Medicamenteuze behandeling CIN 2/3 met imiquimod
Uitgangsvraag
Welke plaats heeft medicamenteuze behandeling met imiquimod voor vrouwen met CIN2/3?
Aanbeveling
Bied vrouwen met CIN 3, of persisterende CIN 2, met een behandelindicatie en met nog een bestaande (latente) kinderwens, het alternatief van vaginale imiquimod-behandeling aan.*
Bied geen behandeling met vaginale imiquimod aan bij de groep vrouwen met persisterende HPV-infectie of CIN1, de bijwerkingen wegen niet op tegen de verwachte effecten op de gezondheid.
Zorg voor goede begeleiding en ondersteuning voor vrouwen die vaginale imiquimod- behandeling gaan starten om vroegtijdig stoppen met behandeling te voorkomen.
Gebruik bij vaginale imiquimod-behandeling het voorgestelde behandelschema zoals weergegeven in de bijlage behorende bij deze module.*
* Zie instructies voor vaginale imiquimod-behandeling en voorbeeld recept in de bijlage 'Toediening vaginale imiquimod'.
Overwegingen
Is er naast behandeling van CIN2/3 met imiquimod ook een plaats voor behandeling van persisterende HPV-infectie met normale cytologie?
Imiquimod-behandeling is belastend voor patiënten vanwege de lange duur van de behandeling (16 weken) en dus ook de lange duur dat bijwerkingen aanwezig zijn. Het alternatief, de LETZ-behandeling, heeft met name lange-termijn-gevolgen betreffende de zwangerschap. Het is daarom te overwegen imiquimod als alternatieve behandeling voor excisie aan te bieden aan sterk gemotiveerde vrouwen (met kinderwens) die om die reden een excisie wensen te voorkomen. Overweeg, gezien de lage grade van bewijs op dit moment, om vrouwen die gemotiveerd zijn voor imiquimod-behandeling, eventueel in lopende studies te includeren.
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Vooraf is als cruciale uitkomstmaat gesteld, een effectiviteit van 30% of meer op de histologische regressie ten opzichte van de onbehandelde groep of ten minste 50% regressie overall.
Grimm et al. laten in een behandelperiode van 16 weken een verschil van regressie naar ≤CIN1 zien van 34% in het voordeel van de imiquimod-groep. Voor complete regressie was dit verschil 33%. Voor klaring van HPV was het verschil 46% in het voordeel van de imiquimod-groep. Deze verschillen waren ondanks de kleine aantallen (totaal n=59) significant.
Lin et al. laat een totale cytologische/histologische regressie en HPV-negativiteit zien van 51,4% na behandeling met 12x 250mg intravaginaal aangebrachte imiquimod-crème. Dit was significant hoger dan in de placebogroep, maar geen verschil van 30%.
Pachman et al. laten zien dat persistentie of recurrence van CIN niet vaker voor komt in de imiquimod- groep ten opzichte van de standaardbehandeling-groep.
De bewijskracht van de studie van Grimm et al. werd met matige GRADE gewaardeerd omdat het een gerandomiseerde, dubbelblind, placebo gecontroleerde trial was, maar wel met slechts 59 patiënten in totaal.
Overige bewijskracht van Lin et al. en Pachman et al. werd als lage GRADE gewaardeerd omdat het respectievelijk een retrospectieve cohortstudie en gerandomiseerde trial betrof met matige kwaliteit en lage aantallen.
Grimm et al. beschrijven dat een deelneemster stopte in de imiquimod-groep tijdens de behandeling vanwege systemische grade 1 bijwerkingen (vermoeidheid en misselijkheid)
Lin et al. De bijwerkingen van imiquimod waren geclassificeerd als acceptabel, de meest voorkomende bijwerking was toename van fluor (n=7), koorts (n=3), grieperig gevoel (n=2) en vulvaire pijn (n=2).
Pachman et al. In de standaardbehandeling-groep (excisie of ablatie) waren geen complicaties beschreven. In de imiquimod-groep waren de meest beschreven bijwerkingen hoofdpijn, spierpijn, koorts, vermoeidheid en toename van vaginale fluor en er was een patiënte met syncope. Over het algemeen werden de bijwerkingen als acceptabel geclassificeerd.
