Leukotriënenreceptorantagonisten

Laatst beoordeeld: 03-12-2015

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit en veiligheid van leukotriënenreceptorantagonisten bij de behandeling van patiënten met chronische spontane urticaria?

Aanbeveling

Vanwege de zeer lage kwaliteit van bewijs is behandeling met leukotrienenreceptorantagonisten geen aparte stap in het stepped care model, maar wordt aanbevolen als aanvulling op stap 2 (opdoseren 2de generatie antihistaminica). In individuele gevallen kan het off-label voorschrijven van leukotriënenreceptorantagonisten als add-on therapie uitkomst bieden als behandeling van chronische spontane urticaria.

Monotherapie met montelukast wordt bij de behandeling van chronische spontane urticaria niet aangeraden.

Overwegingen

In Nederland is de leukotriënenreceptorantagonist montelukast alleen geregistreerd voor de indicatie astma bij kinderen en volwassenen. Gebruik van montelukast voor de indicatie CSU is dus offlabel. In de studies die de bijwerkingen van montelukast hebben onderzocht bij patiënten met CSU, lijkt montelukast veilig toepasbaar met weinig, voornamelijk milde, bijwerkingen.

Als wordt gekeken naar de kosten van montelukast is deze behandeling vergelijkbaar met de behandeling met antihistaminica. In de studie van Di Lorenzo et al. (2004) worden de kosten beschreven; voor H1-antihistaminica is dit €0,53 per dag. Voor montelukast is dit €0,06 tot €0,60 per dag bij 1dd10mg (www.medicijnkosten.nl). In vergelijking met andere alternatieve behandelingen van CSU (omalizumab en ciclosporine) is de behandeling met montelukast echter duidelijk goedkoper. Voor de kosten van omalizumab en ciclosporine wordt verwezen naar de desbetreffende modules (respectievelijk de modules Omalizumab en Ciclosporine).

Ondanks het feit dat grote gerandomiseerde studies van hoge kwaliteit en systematische reviews ontbreken, is de werkgroep, in lijn met de internationale en Amerikaanse richtlijn, van mening dat montelukast als combinatietherapie met tweede H1-antihistaminica voor de behandeling van CSU kan worden gebruikt (voor stepped-care model zie module stepped-care behandeling).

Inleiding

Verschillende mestcelmediatoren zoals histamine, leukotriënen (LT), prostaglandines en verschillende cytokinen zijn betrokken bij de pathogenese van urticaria. Leukotriënen (zoals LTC4, LTD4 en LTE4) spelen een belangrijke rol in de pathofysiologie van allergische reacties na binding aan de receptoren cysteïnyl-LT1 (CysLT1) en CysLT2. De werking van cysteïnylleukotriënen kan worden geblokkeerd door zogenaamde leukotriënenreceptorantagonisten (LTRA). In Nederland is alleen de cysteïnylleukotriënen-receptorantagonist montelukast geregistreerd, een selectieve antagonist van de CysLT1-receptor.

Conclusies

 Niveau 2

Er is onvoldoende bewijs om aan te nemen dat montelukast als monotherapie effectief is bij de behandeling van CSU.

 

B: Di Lorenzo et al., 2004; Erbagci, 2002; Pacor et al., 2001

 

Niveau 1

Studies over de effectiviteit van combinatietherapie met leukotriënenreceptorantagonisten en

H1-antihistaminica geven tegenstrijdige resultaten. Er lijkt een voordeel te zijn, voor behandeling van CSU met leukotriënenreceptorantagonisten als add-on therapie bij H1antihistaminica vs. monotherapie met antihistaminica. 

 

A2: Nettis et al., 2004; B: Wan, 2009; A2: Bagenstose, Levin & Bernstein, 2004

 

Niveau 4

Er zijn geen studies gevonden naar de effectiviteit van leukotriënenreceptorantagonisten als add-on bij 2de generatie antihistaminica in meer dan twee maal daagse dosering.

 

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies
Alle geïncludeerde studies waren gecontroleerde studies met in totaal 660 patiënten, waarbij ofwel LTRA werd vergeleken met placebo, LTRA met (lage dosis) antihistaminica of een combinatietherapie met antihistaminica (LTRA plus antihistaminica). Bij de meeste studies waren tevens antihistaminica als noodmedicatie toegestaan. De behandelduur van de studies was tussen de één en 12 weken, de langste follow-up duur twee weken. De patiëntenpopulatie in negen studies betrof zowel kinderen (>12 jaar) als volwassenen met chronische idiopathische urticaria (CIU). In enkele studies betrof het subpopulaties met CIU en voedselintolerantie, of patiënten met CIU en een positieve autologe serum skin test (ASST). Er was veel variatie in de gebruikte uitkomstmaten. Uitkomstmaten die waren gebruikt om de effectiviteit en veiligheid te bepalen zijn: totale symptoom scores (TSS), urticaria activiteit score (UAS), visual analogue score (VAS) van jeuk, kwaliteit van leven, het gebruik van noodmedicatie, het vóórkomen van bijwerkingen en veiligheid (vitale functies, laboratorium parameters en elektrocardiogram (ECG)). De geïncludeerde studies waren moeilijk te vergelijken door de verschillende studiepopulaties, interventies en uitkomstmaten die zijn gebruikt om de effectiviteit van LTRA te bepalen.

