Rol van HLA-DQ typering in coeliakie diagnostiek
Uitgangsvraag
Wat is de rol van de HLA-DQ typering in de diagnostiek van coeliakie?
Aanbeveling
De HLA-DQ typering dient te worden ingezet:
Ter uitsluiting van de diagnose coeliakie:
Bij patiënten bij wie de diagnose coeliakie niet uitgesloten kan worden met behulp van serologie (TGA-IgA) en/of duodenumbiopten op grond van de volgende redenen:
- de patiënt volgt ten tijde van de diagnose een glutenvrij dieet;
- de patiënt is IgA-deficiënt en de IgG-serologie geeft geen uitsluitsel: HLA-DQ typeren, indien negatief voor coeliakie-geassocieerde HLA-genotypes hoeft geen biopsie te worden verricht;
- er is een discrepantie tussen serologie en biopt: negatieve serologie, biopt wel passend bij coeliakie.
Ter uitsluiting van het risico op het ontwikkelen van coeliakie:
Bij mensen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van coeliakie sluit de negatieve HLA-DQ typering eenmalig coeliakie uit en hoeft de persoon zonder coeliakie-geassocieerde HLA-DQ antigenen niet periodiek gescreend te worden op het ontwikkelen van coeliakie:
- eerstegraads en tweedegraads familieleden van patiënten met coeliakie;
- patiënten met het syndroom van Turner, het syndroom van Down, het syndroom van Williams, de ziekte van Addison, auto-immuun schildklierziekten, type I diabetes mellitus.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
-Voor de literatuuronderbouwing van uitgangsvraag ‘Wat is de rol van de HLA-DQ typering in de diagnostiek van coeliakie?’ is gebruik gemaakt van internationale richtlijnen:
- European Society Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for Diagnosing Coeliac Disease (Husby, 2020)
- European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders (Al-Toma, 2019)
- AGA Clinical Practice Update (Husby, 2019)
- De frequentie van coeliakie geassocieerde genotypes in de gezonde populatie is gebaseerd op data van Matchis (n=40.295) waardoor we informatie hebben over de Nederlandse populatie en wij ons niet hoefden te baseren op Europese data. De Stichting Matchis is het Nederlands centrum voor stamceldonoren (https://www.matchis.nl/).
Voor twee groepen mensen heeft het typeren van HLA-DQ duidelijk meerwaarde en wordt daarom aanbevolen: ten eerste de groep patiënten verdacht van coeliakie bij wie de normale diagnostiekroute geen uitsluitsel geeft (groep A), en ten tweede de groep mensen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van coeliakie, vanwege een familielid met coeliakie of vanwege een andere aandoening waarbij het risico op coeliakie verhoogd is (groep B).
Groep A: Verdenking coeliakie
Voor de diagnose coeliakie heeft, volgens de huidige richtlijnen (Husby, 2020), de bepaling van TGA-IgA antistoffen een hoge sensitiviteit en specificiteit. De diagnose wordt bevestigd door bijpassende histologie in biopten of, wanneer de titer van de TGA-IgA is ≥ 10x de bovengrens van normaal, door een positieve EMA-IgA. Onder die omstandigheden heeft het typeren van HLA-DQ geen toegevoegde waarde.
Echter, onder de volgende omstandigheden heeft het typeren van HLA-DQ meerwaarde om die mensen te identificeren die een bijzonder laag risico hebben op coeliakie:
- De patiënt volgt, voordat de diagnose gesteld is, al een glutenvrij dieet. Bij een strikt glutenvrij dieet verdwijnen de klachten, herstellen de afwijkingen in de darmwand zich en dalen de coeliakie-antistoffen in het bloed tot normale waarden. Dat betekent dat op dat moment geen diagnose meer gesteld kan worden zonder over te gaan op een glutenchallenge. Indien er toch twijfel is aan de diagnose, of indien de patiënt geen glutenchallenge wil ondergaan, heeft de HLA-DQ typering meerwaarde om coeliakie uit te sluiten.