Onderbouwing
Achtergrond
In de huidige richtlijn (https://www.oncoline.nl/cin-ais-en-vain) Cervicale Intra-epitheliale Neoplasie (CIN) is het behandeladvies om hooggradige CIN bij voorkeur middels een LETZ (loop excisie van de transformatiezone) te behandelen en het preparaat voor pathologische beoordeling aan te bieden.
Bij vrouwen in de fertiele levensfase met een CIN2 wordt geadviseerd om een individuele afweging te maken tussen de kans op progressie enerzijds en de kans op complicaties van behandeling anderzijds. Bij CIN3 is het advies te behandelen aangezien de kans op complicaties van de behandeling sterk opweegt tegen de kans op progressie van CIN3 naar een invasief carcinoom bij alle patiëntengroepen.
Enerzijds zijn er complicaties van LETZ op korte termijn zoals bloeding en infectie, anderzijds zijn er ook complicaties op lange termijn zoals vroeggeboorte, subfertiliteit en cervicale stenose. Tevens hebben patiënten die ooit behandeld zijn voor een hoog-risico humaan papillomavirus (hrHPV) gerelateerde afwijking, levenslang een verhoogd risico op een nieuwe hrHPV-gerelateerde afwijking.
Vanwege het risico op vroeggeboorte is er steeds meer interesse in minder invasieve behandelingen, bij met name de vrouwen in de fertiele levensfase, terwijl juist vrouwen tussen de 30 tot 45 jaar tot de grootste risicogroep op ernstige cervix dysplasie en cervixcarcinoom behoren.
Een immuunmodulerende crème als imiquimod 5% lijkt een interessante optie als conservatieve behandeling voor CIN en is volgens schema zelf aan te brengen door de vrouw. Imiquimod is effectief gebleken in de behandeling tegen genitale wratten en Vulvaire intra-epitheliale neoplasia (VIN). Imiquimod is een immuunrespons modifier met antivirale en antitumor activiteit (Van Seters, 2008).
Zie het PDF-bestand 'Medicamenteuze behandeling NSAID’s' in de bijlagen.
Conclusies
|
Matig GRADE |
Vaginale behandeling met imiquimod, gedurende 16 weken tot 3x/week, leidt tot regressie van CIN 2/3 in > 50% van de patiënten.
Bron: Grimm,2012 |
|
Laag GRADE |
Retrospectieve data laten zien dat mogelijk na behandeling met imiquimod meer HPV-infecties in regressie gaan.
Bron: Lin, 2012 |
|
Laag GRADE |
Na vaginale imiquimod-behandeling, komt recidief of persisterende CIN niet vaker voor dan na standaardbehandeling (LETZ, Laser).
Bron: Pachman, 2012 |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
De studie van Grimm et al. is een gerandomiseerde, dubbelblind, placebo gecontroleerde trial. Negenenvijftig patiënten met een nog onbehandelde CIN2/3 werden geïncludeerd en gerandomiseerd voor imiquimod of placebo-crème. De gemiddelde leeftijd in de imiquimod- groep was 29,2 (± 6,1) jaar en in de placebogroep 31,8 (± 7,3) jaar. In een schema van 16 weken kon de patiënt zelf de crème aanbrengen. In week 1 en 2 was dit 1x/week, in week 3 en 4 was dit 2x/week en de overige weken tot en met week 16 werd imiquimod 3x vaginaal aangebracht. Belangrijkste uitkomstmaat was histologische regressie naar ten minste CIN1. Secondaire uitkomstmaten waren complete histologische regressie, klaring van HPV en verdraagbaarheid (Grimm, 2012).
Lin et al. is een retrospectieve cohortstudie die drie groepen patiënten includeerden (n=72), Groep 1 persisterende HPV-infectie (>1 jaar) na een voorgeschiedenis van behandeling voor CIN/VAIN; Groep 2 afwijkende papanicolaou (Pap) smears met normale histologie, en Groep 3 met onbehandelde histologisch bewezen CIN/VAIN. Over het geheel was de gemiddelde leeftijd 54 jaar (26-88 jaar). Er waren 10 patiënten met eerdere diagnose cervixcarcinoom, 29 patiënten met eerder CIN/VAIN 2/3, 29 patiënten met eerder CIN/VAIN 1.