Kwaliteit van bewijs
De randomisatiemethode werd slechts in één van de studies beschreven (Godse, 2006). Deze studie was echter voortijdig stopgezet vanwege verergering van de urticaria gerelateerde symptomen. Ook de methode om een adequate geblindeerde toewijzing (concealment of allocation) te waarborgen was in geen van de studies duidelijk beschreven. Zeven studies geven aan dubbelblind te zijn uitgevoerd, twee zijn enkelblind uitgevoerd en voor één studie is de blindering helemaal niet beschreven. In slechts drie studies was de methode van blindering beschreven (Nettis et al., 2004; Pacor, Di Lorenzo & Corrocher, 2001; Reimers et al., 2002). De studiepopulaties waren relatief klein, variërend van tien tot 48 patiënten per studie-arm. In de studie van Di Lorenzo et al. (2004) was de uitval van patiënten in de studiegroepen montelukast en placebo groot, met 27 en 35 uitvallers van de 40 respectievelijk. De reden hiervoor was verergering van urticaria gerelateerde symptomen. Ook in de studie van Wan et al. (2009) was het aantal uitvallers hoog; 13 van de 30 patiënten uit de placebo groep stopten wegens onvoldoende effect van de therapie. Bij slechts drie studies is een intention to treat analyse (ITT) uitgevoerd (Bagenstose, Levin & Bernstein, 2004; Erbagci et al., 2002; Pacor, Di Lorenzo & Corrocher, 2001). In één studie waas de ‘lost to follow-up’ niet beschreven (Nettis et al. 2001). Grote gerandomiseerde studies van hoge kwaliteit met gestandaardiseerde uitkomstmaten ontbreken dus.
Voor meer studiedetails zie de Evidencetabellen.

Effectiviteit
Leukotriënenreceptorantagonisten vs. Placebo
De effectiviteit van LTRA in vergelijking met placebo werd in vier studies onderzocht met in totaal 293 patiënten (Di Lorenzo et al., 2004; Erbagci, 2002; Pacor, Di Lorenzo & Corrocher, 2001; Reimers et al., 2002).

Di Lorenzo et al. (2004) onderzochten de effectiviteit van de LTRA montelukast in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie onder 160 patiënten met CIU, waarbij vier parallel lopende onderzoeksgroepen werden vergeleken; desloratadine 5mg / dag, desloratadine 5mg / dag plus montelukast 10mg / dag, montelukast 10mg / dag en placebo. De behandeling werd gedurende zes weken gegeven, met bepaling van de effectiviteit na drie en zes weken behandeling, en twee weken ná beëindiging van de behandeling. Patiënten mochten zo nodig loratadine 10mg gebruiken als noodmedicatie, de maximaal toegestane hoeveelheid werd niet beschreven. De effectiviteit werd bepaald aan de hand van een totale symptoom score (0-9), bestaande uit jeuk, aantal kwaddels en afmeting van de grootste kwaddel (per symptoom 0-3). Tevens waren impact op slaap, algemeen dagelijks leven en het gebruik van noodmedicatie uitkomstmaten. Montelukast was superieur aan placebo wat betreft de reductie van het aantal kwaddels (-0,40; P=0,001), afmeting van de grootste kwaddel (-0,22; P=0,003), verbetering van de impact op het algemeen dagelijks leven (-0,46; P=0,002) en de totale symptoom score (-0,61; P<0,01). De klinische relevantie is op basis van de gegevens uit het onderzoek echter moeilijk te bepalen.

Erbagci et al. (2002) vergeleken montelukast 10mg met placebo in een enkelblinde placebogecontroleerde cross-over studie onder 30 patiënten met CIU resistent voor H1-antihistaminica alleen of gecombineerd met andere medicatie. Patiënten mochten zo nodig cetirizine 10mg / dag gebruiken als noodmedicatie. Elke behandeling werd gedurende zes weken gegeven, met een ‘wash-out’ periode van twee weken tussen de cross-over naar de andere studie-arm. De UAS7 was na zes weken significant verbeterd in de montelukast-groep in vergelijking met de placebogroep (P<0,001). Tevens gebruikten de patiënten significant minder cetirizine in de montelukast-groep in vergelijking met de placebogroep (P<0,001). Deze data kunnen echter niet worden geverifieerd want deze zijn alleen weergegeven in grafische vorm.

De effectiviteit van montelukast 10mg vs. cetirizine 10mg vs. placebo is onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde studie van Pacor, Di Lorenzo & Corrocher (2001) onder 51 patiënten met chronische urticaria en voedsel- en / of NSAID-intolerantie. Patiënten mochten cetirizine als noodmedicatie gebruiken, de maximaal toegestane hoeveelheid is niet beschreven. De effectiviteit werd bepaald aan de hand van de symptomen jeuk, het aantal kwaddels en angio-oedeem (schaal 0-3), de impact op slaap en het gebruik van noodmedicatie. Montelukast bleek wat betreft alle uitkomstmaten superieur aan cetirizine én placebo (P<0,001). Het mediane aantal dagen zonder noodmedicatie was significant hoger P<0,001) in de montelukast groep (24 dagen), dan de cetirizine of placebo groep (18 en 20 dagen respectievelijk).

Reimers et al. (2002) vergeleken de LTRA zafirlukast 20mg 2dd met placebo in een dubbelblinde cross-over studie bij 52 patiënten met CIU gedurende 12 weken. Patiënten mochten als escapemedicatie acrivastine (maximaal 8mg 3dd) gebruiken tijdens de studie. Bij geen van de uitkomstmaten werd een statistisch significant verschil gevonden tussen zafirlukast en placebo.

Leukotriënenreceptorantagonisten vs. antihistaminica monotherapie
Drie studies met in totaal 207 patiënten vergeleken montelukast met antihistaminica (Di Lorenzo et al., 2004; Godse, 2006; Nettis et al., 2001).