- De patiënt heeft een IgA concentratie onder de detectiegrens. Volgens de richtlijnen dienen bij IgA-deficiëntie (totaal IgA <0,2 g/L) één of meerdere antistoffen van de IgG-klasse gemeten te worden (TGA-IgG, EMA-IgG en/of anti-gedeamideerd gliadine-IgG) (Husby, 2020). Bij negatieve of zwak positieve IgG-antistoffen moet een biopsie uitsluitsel geven. Bij kinderen bij wie er twijfel is aan de diagnose is een HLA-DQ typering een minder invasieve eerste stap om coeliakie uit te sluiten zonder biopsie.
- Er is sprake van onzekerheid over de diagnose vanwege een discrepantie tussen de serologie en het biopt: de serologie (IgA, en in geval van een IgA-deficiëntie IgG) is negatief, maar bij biopsie worden wel suggestieve histologische afwijkingen gezien die zouden kunnen passen bij coeliakie. Ook bij deze categorie patiënten moet worden bevestigd dat de patiënt ten tijde van serologie en biopt voldoende gluten in het dieet had. Daarna wordt de HLA-DQ typering ingezet om de vervolgstappen in de diagnostiek op te baseren (Al-Toma, 2019).
Groep B: Screening van risicogroepen
Risicogroepen voor het ontwikkelen van coeliakie zijn:
- Eerstegraads en tweedegraads familieleden van patiënten met coeliakie.
- Patiënten met het syndroom van Turner, het syndroom van Down, het syndroom van Williams, de ziekte van Addison, autoimmuun schildklierziekten.
- Patiënten met type I diabetes mellitus.
De prevalentie van coeliakie bij eerstegraads familieleden van patiënten met coeliakie ligt rond 10% met een significant hogere prevalentie bij eeneiïge tweelingen (86% concordantie) (Greco, 2002). De prevalentie bij tweedegraads familieleden ligt waarschijnlijk lager, maar is nog steeds verhoogd ten opzichte van de totale populatie (Book, 2003; Fasano, 2003; van der Windt, 2010).
Hoewel de meeste studies tot nu toe gaan over kleine aantallen patiënten, lijkt de prevalentie van coeliakie verhoogd in zowel het syndroom van Down (ongeveer 6%) (Du, 2018) als in het syndroom van Turner (ongeveer 5%) (Marild, 2016) als in het syndroom van Williams (ongeveer 7%) (Pangallo, 2020).
Ook in patiënten met endocriene auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Addison, auto-immuun schildklierziekten en type 1 diabetes is de prevalentie van coeliakie verhoogd (Kalambokis & Milionis, 2009; Minelli, 2018).
Bij deze groepen geldt dat (periodieke) screening mogelijk is met TGA-IgA, tenzij een glutenvrij dieet wordt gevolgd (bijvoorbeeld omdat er in het gezin van een coeliakie-patiënt gezamenlijk glutenvrij gegeten wordt). Echter, deze screening dient eens in de 1-2 jaar herhaald te worden. Het voordeel van het eenmalig uitvoeren van een HLA-DQ typering is dat daarmee de personen die geen risico lopen op het ontwikkelen van coeliakie worden geïdentificeerd en kunnen worden uitgesloten van verdere follow-up. Naast de kostenbesparing die dit oplevert bij langdurig screenen (de HLA-DQ typering kost eenmalig ongeveer 100 euro, elke bepaling van TGA kost 25-30 euro, bron: WieDoetWat database NVKC, https://www.nvkc.nl/professional/wie-doet-wat-database) heeft een niet met coeliakie geassocieerde HLA-DQ typering ook invloed op de kwaliteit van leven, hetgeen voor hoog-risico families in Duitsland, Nederland en Spanje is aangetoond (Wessels, 2015): het familielid / de patiënt / de ouders hoeven zich geen zorgen meer te maken op de kans om coeliakie te ontwikkelen.
