Verschillende mestcelmediatoren zoals histamine, leukotriënen (LT), prostaglandines en verschillende cytokinen zijn betrokken bij de pathogenese van urticaria. Leukotriënen (zoals LTC4, LTD4 en LTE4) spelen een belangrijke rol in de pathofysiologie van allergische reacties na binding aan de receptoren cysteïnyl-LT1 (CysLT1) en CysLT2. De werking van cysteïnylleukotriënen kan worden geblokkeerd door zogenaamde leukotriënenreceptorantagonisten (LTRA). In Nederland is alleen de cysteïnylleukotriënen-receptorantagonist montelukast geregistreerd, een selectieve antagonist van de CysLT1-receptor.

Beschrijving studies
Alle geïncludeerde studies waren gecontroleerde studies met in totaal 660 patiënten, waarbij ofwel LTRA werd vergeleken met placebo, LTRA met (lage dosis) antihistaminica of een combinatietherapie met antihistaminica (LTRA plus antihistaminica). Bij de meeste studies waren tevens antihistaminica als noodmedicatie toegestaan. De behandelduur van de studies was tussen de één en 12 weken, de langste follow-up duur twee weken. De patiëntenpopulatie in negen studies betrof zowel kinderen (>12 jaar) als volwassenen met chronische idiopathische urticaria (CIU). In enkele studies betrof het subpopulaties met CIU en voedselintolerantie, of patiënten met CIU en een positieve autologe serum skin test (ASST). Er was veel variatie in de gebruikte uitkomstmaten. Uitkomstmaten die waren gebruikt om de effectiviteit en veiligheid te bepalen zijn: totale symptoom scores (TSS), urticaria activiteit score (UAS), visual analogue score (VAS) van jeuk, kwaliteit van leven, het gebruik van noodmedicatie, het vóórkomen van bijwerkingen en veiligheid (vitale functies, laboratorium parameters en elektrocardiogram (ECG)). De geïncludeerde studies waren moeilijk te vergelijken door de verschillende studiepopulaties, interventies en uitkomstmaten die zijn gebruikt om de effectiviteit van LTRA te bepalen.

Kwaliteit van bewijs
De randomisatiemethode werd slechts in één van de studies beschreven (Godse, 2006). Deze studie was echter voortijdig stopgezet vanwege verergering van de urticaria gerelateerde symptomen. Ook de methode om een adequate geblindeerde toewijzing (concealment of allocation) te waarborgen was in geen van de studies duidelijk beschreven. Zeven studies geven aan dubbelblind te zijn uitgevoerd, twee zijn enkelblind uitgevoerd en voor één studie is de blindering helemaal niet beschreven. In slechts drie studies was de methode van blindering beschreven (Nettis et al., 2004; Pacor, Di Lorenzo & Corrocher, 2001; Reimers et al., 2002). De studiepopulaties waren relatief klein, variërend van tien tot 48 patiënten per studie-arm. In de studie van Di Lorenzo et al. (2004) was de uitval van patiënten in de studiegroepen montelukast en placebo groot, met 27 en 35 uitvallers van de 40 respectievelijk. De reden hiervoor was verergering van urticaria gerelateerde symptomen. Ook in de studie van Wan et al. (2009) was het aantal uitvallers hoog; 13 van de 30 patiënten uit de placebo groep stopten wegens onvoldoende effect van de therapie. Bij slechts drie studies is een intention to treat analyse (ITT) uitgevoerd (Bagenstose, Levin & Bernstein, 2004; Erbagci et al., 2002; Pacor, Di Lorenzo & Corrocher, 2001). In één studie waas de ‘lost to follow-up’ niet beschreven (Nettis et al. 2001). Grote gerandomiseerde studies van hoge kwaliteit met gestandaardiseerde uitkomstmaten ontbreken dus.
Voor meer studiedetails zie de Evidencetabellen.

Effectiviteit
Leukotriënenreceptorantagonisten vs. Placebo
De effectiviteit van LTRA in vergelijking met placebo werd in vier studies onderzocht met in totaal 293 patiënten (Di Lorenzo et al., 2004; Erbagci, 2002; Pacor, Di Lorenzo & Corrocher, 2001; Reimers et al., 2002).