Patiënten kregen instructies om zelf vaginaal imiquimod aan te brengen, om-de-dag of ten minste tweemaal per week met een minimum van 12 doses. De patiënten werden vervolgd met colposcopie, cytologie en HPV-testen. De patiënten werden historisch gematcht op basis van leeftijd en diagnose uit de onbehandelde groep patiënten uit groep 1 (Lin, 2012).
Tenslotte is de gerandomiseerde trial van Pachman et al. besproken. Zesenvijftig vrouwen met histologisch bewezen CIN2/3 of recidief/persisterende CIN1 werden gerandomiseerd voor een standaard behandeling of de experimentele arm. De standaard behandeling kon zijn excisie, laser, cryotherapie of conisatie volgens lokaal beleid. De experimentele arm was vijf applicaties imiquimod 5%, aangebracht door de behandelaar met een interval van 3-4 dagen tussen de behandelingen (Pachman, 2012).
Resultaten
Regressie (histologisch, cytologie, HPV)
Grimm et al. Na 16 weken behandeling was de histologische regressie naar CIN1 of minder 73% (n=22) in de imiquimod-groep en 39% (n=11) in de placebogroep (p=.009), wat resulteert in een number needed to treat van 2,9 (1,7-10,0). Complete remissie werd bereikt in 47% (n=14) in de imiquimod-groep en 14% (n=4) in de placebogroep (p=.008). Klaring van HPV na de behandeling was 60% (n=18) in de imiquimod-groep versus 14% (n=4) in de placebogroep (p<.001). In een subanalyse betreffende HPV 16 laesies versus non-HPV 16 laesie blijkt dat de HPV 16 groep een significant hogere mate van regressie, remissie en HPV- klaring heeft. Daarnaast blijkt dat het aanpassen van de dosering geen significante invloed heeft op de uitkomstmaat (Grimm 2012).
Lin et al. 51.4% van de patiënten had cytologische/histologische regressie en waren HPV- negatief na behandeling met 12x 250mg intravaginaal aangebrachte imiquimod-crème. De HPV-klaring in de groep met persisterende HPV (≥1 jaar) met normale cytologie was 69,2%, dit was significant hoger dan de onbehandelde historische groep, 30% (p = 0,036). In de controles 3 en 6 maanden na de behandeling was de HPV-remissie in Groep 3 (n=26 onbehandelde histologisch bewezen CIN/VAIN graad 1/2/3 (waarvan CIN2/3 n=10)) bereikt bij 11 (42,3%) patiënten (Lin, 2012).
Pachman et al. beschrijven persistentie of recurrence van CIN en de progressie naar cervixcarcinoom in 2 jaar follow-up. In de imiquimod-groep hadden 7/28 patiënten recurence van CIN en 6/28 in de standaardbehandeling-groep. De gemiddelde tijd tot recurrence was 10 maanden in de imiquimod-groep en 6 maanden in de standaard- behandeling-groep (Pachman,2012).
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de verschillende onderdelen van de uitkomstmaat effectiviteit wordt hier beschreven. De bewijskracht voor de uitkomstmaat histologische regressie is met 1 niveau verlaagd tot matig vanwege het lage aantal patiënten. De bewijskracht voor de uitkomstmaat human papillomavirus clearance is verlaagd tot laag vanwege de studieopzet waardoor e.e.a. niet reproduceerbaar, en studiebias gezien de grote diversiteit aan type patiënten. Bewijskracht voor de uitkomstmaat recidief is verlaagd tot laag vanwege het lage aantal patiënten.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):
PICO
P: vrouwen met CIN2/3
I: interventie
C: observatie/excisie
O: geen afwijkingen meer
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep acht effectiviteit (histologische regressie, cytologische regressie en human papillomavirus clearance) voor de besluitvorming de cruciale uitkomstmaat; en veiligheid (een) voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaat.