De kostenbesparing is ook aangetoond voor patiënten met het syndroom van Down in een Nederlandse studie, die ook nog benadrukt dat dit exclusief de kosten zijn voor onnodige medische consultaties en bloedafnames. Daarnaast speelt ook hier de geruststelling van patiënt en familie een belangrijke rol (Csizmadia, 2000).
In patiënten met type 1 diabetes mellitus (T1DM) komt coeliakie significant vaker voor dan in de algemene populatie. Schattingen van de prevalentie lopen uiteen van 3-10% (Amin, 2002; Rewers & Eisenbarth, 2011). T1DM kent ook een associatie met HLA, voornamelijk met de haplotypen DR4-DQ8 en DR3-DQ2. Omdat dezelfde HLA-DQ antigenen geassocieerd zijn met coeliakie, zal de HLA-DQ typering bij deze patiëntengroep slechts in 25% van de gevallen negatief zijn voor de geassocieerde antigenen (Gutierrez-Achury, 2015). Gezien de hoge frequentie van de coeliakie-geassocieerde HLA-DQ antigenen in deze populatie is het gebruik van de HLA-DQ typering ter uitsluiting van het risico op het ontwikkelen van coeliakie waarschijnlijk niet kosteneffectief, maar een niet met coeliakie-geassocieerde HLA-DQ typering verhoogt ook hier wel de kwaliteit van leven.
Waarden en voorkeuren van patiënten
De patiënt is gebaat bij goede en efficiënte diagnostiek bij coeliakievraagstellingen. In deze richtlijn wordt voortaan een minimale HLA-DQ typeerstrategie vereist, hetgeen bewerkstelligt dat de HLA-DQ typeringen die worden ingezet ter uitsluiting van coeliakie vaker coeliakie daadwerkelijk terecht uitsluiten. Daarnaast kan het inzetten van HLA-DQ-typeringen bij coeliakievraagstellingen een rol spelen om het nemen van biopten bij patiënten te voorkomen.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
HLA-DQ typeringen behoren niet altijd tot de routinediagnostiek van medische laboratoria. Deze richtlijn geeft laboratoria en fabrikanten handvatten om aan de minimaal vereiste HLA-DQ diagnostiek in het kader van coeliakie te kunnen voldoen. Tevens wordt er een uniforme rapportage en interpretatie aanbevolen.
Onderbouwing
Achtergrond
Coeliakie is een ontstekingsziekte van de dunne darm, die wordt veroorzaakt door overgevoeligheid voor gluten.
Schattingen laten zien dat coeliakie voorkomt bij ongeveer 0,5-1% van de Nederlandse bevolking en dat de incidentie tussen 1995 en 2010 is gestegen van ongeveer 3 per 100.000 naar ongeveer 7 per 100.000 (Burger, 2014).
Coeliakie is een genetisch complexe ziekte, waarbij meerdere genen een predisponerende rol spelen (Withoff, 2016). De prevalentie van coeliakie bij eerstegraads familieleden van patiënten met coeliakie ligt rond 10% met een significant hogere prevalentie bij eeneiïge tweelingen (86% concordantie) (Greco, 2002). De prevalentie bij tweedegraads familieleden ligt waarschijnlijk lager, maar is nog steeds verhoogd ten opzichte van de totale populatie (Book, 2003; Fasano, 2003; van der Windt, 2010).
De sterkste genetische associatie is de aanwezigheid van specifieke HLA-DQ allelen die coderen voor DQ2 en DQ8 (zie verder samenvatting literatuur). Deze HLA-DQ moleculen zijn in staat om glutenpeptides te presenteren aan CD4+ T-cellen, wanneer deze glutenpeptides door het lichaamseigen enzym tissue transglutaminase gedeamideerd zijn. Bij patiënten met coeliakie leidt dit tot een immuunrespons op een glutenbevattend dieet en tot schade in de darm (Sollid & Lundin, 2009).