Di Lorenzo et al. (2004) lieten zien dat desloratadine 5mg 1dd significant effectiever is in vergelijking met montelukast 10mg 1dd wat betreft totale symptoom score (-1,66; P<0,001), jeuk (-0,70; P<0,001), aantal kwaddels (-0,21; P=0,017) en afmeting van de grootste kwaddel (-0,24; P=0,003). Ook wat betreft impact op slaap (-0,40; P=0,003) en aantal dagen zonder noodzaak tot gebruik van noodmedicatie (90,6 vs. 45,2 dagen, P<0,001) bleek desloratadine superieur aan montelukast. De klinische relevantie is op basis van de gegevens uit het onderzoek echter moeilijk te bepalen.
Nettis et al. (2001) vergeleken fexofenadine 180mg 1dd met montelukast 10mg 1dd in een dubbelblinde studie met 15 patiënten in de montelukast groep, en 12 patiënten in de fexofenadine groep. Gebruik van comedicatie is niet beschreven. De studie liet een significante afname van de totale symptoom score zien in beide groepen, echter was de totale symptoom score tussen beide groepen niet significant verschillend. Deze data kunnen echter niet worden geverifieerd want deze zijn alleen weergegeven in grafische vorm.

Godse et al. (2006) vergeleken montelukast 10mg 1dd met cetirizine 10mg 1dd bij 20 patiënten met CIU in een gerandomiseerde studie. Het gebruik van comedicatie is niet beschreven. De UAS werd gebruikt om de effectiviteit na één en twee weken therapie te bepalen. Deze studie is na één week behandeling afgebroken, omdat acht van de tien patiënten in de montelukast aangaven verslechtering van symptomen te ervaren, waarvoor behandeling met noodmedicatie noodzakelijk was.

Leukotriënenreceptorantagonisten plus antihistaminica vs. antihistaminica monotherapie
De effectiviteit van de combinatietherapie LTRA als add-on therapie bij antihistaminica in vergelijking met antihistaminica werd in vijf studies met in totaal 480 patiënten onderzocht (Bagenstose, Levin & Bernstein, 2004; Di Lorenzo et al., 2004; Kosnik & Subic, 2011; Nettis et al., 2004; Wan, 2009).
Di Lorenzo et al. (2004) vergeleken desloratadine 5mg plus montelukast 10mg met desloratadine 5mg (40 patiënten per onderzoeksarm). Bij geen van de uitkomstmaten werd een statistisch significant verschil gevonden.

Kosnik en Subic (2011) vergeleken montelukast 10mg met placebo als add-on therapie bij hun gebruikelijke antihistaminica dosering in een dubbelblinde cross-over studie met 24 patiënten met resistente CIU. Elke behandeling werd gedurende twee weken gegeven, met een wash-out periode van één week tussen de cross-over naar de andere studie-arm. Omdat ten tijde van deze studie de UAS7 nog niet was gevalideerd, is deze retrospectief bepaald. Ten tijde van de studie is een totale symptoomscore gebruikt, bestaande uit onder andere jeuk en het aantal kwaddels. Er was geen significant verschil in zowel de totale symptoomscore als UAS7 tussen add-on montelukast in vergelijking met add-on placebo. Een subgroep van vijf patiënten met de hoogste symptoomscores bij aanvang van de studie liet een voordeel van montelukast zien in vergelijking met placebo wat betreft totale symptoomscore. Bij het bepalen van de effectiviteit middels de UAS7 was er echter geen significant verschil.

In een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie werden 81 patiënten gerandomiseerd voor behandeling met desloratadine 5mg plus placebo, montelukast 10mg plus desloratadine 5mg of placebo gedurende zes weken (Nettis et al., 2004). De combinatietherapie met desloratadine en montelukast bleek significant effectiever dan behandeling met desloratadine plus placebo wat betreft alle uitkomstmaten (verbetering totale symptoomscore 88,5% vs. 69%, P<0,05), behoudens het aantal episodes van urticaria. De klinische relevantie van dit verschil is op basis van de gegevens uit het onderzoek echter moeilijk te bepalen.

Wan et al. (2009) onderzochten 120 patiënten met CIU in een enkelblinde gerandomiseerde studie. Na een wash-out periode van één week werden patiënten verdeeld over vier groepen; a) hydroxyzine 25mg plus cetirizine 5mg, b) hydroxyzine 25mg plus famotidine 20mg, c) hydroxyzine 25mg plus montelukast 5mg en d) placebo. Alle medicatie werd 2dd gegeven. De effectiviteit werd bepaald aan de hand van de UAS7. Hydroxyzine plus montelukast gaf een significante verbetering na vier weken (UAS7 van 35,2 naar 22,6). De effectiviteit van hydroxyzine plus montelukast was vergelijkbaar met de effectiviteit van de combinatietherapie van hydroxyzine met famotidine (UAS7 van 33,9 naar 21,2) en was superieur aan placebo. Het gebruik van verschillende (eerste generatie- en tweede generatie-) antihistaminica maakt de interpretatie van deze studie echter lastig.

Bagenstose, Levin en Bernstein (2004) vergeleken zafirlukast 20mg 1dd als add-on therapie met cetirizine 10mg 1dd vs. placebo en cetirizine 10mg 1dd gedurende drie weken bij 95 patiënten met CIU en een suboptimale respons op cetirizine 10mg 1dd gedurende één week in een dubbelblinde, gerandomiseerde studie. Als noodmedicatie mochten patiënten diphenhydramine 25mg (tot maximaal 50mg 4dd) gebruiken. VAS scores (1-100) van zowel patiënten als onderzoekers waren lager (en dus beter) bij de combinatietherapie met zafirlukast vs. placebo (VAS 34,1mm (95%CI 26,3-41,9) vs. 44,5mm (95%CI 37,6-51,4); P=0,05). In een subanalyse bleek toevoegen van zafirlukast (nog) effectiever te zijn bij ASST-positieve patiënten (n=22).