Di Lorenzo et al. (2004) onderzochten de effectiviteit van de LTRA montelukast in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie onder 160 patiënten met CIU, waarbij vier parallel lopende onderzoeksgroepen werden vergeleken; desloratadine 5mg / dag, desloratadine 5mg / dag plus montelukast 10mg / dag, montelukast 10mg / dag en placebo. De behandeling werd gedurende zes weken gegeven, met bepaling van de effectiviteit na drie en zes weken behandeling, en twee weken ná beëindiging van de behandeling. Patiënten mochten zo nodig loratadine 10mg gebruiken als noodmedicatie, de maximaal toegestane hoeveelheid werd niet beschreven. De effectiviteit werd bepaald aan de hand van een totale symptoom score (0-9), bestaande uit jeuk, aantal kwaddels en afmeting van de grootste kwaddel (per symptoom 0-3). Tevens waren impact op slaap, algemeen dagelijks leven en het gebruik van noodmedicatie uitkomstmaten. Montelukast was superieur aan placebo wat betreft de reductie van het aantal kwaddels (-0,40; P=0,001), afmeting van de grootste kwaddel (-0,22; P=0,003), verbetering van de impact op het algemeen dagelijks leven (-0,46; P=0,002) en de totale symptoom score (-0,61; P<0,01). De klinische relevantie is op basis van de gegevens uit het onderzoek echter moeilijk te bepalen.

Erbagci et al. (2002) vergeleken montelukast 10mg met placebo in een enkelblinde placebogecontroleerde cross-over studie onder 30 patiënten met CIU resistent voor H1-antihistaminica alleen of gecombineerd met andere medicatie. Patiënten mochten zo nodig cetirizine 10mg / dag gebruiken als noodmedicatie. Elke behandeling werd gedurende zes weken gegeven, met een ‘wash-out’ periode van twee weken tussen de cross-over naar de andere studie-arm. De UAS7 was na zes weken significant verbeterd in de montelukast-groep in vergelijking met de placebogroep (P<0,001). Tevens gebruikten de patiënten significant minder cetirizine in de montelukast-groep in vergelijking met de placebogroep (P<0,001). Deze data kunnen echter niet worden geverifieerd want deze zijn alleen weergegeven in grafische vorm.

De effectiviteit van montelukast 10mg vs. cetirizine 10mg vs. placebo is onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde studie van Pacor, Di Lorenzo & Corrocher (2001) onder 51 patiënten met chronische urticaria en voedsel- en / of NSAID-intolerantie. Patiënten mochten cetirizine als noodmedicatie gebruiken, de maximaal toegestane hoeveelheid is niet beschreven. De effectiviteit werd bepaald aan de hand van de symptomen jeuk, het aantal kwaddels en angio-oedeem (schaal 0-3), de impact op slaap en het gebruik van noodmedicatie. Montelukast bleek wat betreft alle uitkomstmaten superieur aan cetirizine én placebo (P<0,001). Het mediane aantal dagen zonder noodmedicatie was significant hoger P<0,001) in de montelukast groep (24 dagen), dan de cetirizine of placebo groep (18 en 20 dagen respectievelijk).

Reimers et al. (2002) vergeleken de LTRA zafirlukast 20mg 2dd met placebo in een dubbelblinde cross-over studie bij 52 patiënten met CIU gedurende 12 weken. Patiënten mochten als escapemedicatie acrivastine (maximaal 8mg 3dd) gebruiken tijdens de studie. Bij geen van de uitkomstmaten werd een statistisch significant verschil gevonden tussen zafirlukast en placebo.

Leukotriënenreceptorantagonisten vs. antihistaminica monotherapie
Drie studies met in totaal 207 patiënten vergeleken montelukast met antihistaminica (Di Lorenzo et al., 2004; Godse, 2006; Nettis et al., 2001).