In de totale Nederlandse bevolking komen de coeliakie-geassocieerde HLA-DQ allelen (HLA-DQ8 en/of HLA-DQ2 en/of DQA1*05) voor met een frequentie van ongeveer 67% (Matchis, 2022: https://www.matchis.nl/). Een nadeel van het gebruik van de HLA-DQ typering in de diagnostiek is dan ook de zeer beperkte positieve voorspellende waarde (PPV) van de test: slechts 1 op de 50 (2%) personen met HLA-DQ2 of HLA-DQ8 ontwikkelt coeliakie. Daarentegen is de kans op het ontwikkelen van coeliakie bij afwezigheid van de met coeliakie geassocieerde HLA-DQ allelen vrijwel nul. Voorwaarde is wel dat daarbij ook de minder frequent geassocieerde allelen worden uitgesloten (zie Overwegingen).
De voor coeliakie beschreven HLA-DQ associatie geldt ook voor de aandoening dermatitis herpetiformis (DH) (Balas, 1997; Collin & Reunala, 2003; Karell, 2002). DH is een huidziekte die wordt gekenmerkt door een heftig jeukende papulovesiculeuze eruptie met een symmetrische verdeling op vooral de ellebogen, de strekzijde van de onderarmen, de knieën, de billen, het sacrum en het behaarde hoofd. DH is de cutane manifestatie van gluten-gevoelige ziekte. Alle patiënten met DH hebben een onderliggende gluten-gevoelige enteropathie (Fry & Seah, 1974). Ook bij DH is er sprake van een sterke familiaire predispositie met een duidelijk verhoogde prevalentie van 5-10% van DH, vooral bij eerstegraads familieleden van patiënten met DH (Hervonen, 2004; Reunala, 1996).
De positieve HLA-DQ2 of -DQ8 typering speelt geen rol in de diagnostiek van DH. De hoge negatief voorspellende waarde maakt het echter mogelijk, in geval van twijfel aan de diagnose, DH uit te sluiten. Daarbij gelden dezelfde overwegingen als bij coeliakie.
De overgevoeligheid voor gluten bij coeliakie gaat gepaard met de vorming van antistoffen, tegen het gedeamideerde gliadine, maar ook tegen het lichaamseigen tissue transglutaminase. De autoantistoffen tegen tissue transglutaminase van de IgA klasse (TGA-IgA) zijn een waardevolle diagnostische merker voor coeliakie, met een sensitiviteit van 94% en een specificiteit van 96% (Husby, 2020).
In 2012 verscheen de richtlijn European Society Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for Diagnosing Coeliac Disease, waarin voor het eerst werd gesteld dat bij kinderen de diagnose coeliakie onder voorwaarden gesteld kan worden zonder het nemen van een biopt. Die voorwaarden waren een hoge titer TGA-IgA (>10x de bovengrens van normaal voor de betreffende test), positiviteit voor IgA endomysium antistoffen (EMA-IgA), en de aanwezigheid van een geassocieerd HLA-DQ antigeen (Husby, 2012). De ESPGHAN heeft in 2020 een update gepubliceerd van de richtlijn uit 2012 (Husby, 2020). De nieuwe richtlijn stelt dat HLA-DQ typering niet bijdraagt aan de zekerheid van de diagnose coeliakie wanneer een patiënt voldoet aan de andere diagnostische criteria uit die richtlijn: biopt-bewezen coeliakie, of een hoge titer (>10x ULN) TGA-IgA en een positieve EMA-IgA. In andere omstandigheden kan HLA-DQ typering echter wel zinvol zijn.
De plaats van de HLA-DQ typering in de diagnostiek van coeliakie is daarmee in de loop der jaren kleiner geworden. Toch heeft een HLA-DQ typering ter uitsluiting van de diagnose, of de kans op het ontwikkelen van, coeliakie in een aantal situaties nog een duidelijke meerwaarde.
Daarnaast is het binnen de groep die positief is voor met coeliakie-geassocieerde HLA-DQ antigenen mogelijk om op basis van de HLA-typering een risicostratificatie toe te passen (zie Overwegingen voor details).
