR and three additional studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Abrams JA, Brar P, Diamond B, Rotterdam H, Green PH. Utility in clinical practice of immunoglobulin a anti-tissue transglutaminase antibody for the diagnosis of celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Jun;4(6):726-30.
- Anderson, R. P., Henry, M. J., Taylor, R., Duncan, E. L., Danoy, P., Costa, M. J., ... & Pasco, J. A. (2013). A novel serogenetic approach determines the community prevalence of celiac disease and informs improved diagnostic pathways. BMC medicine, 11(1), 1-13.
- Fuchs V, Kurppa K, Huhtala H, Laurila K, Mäki M, Collin P, Salmi T, Luostarinen L, Saavalainen P, Kaukinen K. Serology-based criteria for adult coeliac disease have excellent accuracy across the range of pre-test probabilities. Aliment Pharmacol Ther. 2019 Feb;49(3):277-284.
- Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó I, Kurppa K, Mearin ML, Ribes-Koninckx C, Shamir R, Troncone R, Auricchio R, Castillejo G, Christensen R, Dolinsek J, Gillett P, Hróbjartsson A, Koltai T, Maki M, Nielsen SM, Popp A, Størdal K, Werkstetter K, Wessels M. European Society Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for Diagnosing Coeliac Disease 2020. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020 Jan;70(1):141-156.
- Penny HA, Raju SA, Lau MS, Marks LJ, Baggus EM, Bai JC, Bassotti G, Bontkes HJ, Carroccio A, Danciu M, Derakhshan MH, Ensari A, Ganji A, Green PHR, Johnson MW, Ishaq S, Lebwohl B, Levene A, Maxim R, Mohaghegh Shalmani H, Rostami-Nejad M, Rowlands D, Spiridon IA, Srivastava A, Volta U, Villanacci V, Wild G, Cross SS, Rostami K, Sanders DS. Accuracy of a no-biopsy approach for the diagnosis of coeliac disease across different adult cohorts. Gut. 2021 May;70(5):876-883.
- Schyum AC, Rumessen JJ. Serological testing for celiac disease in adults. United European Gastroenterol J. 2013 Oct;1(5):319-25.
- Scoglio R, Di Pasquale G, Pagano G, Lucanto MC, Magazzù G, Sferlazzas C. Is intestinal biopsy always needed for diagnosis of celiac disease? Am J Gastroenterol. 2003 Jun;98(6):1325-31.
- Shomaf M, Rashid M, Faydi D, Halawa A. Is the Diagnosis of Celiac Disease Possible Without Intestinal Biopsy? Balkan Med J. 2017 Aug 4;34(4):313-317.
- Snook, J., Bhala, N., Beales, I., Cannings, D., Kightley, C., Logan, R. P., Pritchard, D. M., Sidhu, R., Surgenor, S., Thomas, W., Verma, A. M., & Goddard, A. F. (2021). British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut, 70(11), 20302051.
- Ylönen V, Lindfors K, Repo M, Huhtala H, Fuchs V, Saavalainen P, Musikka A, Laurila K, Kaukinen K, Kurppa K. Non-Biopsy Serology-Based Diagnosis of Celiac Disease in Adults Is Accurate with Different Commercial Kits and Pre-Test Probabilities. Nutrients. 2020 Sep 8;12(9):2736.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 19-02-2023
Laatst geautoriseerd : 19-02-2023
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Samenstelling werkgroep
Werkgroep
- Dr. P. Wahab, MDL-arts in Rijnstate Ziekenhuis Arnhem, NVMDL (voorzitter)
- Prof. Dr. G. Bouma, MDL-arts in Amsterdam UMC, locatie VUmc, NVMDL (voorzitter)
- Prof. Dr. M.L. Mearin-Manrique, kinderarts-MDL in het LUMC, NVK (voorzitter)
- Dr. Abdul Al-Toma, MDL-arts in St. Antonius Ziekenhuis Utrecht , NVMDL (voorzitter, afgetreden in mei 2020)
- Prof. Dr. C.J.J. Mulder, MDL-arts in Amsterdam UMC, NVMDL
- Dr. T. van Gils, AIOS-MDL in Amsterdam UMC, NVMDL
- Dr. M.M.S. Wessels, kinderarts-MDL in Rijnstate Ziekenhuis Arnhem, NVK
- Drs. C.R. Meijer-Boekel, kinderarts-MDL in LUMC, NVK
- Prof. Dr. J.W.M. Muris, huisarts, Universiteit Maastricht, NHG
- Drs. E.A. Neefjes - Borst, patholoog in Amsterdam UMC, NVVP
- Dr. H.J. Bontkes, laboratorium specialist medische Immunologie, Amsterdam UMC, NVVI
- Drs. M. Beukema, internist-intensivist in Streekziekenhuis Koningin Beatrix, NIV
- Prof. Dr. B. Horváth, dermatoloog in UMC Groningen, NVDV
- Drs. S. Neve, dermatoloog in Dijklander Ziekenhuis, NVDV
- Drs. T. Holtackers-Dumay, kinder- en jeugdpsycholoog in St. Anthonius ziekenhuis, NIP
- L.J. Bosch, MSc, diëtist en eigenaar bij ‘Voeding voor jou,’ NVD
- G. Herweijer, MSc, diëtist in ‘Voeding + Advies’, ervaringsdeskundige, NCV
- F.W.P.C. van Overveld, MSc, directeur NCV
Klankbordgroep
- Dr. R. de Jongh, internist in het Amsterdam UMC, NIV
- Dr. A.F.J.E. Vrancken, neuroloog in het UMC Utrecht, NVN
- Dr. B.P.C. van de Warrenburg, neuroloog in het Radboudumc, NVN
Met ondersteuning van:
- Dr. S. Persoon, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 2020)
- Dr. A. Nguyen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 2021)
- Dr. M. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 2021)
- Dr. A.J. Versteeg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 2022)
- Dr. E.V. van Dorp-Baranova, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard dat zij in de laatste drie jaar geen directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad.
Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Bouma* |
MDL arts, Amsterdam UMC, hoogleraar inflammatoire aandoeningenvan de tractus digestivus Directeur research instituut Amsterdam Gastroenterology, Endocrinology and Metabolism, AMsterdam UMC Plaatsvervangend opleider MDL, AMsterdam UMC, locatie Vumc |
Nationale en internationale bestuurs- en werkgroepfucties: Voorzitter Stichting Gastrostart NVGE 2019-2022 (onbetaald) Voorzitter landelijke Werkgroep Autoimmuun Hepatitis 2017-2022 (onbetaald) Lid van het Scientific Committee, dr. Schär Nutrition (onbetaald) Lid van de wetenschappelijke adviesraad van de Nederlandse Coeliakie Vereniging (onbetaald) National representative in de Council van de United European Gastroenterology, 2013-2015 (onbetaald) Lid van de wetenschappelijke adviesraad van de Maag Lever Darmstichting (onbetaald)
Adviesraden: 2019 Advisory Board Takeda International (eenmalig, betaald) 2019 Nascholing IBD, financieel mogelijk gemaakt door Takeda (eenmalig, betaald) 2019 Advisory Board Roche International (eenmalig, betaald) 2020 Advisory Board Calypso Biotech (eenmalig, onbetaald) 2021 Advisory Board Alimentiv (eenmalig, onbetaald) 2022 Nascholing IBD, financieel mogelijk gemaakt door Janssen Pharmaceuticals (eenmalig, betaald) - Clinical trials op het gebied van coeliakie: S.I. Cellimmune-AMGEN clinical trial (NCT02633020) P.I. Provention clinical trial (NCT04424927) P.I. Calypso clinical trial (NCT04593251) P.I. Tofacitinib for refractory celiac disease (Eudract 2018-001678-10)
Daarnaast P.I. en S.I. op diverse klinische trials op het gebied van IBD (contract research); PI op investigator initiated studies op het gebied van IBD, autoimmuun hepatitis en coeliakie. |
Zie onder nevenwerkzaamheden: Financier: MLDS, inh onderzoek: onderzoek naar de lymfoomontwikkeling bij coeliakie, rol als PL: ja inh: onderzoek naar de verbetering van diagnostiek van coeliakie. Rol PL: nee. Inh: MLDS. Onderzoek naar de rol van MTX bij IBD. Rol PL: ja. MLDS: inh: onderzoek naar voorspellers van exacerbatie van IBD. Rol PL: nee. KWF/coeliakievereniging PFizer (in kind). Inh: Rol van tofacitinib in de behandeling van refractarie coeliakie. Rol PL: nee |
Geen |
|
Wahab* |
MDL arts, Rijnstate Ziekenhuis Rijstate |
Lid ZonMw commissie EEK; vacatiegeld Lid Regionaal Tuchtcollege Zwolle; vacatiegeld; Lid wetenschappelijke advies raad Nederlandse Coeliakie Vereniging, onbetaald |
Geen |
Geen |
|
Mearin-Manrique* |
Kinderarts-MDL, afdeling Kindergeneeskunde Leids Universitair Mediach Centrum (LUMC) |
Lid Medisch Advies Raad Ned. Coeliakie Vereniging: onbetaald Lid Public Affair Committee European Society Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN): onbetaald Secretaris werkgroep Coeliakie ESPGHAN:onbetaald |
Financier: Thermo Fisher. Inh onderz: PreventCD (Prevention of Coeliac Disease) Rol PL: ja Fin: BioHit. Inh onderzoek: GLUTENSCREEN (Early detection of coeliac disease). Rol PL: ja |
Geen |
|
Al-Toma* (afgetreden als voorzitter in 2020) |
MDL-arts in St. Antonius Ziekenhuis Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Van Gils |
(AIOS) maag-, darm- en leverziekten in het Amsterdam UMC. |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Mulder |
Werkgroep HEG Stoolbanking 2018 -2020 (onbetaald) Consultant HLW voor Thiosix 2018 - 2020 4-8 uur per week Begeleider 4 Promovendi VU 2019 - 2020 (onbetaald) MCV de Veluwe 2 dagen poli/endoscopiie/week (betaald) |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Wessels |
Kinderarts MDL – Rijnstate Ziekenhuis Arnhem |
Lid wetenschappelijke adviesraad Nederlandse coeliakie vereniging - onbetaald |
Geen |
Geen |
|
Meijer |
Kinderarts MDL-LUMC 0,8 FTE lid Special Interest Group (SIG) ESPGHANon celiac disease |
Lid wetenschappelijke adviesraad Nederlandse coeliakie vereniging ‐ onbetaald |
Geen |
Geen |
|
Muris |
Hoofd vakgroep Huisartsgeneeskunde, Universiteit Maastricht |
Huisarts in Geulle, vergoeding |
Geen |
Geen |
|
Neefjes-Borst |
Patholoog, Amsterdam UMC |
Onbetaald: werkgroep protocollen van PALGA |