De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:
Effectiviteit van 30% meer (histologische) regressie dan in de onbehandelde groep, of tenminste 50% regressie overall.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de database Medline (via OVID), is op 28 oktober 2019 met relevante zoektermen gezocht. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 35 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: review, randomized controlled trial, of klinische trial. Case reports werden geëxcludeerd. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 6 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 3 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 3 studies definitief geselecteerd. Het systematic review van Mutombo et al. bevatte slechts 1 artikel over imiquimod en CIN en dit artikel werd ook beschreven in het review van de Witte et al. Hierin werden uiteindelijk slechts 3 artikelen betreffende imiquimod en CIN beschreven. Aangezien dit een beschrijvend review was, is ervoor gekozen om deze 3 artikelen, die ook in de search naar voren kwamen, te gebruiken om de betreffende vraag te beantwoorden. Naast deze 3 artikelen is er nog een potentieel interessant artikel gevonden uit 2013 van Chen (Chen, 2013), maar hiervan was slechts het abstract beschikbaar.
Resultaten
Drie onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.
Referenties
- 1 - Chen FP. Efficacy of imiquimod 5% cream for persistent human papillomavirus in genital intraepithelial neoplasm. Taiwan J Obstet Gynecol. 2013;52(4):475-8.
- 2 - Grimm C, Polterauer S, Natter C, Rahhal J, Hefler L, Tempfer CB, et al. Treatment of cervical intraepithelial neoplasia with topical imiquimod: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2012;120(1):152-9.
- 3 - Lin CT, Qiu JT, Wang CJ, Chang SD, Tang YH, Wu PJ, et al. Topical imiquimod treatment for human papillomavirus infection in patients with and without cervical/vaginal intraepithelial neoplasia. Taiwan J Obstet Gynecol. 2012;51(4):533-8.
- 4 - Mutombo AB, Simoens C, Tozin R, Bogers J, Van Geertruyden JP, Jacquemyn Y. Efficacy of commercially available biological agents for the topical treatment of cervical intraepithelial neoplasia: a systematic review. Syst Rev. 2019;8(1):132.
- 5 - Pachman DR, Barton DL, Clayton AC, McGovern RM, Jefferies JA, Novotny PJ, et al. Randomized clinical trial of imiquimod: an adjunct to treating cervical dysplasia. Am J Obstet Gynecol. 2012;206(1):42 e1-7.
- 6 - van Seters M, van Beurden M, ten Kate FJ, Beckmann I, Ewing PC, Eijkemans MJ, et al. Treatment of vulvar intraepithelial neoplasia with topical imiquimod. N Engl J Med. 2008;358(14):1465-73.
- 7 - de Witte CJ, van de Sande AJ, van Beekhuizen HJ, Koeneman MM, Kruse AJ, Gerestein CG. Imiquimod in cervical, vaginal and vulvar intraepithelial neoplasia: a review. Gynecol Oncol. 2015;139(2):377-84.
Evidence tabellen
|
Study ID |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention |
Comparison/ Control |
Results |
Comments |
|
Grimm et al. 2012 |
Randomized, double blind, placebo controlled phase II trial
No report on funding or conflict of interest
Outpatient genital dysplasia clinic of the Department of General Gynaecology and Gynaecological Oncology, Comprehensive Cancer Centre, Medical University of Vienna, Vienna Austria
July 7, 2009 and August 6, 2010
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00941252 |
Women aged 18 or older, with untreated, histologically proven, high risk HPV-positive, and newly diagnosed CIN 2-3, satisfactory colposcopy, and safe contraception
Placebo group: N= 29, Age 31.8 ±7.3, CIN2 13 (45%), CIN3 16 (55%) Imiquimod group: N= 30, Age 29.2±6.1, CIN2 19 (63%), CIN3 11 (37%) |
Self-application vaginal Adeps solidus 2gr + 6.25mgIimiquimod in the evening with applicator, week 1-2 1x/week. week 3-4 2x/week week 5-16 3x/week.