Conclusies
|
- GRADE |
Er is hoog vertrouwen dat het uitvoeren van HLA-DQ typeringen een toegevoegde waarde heeft in de diagnostiek van coeliakie bij individuen met verdenking op coeliakie bij wie de normale diagnostiekroute geen uitsluitsel geeft; en bij het screenen van risicogroepen. |
Samenvatting literatuur
Systematic literature review was not performed because of the nature of the research question. Existing (international) guidelines and expert opinion of the working group were used to formulate recommendations.
Level of evidence of the literature
The level of evidence could not be assessed, because no systematic literature review had been performed due to the nature of the research question.
Referenties
- Al-Toma, A., Volta, U., Auricchio, R., Castillejo, G., Sanders, D. S., Cellier, C., Mulder, C. J., & Lundin, K. E. A. (2019). European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders. United European Gastroenterol J, 7(5), 583-613.
- Amin, R., Murphy, N., Edge, J., Ahmed, M. L., Acerini, C. L., & Dunger, D. B. (2002). A longitudinal study of the effects of a gluten-free diet on glycemic control and weight gain in subjects with type 1 diabetes and celiac disease. Diabetes Care, 25(7), 1117-1122.
- Balas, A., Vicario, J. L., Zambrano, A., Acuna, D., & Garcia-Novo, D. (1997). Absolute linkage of celiac disease and dermatitis herpetiformis to HLA-DQ. Tissue Antigens, 50(1), 52-56.
- Book, L., Zone, J. J., & Neuhausen, S. L. (2003). Prevalence of celiac disease among relatives of sib pairs with celiac disease in U.S. families. Am J Gastroenterol, 98(2), 377-381.
- Burger, J. P., Roovers, E. A., Drenth, J. P., Meijer, J. W., & Wahab, P. J. (2014). Rising incidence of celiac disease in the Netherlands; an analysis of temporal trends from 1995 to 2010. Scand J Gastroenterol, 49(8), 933-941.
- Csizmadia, C. G., Mearin, M. L., Oren, A., Kromhout, A., Crusius, J. B., von Blomberg, B. M., Pena, A. S., Wiggers, M. N., & Vandenbroucke, J. P. (2000). Accuracy and cost-effectiveness of a new strategy to screen for celiac disease in children with Down syndrome. J Pediatr, 137(6), 756-761.
- Collin, P., & Reunala, T. (2003). Recognition and management of the cutaneous manifestations of celiac disease: a guide for dermatologists. Am J Clin Dermatol, 4(1), 13-20.
- Du, Y., Shan, L. F., Cao, Z. Z., Feng, J. C., & Cheng, Y. (2018). Prevalence of celiac disease in patients with Down syndrome: a meta-analysis. Oncotarget, 9(4), 5387-5396.
- Fry, L., & Seah, P. P. (1974). Dermatitis herpetiformis: an evaluation of diagnostic criteria. Br J Dermatol, 90(2), 137-146.
- Greco, L., Romino, R., Coto, I., Di Cosmo, N., Percopo, S., Maglio, M., Paparo, F., Gasperi, V., Limongelli, M. G., Cotichini, R., D'Agate, C., Tinto, N., Sacchetti, L., Tosi, R., & Stazi, M. A. (2002). The first large population based twin study of coeliac disease. Gut, 50(5), 624-628.
- Gutierrez-Achury, J., Romanos, J., Bakker, S. F., Kumar, V., de Haas, E. C., Trynka, G., Ricano-Ponce, I., Steck, A., Type 1 Diabetes Genetics, C., Chen, W. M., Onengut-Gumuscu, S., Simsek, S., Diabeter, Rewers, M., Mulder, C. J., Liu, E., Rich, S. S., & Wijmenga, C. (2015). Contrasting the Genetic Background of Type 1 Diabetes and Celiac Disease Autoimmunity. Diabetes Care, 38 Suppl 2, S37-44.
- Hervonen, K., Viljamaa, M., Collin, P., Knip, M., & Reunala, T. (2004). The occurrence of type 1 diabetes in patients with dermatitis herpetiformis and their first-degree relatives. Br J Dermatol, 150(1), 136-138.