Veiligheid
De bijwerkingen in deze studies zijn veelal niet of summier beschreven. In zes van de tien studies werd de veiligheid van de behandeling met montelukast beschreven. Alle bijwerkingen in de studie van Lorenzo et al. werden als ‘mild’ gerapporteerd, waarbij de specifieke bijwerkingen niet zijn beschreven. Exacerbatie van urticariasymptomen werd door 27 en 35 patiënten gerapporteerd in de montelukastgroep en placebogroep respectievelijk (Di Lorenzo et al. 2004). Ook Pacor, Di Lorenzo & Corrocher (2001) omschreven alle bijwerkingen als mild, waarbij slaperigheid in vier, vijf en zeven van de 17 patiënten genoemd werd bij de behandeling met montelukast, cetirizine en placebo respectievelijk. In de studie van Wan (2009)werden in elke behandelgroep klachten gerapporteerd van milde tot matige sedatie. De precieze incidentie wordt niet gegeven. Dit kan volgens de auteurs mogelijk verklaard worden door het gebruik van hydroxyzine, een sederend H1-antihistaminicum, ernstige bijwerkingen werden niet gerapporteerd. In één studie werden geen bijwerkingen bemerkt in de studiegroepen. Tevens waren er geen klinisch significante veranderingen in vitale parameters, laboratoriumbepalingen en ECG-metingen (Nettis et al., 2004). Klachten van milde, voorbijgaande hoofdpijn werden door vijf patiënten gerapporteerd in één studie, waarbij niet duidelijk is of dit gaat over de interventiegroep of de gehele studiegroep (Erbagci et al., 2002). In de studie van Reimers et al. (2002) zijn geen bijwerkingen en geen veranderingen in laboratoriumparameters gerapporteerd.

Zoeken en selecteren

Voor deze uitgangsvraag is een systematische search verricht in de databases PubMed, the Cochrane Database of Systematic Reviews en Cochrane Central Register of Controlled Trials. De searchstrategie is bijgevoegd onder Zoekverantwoording. Dit leverde 89 artikelen op uit PubMed en 34 uit Cochrane. Gezien het grote aantal RCT’s is besloten alleen de RCT’s verder te analyseren. Uiteindelijk zijn tien studies geïncludeerd (Bagenstose, Levin & Bernstein, 2004; Di Lorenzo et al., 2004; Erbagci, 2002; Godse, 2006; Kosnik & Subic, 2011; Nettis et al., 2001; Nettis et al., 2004; Pacor, Di Lorenzo & Corrocher, 2001; Reimers et al., 2002; Wan, 2009). Voor deze uitgangsvraag is tevens kennis genomen van de internationale richtlijn van Zuberbier et al. uit 2014.

Referenties

  1. Bagenstose SE, Levin L, and Bernstein JA. 2004. The addition of zafirlukast to cetirizine improves the treatment of chronic urticaria in patients with positive autologous serum skin test results. J. Allergy Clin. Immunol. 113 (1): 134-140.
  2. Di Lorenzo LG, Pacor ML, Mansueto P, Esposito PM, Lo BC, Ditta V, Martinelli N, and Rini GB. 2004. Randomized placebo-controlled trial comparing desloratadine and montelukast in monotherapy and desloratadine plus montelukast in combined therapy for chronic idiopathic urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. 114 (3): 619-625.
  3. Erbagci Z. 2002. The leukotriene receptor antagonist montelukast in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a single-blind, placebo-controlled, crossover clinical study. J. Allergy Clin. Immunol. 110 (3): 484-488.
  4. Godse KV. 2006. Oral montelukast monotherapy is ineffective in chronic idiopathic urticaria: a comparison with oral cetirizine. Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. 72 (4): 312-314.
  5. Kosnik M, and Subic T. 2011. Add-on montelukast in antihistamine-resistant chronic idiopathic urticaria. Respir. Med. 105 Suppl 1: S84-S88.
  6. Nettis E, Colanardi MC, Paradiso MT, and Ferrannini A. 2004. Desloratadine in combination with montelukast in the treatment of chronic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin. Exp. Allergy 34 (9): 1401-1407.
  7. Nettis E, Dambra P, D'Oronzio L, Loria MP, Ferrannini A, and Tursi A. 2001. Comparison of montelukast and fexofenadine for chronic idiopathic urticaria. Arch. Dermatol. 137 (1): 99-100.
  8. Pacor ML, Di Lorenzo LG, and Corrocher R. 2001. Efficacy of leukotriene receptor antagonist in chronic urticaria. A double-blind, placebo-controlled comparison of treatment with montelukast and cetirizine in patients with chronic urticaria with intolerance to food additive and / or acetylsalicylic acid. Clin. Exp. Allergy 31 (10): 1607-1614.
  9. Reimers A, Pichler C, Helbling A, Pichler WJ, and Yawalkar N. 2002. Zafirlukast has no beneficial effects in the treatment of chronic urticaria. Clin. Exp. Allergy 32 (12): 1763-1768.
  10. Wan KS. 2009. Efficacy of leukotriene receptor antagonist with an anti-H1 receptor antagonist for treatment of chronic idiopathic urticaria. J. Dermatolog. Treat. 20 (4): 194-197.
  11. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Bindslev-Jensen C, Brzoza Z, Canonica GW, Church MK, Ensina LF, Gimenez-Arnau A, Godse K, Goncalo M, Grattan C, Hebert J, Hide M, Kaplan A, Kapp A, Abdul Latiff AH, Mathelier-Fusade P, Metz M, Nast A, Saini SS, Sanchez-Borges M, Schmid-Grendelmeier P, Simons FE, Staubach P, Sussman G, Toubi E, Vena GA, Wedi B, Zhu XJ, and Maurer M. 2014. The EAACI / GA2LEN / EDF / WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy 69(7): 868–887.

Evidence tabellen

Leukotriënenreceptorantagonisten

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Studie type

Patiëntenpopulatie

In/exclusie

Studieopzet /

Dosering / 

 

Behand

elduur (wkn)

Follow -up duur (wkn)

Uitkomstmaten

Bijwerking en

Resultaten

Conclusie

Studie

Limitaties*

Overige opmerkingen

Di

Lorenzo et al.