Di Lorenzo et al. (2004) lieten zien dat desloratadine 5mg 1dd significant effectiever is in vergelijking met montelukast 10mg 1dd wat betreft totale symptoom score (-1,66; P<0,001), jeuk (-0,70; P<0,001), aantal kwaddels (-0,21; P=0,017) en afmeting van de grootste kwaddel (-0,24; P=0,003). Ook wat betreft impact op slaap (-0,40; P=0,003) en aantal dagen zonder noodzaak tot gebruik van noodmedicatie (90,6 vs. 45,2 dagen, P<0,001) bleek desloratadine superieur aan montelukast. De klinische relevantie is op basis van de gegevens uit het onderzoek echter moeilijk te bepalen.
Nettis et al. (2001) vergeleken fexofenadine 180mg 1dd met montelukast 10mg 1dd in een dubbelblinde studie met 15 patiënten in de montelukast groep, en 12 patiënten in de fexofenadine groep. Gebruik van comedicatie is niet beschreven. De studie liet een significante afname van de totale symptoom score zien in beide groepen, echter was de totale symptoom score tussen beide groepen niet significant verschillend. Deze data kunnen echter niet worden geverifieerd want deze zijn alleen weergegeven in grafische vorm.

Godse et al. (2006) vergeleken montelukast 10mg 1dd met cetirizine 10mg 1dd bij 20 patiënten met CIU in een gerandomiseerde studie. Het gebruik van comedicatie is niet beschreven. De UAS werd gebruikt om de effectiviteit na één en twee weken therapie te bepalen. Deze studie is na één week behandeling afgebroken, omdat acht van de tien patiënten in de montelukast aangaven verslechtering van symptomen te ervaren, waarvoor behandeling met noodmedicatie noodzakelijk was.

Leukotriënenreceptorantagonisten plus antihistaminica vs. antihistaminica monotherapie
De effectiviteit van de combinatietherapie LTRA als add-on therapie bij antihistaminica in vergelijking met antihistaminica werd in vijf studies met in totaal 480 patiënten onderzocht (Bagenstose, Levin & Bernstein, 2004; Di Lorenzo et al., 2004; Kosnik & Subic, 2011; Nettis et al., 2004; Wan, 2009).
Di Lorenzo et al. (2004) vergeleken desloratadine 5mg plus montelukast 10mg met desloratadine 5mg (40 patiënten per onderzoeksarm). Bij geen van de uitkomstmaten werd een statistisch significant verschil gevonden.

Kosnik en Subic (2011) vergeleken montelukast 10mg met placebo als add-on therapie bij hun gebruikelijke antihistaminica dosering in een dubbelblinde cross-over studie met 24 patiënten met resistente CIU. Elke behandeling werd gedurende twee weken gegeven, met een wash-out periode van één week tussen de cross-over naar de andere studie-arm. Omdat ten tijde van deze studie de UAS7 nog niet was gevalideerd, is deze retrospectief bepaald. Ten tijde van de studie is een totale symptoomscore gebruikt, bestaande uit onder andere jeuk en het aantal kwaddels. Er was geen significant verschil in zowel de totale symptoomscore als UAS7 tussen add-on montelukast in vergelijking met add-on placebo. Een subgroep van vijf patiënten met de hoogste symptoomscores bij aanvang van de studie liet een voordeel van montelukast zien in vergelijking met placebo wat betreft totale symptoomscore. Bij het bepalen van de effectiviteit middels de UAS7 was er echter geen significant verschil.

In een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie werden 81 patiënten gerandomiseerd voor behandeling met desloratadine 5mg plus placebo, montelukast 10mg plus desloratadine 5mg of placebo gedurende zes weken (Nettis et al., 2004). De combinatietherapie met desloratadine en montelukast bleek significant effectiever dan behandeling met desloratadine plus placebo wat betreft alle uitkomstmaten (verbetering totale symptoomscore 88,5% vs. 69%, P<0,05), behoudens het aantal episodes van urticaria. De klinische relevantie van dit verschil is op basis van de gegevens uit het onderzoek echter moeilijk te bepalen.