- Husby, S., Koletzko, S., Korponay-Szabo, I., Kurppa, K., Mearin, M. L., Ribes-Koninckx, C., Shamir, R., Troncone, R., Auricchio, R., Castillejo, G., Christensen, R., Dolinsek, J., Gillett, P., Hrobjartsson, A., Koltai, T., Maki, M., Nielsen, S. M., Popp, A., Stordal, K., Werkstetter, K., & Wessels, M. (2020). European Society Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for Diagnosing Coeliac Disease 2020. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 70(1), 141-156.
- Husby, S., Koletzko, S., Korponay-Szabo, I. R., Mearin, M. L., Phillips, A., Shamir, R., Troncone, R., Giersiepen, K., Branski, D., Catassi, C., Lelgeman, M., Maki, M., Ribes-Koninckx, C., Ventura, A., Zimmer, K. P., Diagnosis, E. W. G. o. C. D., Committee, E. G., European Society for Pediatric Gastroenterology, H., & Nutrition. (2012). European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 54(1), 136-160.
- Husby, S., Murray, J. A., & Katzka, D. A. (2019). AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Monitoring of Celiac Disease-Changing Utility of Serology and Histologic Measures: Expert Review. Gastroenterology, 156(4), 885-889.
- Kalambokis, G., & Milionis, H. J. (2009). Addison's disease and hypertransaminasemia. Expert Rev Endocrinol Metab, 4(3), 251-261.
- Karell, K., Korponay-Szabo, I., Szalai, Z., Holopainen, P., Mustalahti, K., Collin, P., Maki, M., & Partanen, J. (2002). Genetic dissection between coeliac disease and dermatitis herpetiformis in sib pairs. Ann Hum Genet, 66(Pt 5-6), 387-392.
- Karell, K., Louka, A. S., Moodie, S. J., Ascher, H., Clot, F., Greco, L., Ciclitira, P. J., Sollid, L. M., Partanen, J., & European Genetics Cluster on Celiac, D. (2003). HLA types in celiac disease patients not carrying the DQA1*05-DQB1*02 (DQ2) heterodimer: results from the European Genetics Cluster on Celiac Disease. Hum Immunol, 64(4), 469-477.
- Marild, K., Stordal, K., Hagman, A., & Ludvigsson, J. F. (2016). Turner Syndrome and Celiac Disease: A Case-Control Study. Pediatrics, 137(2), e20152232.
- Minelli, R., Gaiani, F., Kayali, S., Di Mario, F., Fornaroli, F., Leandro, G., Nouvenne, A., Vincenzi, F., & De' Angelis, G. L. (2018). Thyroid and celiac disease in pediatric age: a literature review. Acta Biomed, 89(9-S), 11-16.
- Pangallo, E., Parma, B., Mariani, M., Cianci, P., De Paoli, A., Maitz, S., Fossati, C., Panceri, R., Agosti, M., & Selicorni, A. (2020). Williams-Beuren Syndrome and celiac disease: A real association? Eur J Med Genet, 63(9), 103999.
- Peracchi, M., Trovato, C., Longhi, M., Gasparin, M., Conte, D., Tarantino, C., Prati, D., & Bardella, M. T. (2002). Tissue transglutaminase antibodies in patients with end-stage heart failure. Am J Gastroenterol, 97(11), 2850-2854.
- Reunala, T. (1996). Incidence of familial dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol, 134(3), 394-398.
- Rewers, M., & Eisenbarth, G. S. (2011). Autoimmunity: Celiac disease in T1DM-the need to look long term. Nat Rev Endocrinol, 8(1), 7-8.
- Rostami-Nejad, M., Romanos, J., Rostami, K., Ganji, A., Ehsani-Ardakani, M. J., Bakhshipour, A. R., Zojaji, H., Mohebbi, S. R., Zali, M. R., & Wijmenga, C. (2014). Allele and haplotype frequencies for HLA-DQ in Iranian celiac disease patients. World J Gastroenterol, 20(20), 6302-6308.