2004

A2

RCT

DB PC

 

160 ptn met CIU. (>6 wkn, >3 dagen/week klachten)

111 vrouw / 49 man leeftijd (range)18-69 jr.

 

Pos. ASST

exclusiecriterium.

 

Setting: Italië

Desloratadine 5mg (n=40) vs. montelukast 10mg (n=40) vs. Desloratadine

5mg + montelukast 10mg (n=40) vs. Placebo (n=40).

 

Noodmedicatie: 

Loratadine 10mg

Effectiviteit: TSS (0-9):

-               jeuk (0-3)

-               aantal urticae (0-3) - afmeting grootste urtica (0-3)

Impact ADL (0-3)

Impact slaap (-0-3)

Bijwerkingen  Veiligheid (vitale functies, laboratoriumparamet ers, ECG)

Alle bijwerking en ‘mild’

MSK vs. Plc significant (<P 0,05) op TSS, aantal urticae, afmeting urticae en impact

ADL

 

DLS vs. MSK sign. voordeel DLS.

 

DSL vs. DSL+MSK geen sign. verschillen.

Desloratadin e effectieve therapie.

Combinatiet herapie geen

duidelijk  voordeel.

Compliance

beter bij desloratadin e

Methode randomisatie, allocation of concealment en ITT niet beschreven. Ptn en onderzoekers geblindeerd, maar niet beschreven hoe. Hoge drop-out rate: 27 in montelukast, 35 in placebo. 160 ptn gerandomiseerd, onduidelijk hoeveel in analyse.

Geen gestandaardiseerde uitkomstmaten.

 

 

Kosnik et al.

2011

A2

CT 

DB PC Crossover

24 ptn met  CIU resistent voor AH. Symptomen >2 jaar

16 vrouw/8 man Leeftijd gem. 45 ± 13 jaar.

 

Add-on Montelukast 10mg

+vs. placebo 

 

Comedicatie: 

(loratadine, cetirizine of fexofenadine, montelukast, corticosteroïden)

2 wkn per

behande

ling,

7dgn wash-

out tussen crossover.

-

TSS:

-               aantal urticae

-               jeuk

-               impact slaap - aantal dagen met symptomen

 

UAS7

-

Geen sign.

verschillen MSK vs. Plc met UAS7 en TSS.

Bij n=5 met ernstig

CIU sign. voordeel MSK in TSS, niet met UAS7

 

Mogelijk voordeel montelukast voor kleine patiëntengro ep met ernstig CIU.

Randomisatie niet beschreven. Dubbelblind: blindering niet beschreven. Relatief korte behandelduur Kleine patiëntenpopulatie.

Geen ITT.

2 dropouts door non compliance. 24 ptn geselecteerd, 22 in analyse.

 

UAS7 is retrospectief bepaald

                 

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Studie type

Patiëntenpopulatie

In/exclusie

Studieopzet /

Dosering / 

 

Behand

elduur (wkn)

Follow -up duur (wkn)

Uitkomstmaten

Bijwerking en

Resultaten

Conclusie

Studie

Limitaties*

Overige opmerkingen

Wan et al. 2009

B

RCT

SB PC

120 ptn met CIU 74 vrouwen / 46 mannen

Leeftijd 18 – 54 jaar

 

Setting: Taiwan

(A) hydroxyzine 25mg  + cetirizine 5 mg, 2dd  vs. (B) hydroxyzine 25mg  + famotidine 20 mg, 2dd  vs. (C) hydroxyzine 25mg + montelukast 5 mg, 2dd vs. (D) placebo, 2dd.

 

Comedicatie: onbekend

4  (1

week

run-in)

 

-

Effectiviteit:

UAS7 (respons gedefinieerd als

UAS7 <25% vd baseline)

VAS

Milde matige sedatie bij 6 pt in groep C.

Groep C sign. verbetering UAS na

4 wkn; UAS van 35.2 naar 22.6 Respons:

Groep A 23.3%

Groep B 63.3% Groep C 53,5% respons 

Groep D 0%

Combinatie

LTRA+H1

AH mogelijk meerwaarde

.

Combinatie H1+H2 meest effectief.

Enkelblinde studie.

Methode  Randomisatie en concealment of allocation niet omschreven. 13 dropouts placebo groep

i.v.m. geen effect. Geen ITT. 120 gerandomiseerd, analyse week 4 n=59! Relatief kleine studiegroepen.

Interpretatie lastig door gebruikt meerdere antihistaminica.

Nettis et al.

2004

A2

RCT

DB PC

81 ptn met CIU. 58 vrouwen / 23 mannen

Leeftijd range 15 – 71 jaar. 37.5 ±12.3.

 

(A) desloratadine 5  +placebo vs. (B) desloratadine 5 mg+montelukast 10mg vs.

(C) placebo.

1dd.

 

Comedicatie: nee 

6  (1

week

run-in)

 

 

1 week wash-

out met placeb

o.

TSS (max. 12): - Jeuk

-               Aantal urticae - Gem. grootte urticae

-               Aantal episodes

VAS

Kwaliteit van leven

(DLQI)

Bijwerkingen

Veiligheid 

Geen

bijwerking en

Groepen A en B vs.

C sign. in alle uitkomstmaten.

 

Groep A vs. B sign. voordeel voor groep B, behalve voor aantal episodes van urticaria.

Combinatiet herapie effectief voor CU.

Methode  Randomisatie en concealment of allocation niet omschreven. Geen ITT: 81 gerandomiseerd, 76 in analyse.

5 dropouts. Methode blindering beschreven;

‘tablets encapsulated in a double-blind fashion, and sealed in envelopes’ Geen gestandaardiseerde uitkomstmaten. Relatief kleine studiegroepen. 81 ptn gerandomiseerd, 76 in analyse.