In cases of persistent side effects the dose was modified to 50% dosage of Imiquimod |
Self-application 2gr Adeps solidus In the same application regime
In cases of persistent side effects the dose was modified to 50% dosage vaginal suppositories |
Regression: Placebo 39%, Imiquimod 73%, p 0.009 (95% CI 8-57) Remission : Placebo 14%, Imiquimod 47%, p0.008 (95% CI 7-55) HPV clearance : Placebo 14%, Imiquimod 60%, (95% CI 22-67) |
Sample size was calculated to detect 35% absolute increase in CIN2-3 regression and assuming a dropout rate of 20%, a total sample size of 59 was calculated. |
|
Lin et al 2012 |
Retrospective study
Chang Gung Memorial Hospital
February 2003 and July 2007
|
Group 1: (n=26) persistent HPV-infection (≥1 year) but normal cytology and histology. Group 2: (n=20) patients with abnormal Pap tests but negative histology Group 3: (n=26) histological diagnosis of CIN/VAIN Grade 1/2/3
Control: age- and previous diagnosis-matched, untreated historical controls; normal Pap and colposcopy/histology results but were persistently HPV-positive for at least 1 year (1) previous history of CIN2/3 with hysterectomy (grant CMRPG371641); (2) a previous history of CIN2/3 without hysterectomy (grant CMRPG380731); (3) a baseline normal cytology but positive HPV tests (grant NSC97-2314-B-182-013-MY3); or (4) a history of abnormal Pap results or cervical neoplasia that did not fit into the above prospective studies
Group 1: n= 26, median age 54 (32-80), past history of ASCUS 0, CIN1 10, CIN2/3 12, Cervical cancer 4
Group 2: n=20, median age 48.5 (35-75), past history of ASCUS 2, CIN1 6, CIN2/3 7, Cervical cancer 3
Group 3: n= 26, median age 54 (26-88), past history of ASCUS 0, CIN1 13, CIN2/3 10, Cervical cancer 3
Historical control group: n=20, median age 50 (31-77), past history of ASCUS 0, CIN1 8, CIN2/3 12, Cervical cancer 0 |
Self-application of 250mg of 5% imiquimod cream intravaginally, using fingers, every other day or at least twice weekly for a minimum of 12 doses |
Previous prospective studies |
Group 1: complete regression 65.4% Group 2: 45% reverted to HPV-negative status with normal cytology findings Group 3: 42.3% reverted tot HPV negative statua
The matched controls 30% HPV clearance |
Results between different group difficult to compare. Control group was matched and compared only tot group 1.
Great diversity of patients
Difficult to reproduce |
|
Pachman et al 2012 |
Randomized clinical trial
Supported by NIH
Mayo clinic
September 1999 and January 2003
NCT0031759 |
Women aged 18 or older, with biopsy proven CIN2-3, or recurrent or persistent CIN1. Negative pregnancy and HIV test
Imiquimod: n=28, mean age 30 (SD8.9), CIN1 39%, CIN2 36%, CIN3 25%
Control: n=28, mean age 29 (SD 9.2), CIN1 36%, CIN2 46%, CIN3 18% |
Imiquimod: 5 applications, containing 50mg of 5% Imiquimod in an oil in water cream base. Clinically applied by professional after insertion of vaginal speculum. Repeated every 3-4 days |
Standard Ablative or excisional treatment |
No difference in recurrence between the experimental and standard therapy group
Second diagnosis of dysplasia <2 years: Study group: 7 and Standard group 6 |
|
Risk-of-bias-tabellen
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)
Research question:
|
Study reference
(first author, publication year) |
|
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
Grimm et al. 2012 |
|
Randomly assigned in two parallel groups, double-blind, placebo-controlled |
unlikely |
unlikely |
unclear |
unlikely |
unlikely |
unlikely |
Unlikely/unclear |
|
Pachman et al. 2012 |
|
Stratified by dynamic allocation, according to severity of dysplasia, primary vs. recurrent dysplasia, and tobacco use |
unlikely |
likely |
Standard treatment (excision or ablative cannot be blinded) But The single pathologist was blinded to treatment assignment when assessing Pap smears and biopsies |
likely |
likely |
unlikely |
Unlikely/unclear |
- Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
- Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
- Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
- If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
- Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)
Research question:
|
Study reference
(first author, year of publication) |
Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2
(unlikely/likely/unclear)
|
Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4
(unlikely/likely/unclear) |
|
Lin et al 2012 |
likely |
likely |
unlikely |
unclear |
- Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
- Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
- Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Chen 2013 (2) |
Geen full tekst beschikbaar. |
|
De Witte 2015 (6) |
Review beschrijft imiquimod als behandeloptie in cervicale, vaginale en vulvaire intra-epitheliale neoplasie en uiteindelijk zijn er slechts drie artikelen geïncludeerd over imiquimod en CIN. |
|
Mutombo 2019 (7) |
Systematic review over effectiviteit van biological agents voor de topicale behandeling van CIN. Naast imiquimod worden hier dus nog andere medicamenteuze opties besproken, maar uiteindelijk slechts een artikel betreffende CIN en imiquimod en dit is een artikel wat ook reeds in review van de Witte was geïncludeerd. |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 07-09-2021
Laatst geautoriseerd : 07-09-2021
Geplande herbeoordeling : 01-01-2024
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijnmodules is een gynaecologische centrum verantwoordelijk. Voor de richtlijn CIN, AIS en VAIN is Werkgroep Cervix Uteri verantwoordelijk (rapport revisie gynaecologische oncologische richtlijnen april 2018).