Geen |
Geen |
|
Bontkes |
Laboratorium specialist Medische Immunologie en hoofd laboratorium medische immunologie van het AmsterdamUMC, locatie VUmc |
Bestuurslid van de SKML sectie humorale immunologie (onbetaald) Coördinator SKML rondzending "coeliakie" (onbetaald, onkostenvergoeding voor het laboratorium). Lid van de Nederlandse sectie van het European Autoimmunity Standardisation Initiative (EASI) (onbetaald) |
Geen |
Geen |
|
Beukema |
lnternist-intensivist/acute geneeskunde, Santiz Streekziekenhuis Koningin Beatrix Winterswijk |
Adviescommissie GE (NIV) |
Geen |
Geen |
|
Horváth |
Dermatoloog, Afdelingshoofd Afdeling Dermatologie, Centrum voor Blaarziekten Universitair Medisch Centrum Groningen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Neve |
Dermatoloog bij Dijklanderziekenhuis te Hoorn voor 0,65 FTE |
Visiteur kwaliteitscommissie NVDV. Onkostenvergoeding Leo Pharma dermatologie adviesraad |
Geen |
Geen |
|
Holtackers |
GZ-psycholoog, kindergeneeskunde, St. Antonius Ziekenhuis (24 uur) medische psychologie; GZ-psycholoog, kinder- & jeugd & volwassenen, GGZ eigen praktijk (Psychologiepraktijk Samenspel Utrecht) |
Lesgeven (sociale vaardigheidstraining) aan beroepskrachten Rino Utrecht (aantal cursusdagen per jaar), betaald |
Geen |
Geen |
|
Bosch |
Diëtist en eigenaar bij 'Voeding voor jou' |
Op social media en online ben ik bekend als de glutenvrije diëtist en verkoop ik online programma’s om zelfverzekerd en gezond glutenvrij te leven. Daarnaast ben ik vrijwilliger bij de Nederlandse Coeliakie Vereniging en werk ik samen met de Vlaamse Coeliakie Vereniging.
|
Dienstverband bij een diëstistenbedrijf dat opereert op het gebied waar de richtlijn zich op richt. Eigendom van online informatieproducten over coeliakie en het glutenvrij dieet. |
Geen |
|
Herweijer |
Diëtist en praktijkeigenaar diëtistenpraktijk Voeding + Advies |
Vrijwilliger en waarneming bij afwezigheid van de diëtist voor de Nederlandse Coeliakie Vereniging |
Geen |
Geen |
*voorzitter richtlijncommissie
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van Nederlandse Coeliakie Vereniging (NCV) voor de invitational conference, afvaardiging van deze patiëntenvereniging in de werkgroep en betrekken van patiëntenvertegenwoordigers bij het ontwikkelen van Thuisarts-situaties. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen (zie kop ‘waarden en voorkeuren van patienten’). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de NCV als ook aan de Patientenfederatie Nederland en de eventueel aangeleverde commentaren zijn verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module 1a Serologische diagnostiek bij volwassenen
|
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 1b Positieve serologie bij een normaal biopt |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 1c Negatieve serologie bij een afwijkend biopt |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 1d Serologische diagnostiek bij kinderen |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 1e Glutenbelasting |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 2a Gezondheidseffecten van GVD op lange termijn |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 2b GVD en kwaliteit van leven |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 2c Vitaminen- en mineralendeficiënties tijdens GVD
|
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 3 Glutensensitiviteit zonder coeliakie |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 4a Monitoring van coeliakie bij volwassenen |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 4b Monitoring van coeliakie bij kinderen |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 6 Randvoorwaarden (Organisatie van zorg) |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met coeliakie en glutengerelateerde aandoeningen. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van NVMDL, V&VN, NAPA, NVK, NCV, NHG en NIP via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
Definitie |
|
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.