                 

 

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Studie type

Patiëntenpopulatie

In/exclusie

Studieopzet /

Dosering / 

 

Behand

elduur (wkn)

Follow -up duur (wkn)

Uitkomstmaten

Bijwerking en

Resultaten

Conclusie

Studie

Limitaties*

Overige opmerkingen

Erbagci et al.

2002

B

RCT

SB PC Crossover

30 ptn met CIU resistent voor H1AH, H2-AH, prednison, terbutaline, kotifen,ciclosporine.

Ook NSAID

intolerantie en positieve ASST.

 

21 vrouw/ 9 man. Gem. leeftijd 42,8±

7.72 jaar. jaar.

Range 30 – 56 jaar.

montelukast 10mg vs.

placebo 1dd

 

Noodmedicatie:

cetirizine 10 mg/dag z.n.

6 /

behadne

ling +2 wkn wash out tussen cross- over.

-

Effectiviteit:

Verbetering  UAS7

(0-42) Gebruik noodmedicatie 

Geen

ernstige bijwerking en. Milde hoofdpijn bij n=5.

Sign. verbetering UAS MSK vs. Plc (P<0,001). Sign. minder cetirizine nodig tijdens MSK (P<0,001).

 

18 ptn MSK complete respons.

Montelukast effectief en veilig bij ptn met resistente CIU.

Enkelblinde studie, ptn geblindeerd maar verder niet beschreven.

Methode  Randomisatie en concealment of allocation niet omschreven.

Erg kleine studiegroepen. Geen lost to follow-up, 30 gerandomiseerd, 30 in analyse.

Godse et al.

2006

B

RCT

20 ptn met CIU 12 vrouwen/ 8 mannen

Gem. leeftijd 31,2 jaar (20-60 jaar)

(A) montelukast 10mg vs.

(B)cetirizine 10 mg.

1dd

 

Comedicatie: 

onbekend

-

UAS

-

Verergering UAS groep A bij n=8/10 (gem. UAS 5.5). Groep B UAS gedaald van 4.5 naar 2.2.

Stop studie na 7 dagen vanwege verergering groep A, waarvoor beh. met cetirizine noodzakelijk

.

Blindering niet beschreven.

Stop studie na 7 dagen.

Erg kleine studiegroep. Randomisatie M.b.v.

‘randomization software’, niet beschreven welke software.

 

Nettis et al. 2001

B

CT

DB 

27 ptn met CIU. 23 vrouwen/ 4 mannen

Leeftijd 20-74 jaar. Tevens ptn met positieve ASST.

(A)     montelukast 10mg vs.

(B)     fexofenadine 180 mg.

 

Comedicatie:

Onbekend 

4

-

TSS:

-            jeuk

-            erytheem

-            aantal urticae

 

-

TSS sign.

verminderd in beide groepen.

TSS A vs. B niet sign. TSS tijdens behandeling gemiddeld hoger in groep B.

Montelukast mogelijk effectief voor CIU.

Randomisatie niet beschreven. Blindering, lost to-follow-up, ITT niet beschreven.

Kleine studiegroep Geen gestandaardiseerde uitkomstmaten.

 

 

Auteur, jaartal

Mate van bewijs

Studie type

Patiëntenpopulatie

In/exclusie

Studieopzet /

Dosering / 

 

Behand

elduur (wkn)

Follow -up duur (wkn)

Uitkomstmaten

Bijwerking en

Resultaten

Conclusie

Studie

Limitaties*

Overige opmerkingen

Reimers et al.

2002

A2

RCT

DB

PC

Crossover

52 ptn met CIU, bij een deel tevens luxerende  triggers. 20 mannen / 26 vrouwen

Leeftijd 18 – 74 jaar

 

Setting: universitair centrum Zwitserland.

Zafirulukast 20mg 2dd vs.

Plc 

 

Noodmedicatie: acrivastine

(max. 8mg 3dd)

6 /

behande

ling

-

Effectiviteit: Jeuk, aantal kwaddels, impact slaap, ADL, noodmedicatie.

Bijwerkingen

Veiligheid 

Geen

bijwerking en gerapporte erd, geen veranderin g in laboratoriu mparamet

ers

Zafirlukast vs. Plc n.s. voor geen vd uitkomstmaten. Niet effectief voor subset ptn.

Alle ptn hadden noodmedicatie nodig.

Zafirlukast niet effectief bij

behandeling CU.

Methode randomisatie, concealment of allocation,.

‘Providers zafirlukast in charge of blinding procedures’

46 ptn maakten studie af. Uitval beschreven. 52 gerandomiseerd, 44 ptn in analyse.

Geen gestandaardiseerde uitkomstmaten.

Bagenst ose et al. 2004

A2

RCT

DB

PC

MC

95 ptn met CIU en suboptimale respons H1-AH (TES<5). Inclusiecriterium:

suboptimale respons op cetirizine 10mg gedurende 1 week.

 

79 vrouwen / 16 mannen

Leeftijd > 12

Add-on zafirlukast 20mg 2dd

(n=48)  vs. Plc. (n=47)

 

Comedicatie: cetirizine 10mg 1dd. Noodmedicatie: diphenhydramine 25mg

(max. 50mg 4dd)

3

-

Effectiviteit:

Ernst urticaria (VAS)

TES( 0-10)

-

VAS:

Zafirlukast vs Plc Sign. 

TES: 

Zafirlukast vs Plc n.s.

ASST+:

Zafirulukast vs. Plc sign.

Combinatiet herapie met Zafirulukast mogelijk

effectief bij

ASST

positieve ptn 

Deel ptn ASST+.

Randomisatie, concealment of allocation en blindering niet beschreven. 9 ptn lost to follow-up.