Werkgroep Cervix Uteri zal minimaal tweejaarlijks de richtlijn toetsen aan de hand van nieuwe ontwikkelingen. Mochten er nieuwe ontwikkelingen zijn die vragen om revisie van de richtlijn zal dit eerst worden getoetst bij de CRGO (Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie), commissie kwaliteitsdocumenten en de pijler oncologie van de NVOG.
Herbeoordeling van deze tekst moet uiterlijk twee jaar na publicatie plaatsvinden door de NVOG.
|
Module[1] |
Regiehouder(s)[2] |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3] |
Frequentie van beoordeling op actualiteit[4] |
Wie houdt er toezicht op actualiteit[5] |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6] |
|
Imiquimod |
Werkgroep Cervix Uteri |
2021 |
2023 |
tweejaarlijks |
CRGO |
Literatuur of nieuwe inzichten |
[1] Naam van de module
[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)
[3] Maximaal na vijf jaar
[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft
[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
Algemene gegevens
De richtlijnmodule-ontwikkeling werd ondersteund door IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Een richtlijnmodule is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.
Doelgroep
Deze richtlijnmodule is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een CIN, AIS of VAIN.
Samenstelling werkgroep
|
R.L.M. Bekkers (voorzitter) |
Gynaecoloog-oncoloog |
Catharina Ziekenhuis, Eindhoven |
|
H. Bulten |
Patholoog |
Radboudumc, Nijmegen |
|
A. Elshof |
Verpleegkundig specialist |
Radboudumc, Nijmegen |
|
A.M.L.D. van Haaften-de Jong |
Gynaecoloog |
HagaZiekenhuis, Den Haag |
|
M.M.H.F. Kamps |
Verpleegkundig specialist |
Maastricht UMC+/ V&VN |
|
M. Kocken |
Patholoog |
Spaarnegasthuis, Haarlem |
|
A. van der Kolk |
Patiënten-vertegenwoordiging |
Stichting Olijf |
|
J.A. Louwers |
Gynaecoloog |
Diakonessenhuis, Utrecht |
|
J. van der Marel |
(Basis)arts/aios/anios |
UMCU, Utrecht |
|
C.E. Schmeink |
Gynaecoloog |
St Anna Ziekenhuis, Geldrop |
|
Gynaecoloog-oncoloog |
LUMC, Leiden |
De richtlijnmodule-ontwikkeling werd ondersteund S. Verboort (senior-adviseur), O. van der Hel (adviseur methodologie) en H. Hamelers (secretaresse), namens IKNL.
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG cie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.
Inbreng patiëntenperspectief
Met Stichting Olijf heeft gedurende het ontwikkelproces overleg plaatsgevonden over het patiëntperspectief. De conceptrichtlijn is voor commentaar voorgelegd aan Stichting Olijf, Patiëntenfederatie Nederland en Stichting Bekkenbodem4All.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.
Werkwijze
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.
Knelpuntenanalyse
De werkgroep Cervix Uteri (WCU) inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn uitgezocht door de leden van de expertgroep.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen. De Cochrane ROB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.
Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Matig |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.
De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de expertgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.