Wan et al. (2009) onderzochten 120 patiënten met CIU in een enkelblinde gerandomiseerde studie. Na een wash-out periode van één week werden patiënten verdeeld over vier groepen; a) hydroxyzine 25mg plus cetirizine 5mg, b) hydroxyzine 25mg plus famotidine 20mg, c) hydroxyzine 25mg plus montelukast 5mg en d) placebo. Alle medicatie werd 2dd gegeven. De effectiviteit werd bepaald aan de hand van de UAS7. Hydroxyzine plus montelukast gaf een significante verbetering na vier weken (UAS7 van 35,2 naar 22,6). De effectiviteit van hydroxyzine plus montelukast was vergelijkbaar met de effectiviteit van de combinatietherapie van hydroxyzine met famotidine (UAS7 van 33,9 naar 21,2) en was superieur aan placebo. Het gebruik van verschillende (eerste generatie- en tweede generatie-) antihistaminica maakt de interpretatie van deze studie echter lastig.

Bagenstose, Levin en Bernstein (2004) vergeleken zafirlukast 20mg 1dd als add-on therapie met cetirizine 10mg 1dd vs. placebo en cetirizine 10mg 1dd gedurende drie weken bij 95 patiënten met CIU en een suboptimale respons op cetirizine 10mg 1dd gedurende één week in een dubbelblinde, gerandomiseerde studie. Als noodmedicatie mochten patiënten diphenhydramine 25mg (tot maximaal 50mg 4dd) gebruiken. VAS scores (1-100) van zowel patiënten als onderzoekers waren lager (en dus beter) bij de combinatietherapie met zafirlukast vs. placebo (VAS 34,1mm (95%CI 26,3-41,9) vs. 44,5mm (95%CI 37,6-51,4); P=0,05). In een subanalyse bleek toevoegen van zafirlukast (nog) effectiever te zijn bij ASST-positieve patiënten (n=22).

Veiligheid
De bijwerkingen in deze studies zijn veelal niet of summier beschreven. In zes van de tien studies werd de veiligheid van de behandeling met montelukast beschreven. Alle bijwerkingen in de studie van Lorenzo et al. werden als ‘mild’ gerapporteerd, waarbij de specifieke bijwerkingen niet zijn beschreven. Exacerbatie van urticariasymptomen werd door 27 en 35 patiënten gerapporteerd in de montelukastgroep en placebogroep respectievelijk (Di Lorenzo et al. 2004). Ook Pacor, Di Lorenzo & Corrocher (2001) omschreven alle bijwerkingen als mild, waarbij slaperigheid in vier, vijf en zeven van de 17 patiënten genoemd werd bij de behandeling met montelukast, cetirizine en placebo respectievelijk. In de studie van Wan (2009)werden in elke behandelgroep klachten gerapporteerd van milde tot matige sedatie. De precieze incidentie wordt niet gegeven. Dit kan volgens de auteurs mogelijk verklaard worden door het gebruik van hydroxyzine, een sederend H1-antihistaminicum, ernstige bijwerkingen werden niet gerapporteerd. In één studie werden geen bijwerkingen bemerkt in de studiegroepen. Tevens waren er geen klinisch significante veranderingen in vitale parameters, laboratoriumbepalingen en ECG-metingen (Nettis et al., 2004). Klachten van milde, voorbijgaande hoofdpijn werden door vijf patiënten gerapporteerd in één studie, waarbij niet duidelijk is of dit gaat over de interventiegroep of de gehele studiegroep (Erbagci et al., 2002). In de studie van Reimers et al. (2002) zijn geen bijwerkingen en geen veranderingen in laboratoriumparameters gerapporteerd.

Voor deze uitgangsvraag is een systematische search verricht in de databases PubMed, the Cochrane Database of Systematic Reviews en Cochrane Central Register of Controlled Trials. De searchstrategie is bijgevoegd onder Zoekverantwoording. Dit leverde 89 artikelen op uit PubMed en 34 uit Cochrane. Gezien het grote aantal RCT’s is besloten alleen de RCT’s verder te analyseren. Uiteindelijk zijn tien studies geïncludeerd (Bagenstose, Levin & Bernstein, 2004; Di Lorenzo et al., 2004; Erbagci, 2002; Godse, 2006; Kosnik & Subic, 2011; Nettis et al., 2001; Nettis et al., 2004; Pacor, Di Lorenzo & Corrocher, 2001; Reimers et al., 2002; Wan, 2009). Voor deze uitgangsvraag is tevens kennis genomen van de internationale richtlijn van Zuberbier et al. uit 2014.