ITT: 95 gerandomiseerd, 95 in analyse.

Geen gestandaardiseerde uitkomstmaten. Relatief korte behandelduur.

 

Pacor et al. 2001

A2

RCT

DB

PC

51 ptn met CU en voedselintolerantie en/of ASA

 

22 man / 29 vrouw

Rang 15-75 jaar

Montelukast 10mg (n=17) vs. cetirizine 10mg (n=17) vs. placebo (n=17)

1dd

 

Noodmedicatie: cetirizine

10mg

4

2

Effectiviteit: (0-3)

Jeuk

Kwaddels

Angio-oedeem

Impact op slaap Gebruik  noodmedicatie

Alle bijwerking

en ‘mild’, slaperighei d bij

n=4(MSK), n=5 (CET) en n=7

(Plc).

Alle uitkomstmaten:

MSK vs. CET

P<0,001

MSK vs. PLc

P<0,001

 

Montelukast

effectief bij

CU en voedselintol erantie en/of

ASA

Methode randomisatie en concealment of allocation niet beschreven. Blindering:

‘treatments prepared by the hospital pharmacy were not distinguishable form each other’.

Geen dropouts. 51 gerandomiseerd, 51 in analyse.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-12-2015

Laatst geautoriseerd : 03-12-2015

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie

Algemene gegevens

Deelnemende verenigingen/instanties:

Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA)

Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) - Huidpatiënten Nederland (HPN).

 

Financiering

Deze richtlijn is tot stand gekomen met financiële steun vanuit het SKMS-programma


Deze richtlijn is geautoriseerd door (beoogd):

Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA)

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)

Huidpatiënten Nederland (HPN)

Zorgverzekeraars Nederland (ZN)

Nefarma.

 

Aanleiding

Urticaria wordt gekenmerkt door het plotseling optreden van urticae (kwaddels), angio-oedeem of beide. Bij continue of terugkerende klachten van urticae en / of angio-oedeem gedurende meer dan zes weken wordt er gesproken van chronische urticaria. Chronische urticaria kan een zeer belastende aandoening zijn. Het is een huidziekte die resulteert in rode jeukende, soms verheven kwaddels (urticae) op de huid van verschillende omvang en vorm, meestal gepaard gaand met heftige jeuk. Ook kan er sprake zijn van diepe zwellingen (angio-oedeem). Patiënten met chronische urticaria kunnen vele kwaddels ontwikkelen en elke dag klachten hebben. Het kan vele jaren duren en kan grote invloed hebben op de kwaliteit van leven, zowel lichamelijk als emotioneel, alsook voor diens omgeving. De ziektelast van deze aandoening kan aanzienlijk zijn. Deze richtlijn bespreekt de huidige stand van zaken omtrent de nomenclatuur, bepaling van de ziektelast van chronische urticaria en de behandeling van chronische spontane urticaria.

Doel en doelgroep

Doel
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering en dient als leidraad voor de dagelijkse praktijk om zo de kwaliteit van de zorg voor alle patiënten met chronische urticaria te bevorderen. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek (‘evidence- based’) en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Deze richtlijn en de daarvan afgeleide documenten geven aanbevelingen over de nomenclatuur, bepaling van de ziektelast en behandeling van chronische spontane urticaria. Het doel van deze richtlijn is meer uniformiteit wat betreft laatstgenoemde aspecten te creëren, waardoor een betere afstemming, begeleiding en follow-up van patiënten door zorgaanbieders wordt bereikt. De ontwikkeling van deze richtlijn zal gefaseerd gelopen; in eerste instantie zullen alleen de nomenclatuur, de vragenlijsten omtrent kwaliteit van leven en ziekteactiviteit en de behandeling van chronische spontane urticaria aan bod komen.

 

Doelgroep
De doelgroep wordt gevormd door alle zorgaanbieders die werkzaam zijn op het gebied van chronische urticaria of betrokken zijn bij de behandeling van patiënten met chronische spontane urticaria. Dit betreft zowel de medische, paramedische als verpleegkundige beroepsgroepen. 

 

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met patiënten met chronische urticaria te maken hebben. Deelnemende verenigingen in de werkgroep zijn de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), de Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA), de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) en Huidpatiënten Nederland (HPN). 

 

Werkgroepleden

Vereniging

Dr. A.C. Knulst (voorzitter)

NVDV

Dr. C. Nieuwhof

NVvA

Drs. M. Stadermann

NVK

Dr. R.A. Tupker

NVDV

Dr. M.B.A. van Doorn

NVDV

Drs. S.M. Franken

NVDV

Mevr. F. Das

HPN

Ds. W. Poldervaart

HPN

Drs. C. de Vries

NHG

Drs. M. van den Elzen

Arts-onderzoeker UMCU

Drs. E.J. van Zuuren

NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen

Directeur NVDV

Drs. M.C. Urgert (t / m half januari 2015)

Arts-onderzoeker NVDV (secretariaat)

Drs. W.R. Veldkamp (vanaf half januari 2015)

Arts-onderzoeker NVDV (secretariaat)

Drs. G.E. van der Kraaij (vanaf half maart 2015)

Arts-onderzoeker NVDV (secretariaat)

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens het vaststellen van de uitkomstmaten en het graderen hiervan volgens GRADE was er een patiënt aanwezig. Deze heeft ook actief bijgedragen tijdens de pressurecooker, met als doel het formuleren van de aanbevelingen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Bij het opstellen van deze richtlijn is veel aandacht besteed aan de implementatie en de praktische uitvoerbaarheid, effectiviteit, nut en noodzaak. De richtlijn wordt via het web verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Tevens zal een samenvatting en patiëntenversie worden gemaakt. De voorlichtingsfolder van de NVDV zal worden afgestemd op de richtlijn.