- Sollid, L. M., & Lundin, K. E. (2009). Diagnosis and treatment of celiac disease. Mucosal Immunol, 2(1), 3-7.
- van der Windt, D. A., Jellema, P., Mulder, C. J., Kneepkens, C. M., & van der Horst, H. E. (2010). Diagnostic testing for celiac disease among patients with abdominal symptoms: a systematic review. JAMA, 303(17), 1738-1746.
- Wessels, M. M., Vriezinga, S. L., Koletzko, S., Werkstetter, K., Castillejo-De Villasante, G., Shamir, R., Hartman, C., Putter, H., van der Pal, S. M., Wijmenga, C., Bravi, E., Mearin, M. L., & Prevent, C. D. S. G. (2015). Impact on parents of HLA-DQ2/DQ8 genotyping in healthy children from coeliac families. Eur J Hum Genet, 23(3), 405-408.
- Withoff, S., Li, Y., Jonkers, I., & Wijmenga, C. (2016). Understanding Celiac Disease by Genomics. Trends Genet, 32(5), 295-308.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 07-07-2023
Laatst geautoriseerd : 07-07-2023
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze module werd ondersteund door het CMI en werd gefinancierd uit eigen middelen. De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van specialismen die betrokken zijn bij laboratoriumdiagnostiek van coeliakie en dermatitis herpetiformis (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep):
- Dr. A.J. van Gammeren, Klinisch Chemicus, Amphia ziekenhuis
- Dr. C.C.A. Geneugelijk, Laboratoriumspecialist medische Immunologie i.o., UMC-U
- Dr.ir. C.A. Koelman, Laboratoriumspecialist medische Immunologie, Meander Medisch Centrum
- Dr. A. van der Meer, Laboratoriumspecialist medische immunologie, Radboud UMC
- T. I. Olieslagers, MSc, Onderzoeker, MUMC
- Dr. D.L. Roelen, Laboratoriumspecialist medische immunologie, LUMC
- Dr. C. Roozendaal, Laboratoriumspecialist medische immunologie, UMCG
- Dr. W.T.N. Swelsen (voorzitter), Laboratoriumspecialist medische immunologie, Sanquin Diagnostiek B.V.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard dat zij in de laatste vijf jaar geen directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement en belangen door kennisvalorisatie) hebben gehad die in verband staan met het onderwerp van de laboratoriummodule. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Dr. A.J. van Gammeren |
Klinisch Chemicus, Amphia ziekenhuis |
geen |
geen |
geen |
|
Dr. C.C.A. Geneugelijk |
Laboratoriumspecialist medische Immunologie i.o., UMCU |
geen |
geen |
geen |
|
Dr.ir. C.A. Koelman |
Laboratoriumspecialist medische Immunologie, Meander Medisch Centrum |
geen |
geen |
geen |
|
Dr. A. van der Meer, |
Laboratoriumspecialist medische immunologie, Radboud UMC |
geen |
geen |
geen |
|
T. I. Olieslagers, MSc |
Onderzoeker, MUMC |
geen |
geen |
geen |
|
Dr. D.L. Roelen |
Laboratoriumspecialist medische immunologie, LUMC |
geen |
geen |
geen |
|
Dr. C. Roozendaal |
Laboratoriumspecialist medische immunologie, UMCG |
geen |
geen |
geen |
|
Dr. W.T.N. Swelsen, |
Laboratoriumspecialist medische immunologie, Sanquin Diagnostiek B.V. |
geen |
geen |
geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Gezien de technische aard van de richtlijn, neemt er geen patiëntvertegenwoordiger plaats in de werkgroep van de laboratoriummodules.
Werkwijze
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de laboratoriumdiagnostiek van coeliakie en dermatitis herpetiformis. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen vastgesteld.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk wordt de data uit verschillende studies gepoold in een meta-analyse m.b.v. Review Manager 5.4.
De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn vermeld en gewogen onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken door de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende wetenschappelijke verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.