Werkwijze

De werkgroep startte in 2014. In de voorbereidingsfase werd een ‘stakeholdersbijeenkomst’ georganiseerd. Hiervoor werden behalve de bovengenoemde partijen ook Zorgverzekeraars Nederland (ZN) en Nefarma uitgenodigd. Tijdens deze bijeenkomst werden de door de werkgroep opgestelde uitgangsvragen besproken en nader geëxpliceerd. Voor de ontwikkeling van deze richtlijn is gebruik gemaakt van zowel de EBRO-criteria als de GRADE-methode. Gekozen is om de therapeutische uitgangsvragen ciclosporine en omalizumab uit te werken volgens de GRADEmethode. Bij de GRADE-methode wordt wetenschappelijk bewijs beoordeeld aan de hand van uitkomstmaten. GRADE veronderstelt dat de werkgroep in het beginstadium van de richtlijnontwikkeling uitkomstmaten vaststelt. Een volledig uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’ (Schünemann et al., 2013). Voor de twee uitgangsvragen die volgens GRADE zijn uitgewerkt, zijn tijdens de invitational conference patiënt-relevante uitkomstmaten bepaald en vervolgens ingedeeld in kritieke, belangrijke en minder belangrijke uitkomstmaten. De gekozen uitkomstmaten zijn als volgt:

 

  1. Verbetering ziekteactiviteit in vergelijking tot de baseline (cruciaal)
  2. Verbetering kwaliteit van leven in vergelijking tot de baseline (cruciaal)
  3. Proportie patiënten met bijwerkingen (cruciaal)
  4. Proportie patiënten met complete respons (belangrijk)
  5. Proportie patiënten met een partiële respons (belangrijk)
  6. Proportie angio-oedeem vrije dagen (belangrijk)
  7. Proportie patiënten met remissie binnen 1 maand (van beperkt belang).

 

Wetenschappelijke onderbouwing

Per uitgangsvraag werd een systematische search verricht in de databases PubMed, de Cochrane Database of Systematic Reviews en Cochrane Central Register of Controlled Trials), tenzij anders aangegeven. Ook werden relevante nationale en internationale richtlijnen aangaande chronische urticaria geraadpleegd, met name de recente internationale richtlijn ‘EAACI / GA2LEN / EDF / WAO guideline on urticaria, 2014’, ontwikkeld volgens AGREE methode, en de Amerikaanse richtlijn ‘The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update’ (Bernstein et al., 2014; Zuberbier et al., 2014). De zoekstrategie en resultaten van de searches zijn terug te vinden onder Zoekverantwoording en Evidencetabellen.

 

De volgende inclusie / exclusiecriteria zijn gebruikt, tenzij anders aangegeven:

Inclusiecriteria:

Exclusiecriteria:

Chronische spontane / idiopathische urticaria

Acute urticaria

Alle leeftijden

Andere vormen van chronische urticaria

Behandeling met het betreffende geneesmiddel

Narrative reviews

 

Case series / observationele studies met minder dan vijf patiënten

 

Studies in andere taal dan Engels

 

Studies met onvoldoende informatie over effectiviteit en / of veiligheid

 

In vitro onderzoek

 

Dubbele publicaties

 

Onderzoek bij dieren.

 

Na selectie van de literatuur bleven artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies staan vermeld. De werkgroepleden beoordeelden de kwaliteit en inhoud ervan. Vervolgens schreven de werkgroepleden een paragraaf of module voor de conceptrichtlijn, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt.

 

Bij de uitwerking van de uitgangsvragen volgens de GRADE-methode zijn de stappen beschreven in het ‘GRADE handbook’ nauwkeurig gevolgd (Schünemann et al. 2013). Tevens is gebruik gemaakt van ‘the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention’ voor het uitwerken van de uitgangsvragen en voor het verrichten van de meta-analyses (Higgins and Green 2011).

 

Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, dat onderstaand is weergegeven. Een van de doelen is om een richtlijn zo transparant mogelijk te laten zijn, zodat elke gebruiker kan zien op welke literatuur en overwegingen bepaalde aanbevelingen zijn gebaseerd.

 

Uitgangsvraag

Een uitgangsvraag is een klinisch relevante vraag waarop tijdens de richtlijnontwikkeling een antwoord wordt geformuleerd.

 

Inleiding

Een korte introductie op de achtergrond van de uitgangsvraag.

 

Wetenschappelijke onderbouwing

Per uitgangsvraag is beknopt de zoekstrategie en de uitkomst hiervan beschreven. Meer gedetailleerde informatie over de zoekstrategie is beschreven in de Zoekverantwoording.

 

Samenvatting van de literatuur

De antwoorden op de uitgangsvragen zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De geselecteerde artikelen zijn door de schrijvende werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij gebruik gemaakt is van de GRADE-methode en van de EBRO-methode. Voor de indeling van methodologische kwaliteit van studies volgens EBRO en GRADE zie tabel 1 en 4. Beschrijving en beschouwing van de gepubliceerde artikelen zijn indien van toepassing te vinden onder het kopje ‘samenvatting van de literatuur’. Meer gedetailleerde informatie is beschreven in de Evidencetabellen.

 

Conclusie

Het wetenschappelijk materiaal is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven. Voor het niveau van conclusies volgens EBRO en GRADE zie tabel 2 en 5.

 

Overige overwegingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiënten voorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Ook bijwerkingen werden hierin meegenomen, voor zover die niet reeds uit wetenschappelijke literatuur waren gedestilleerd en waarvoor dan wel andere bronnen beschikbaar waren. In de overige overwegingen worden de conclusies op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties.

 

Aanbeveling

De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroep vergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn. Voor de gebruikte niveaus van aanbevelingen volgens EBRO en GRADE zie tabel 3 en 6. 

            

Uitwerking volgens de EBRO-methode

Tabel 1: Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

 

Kwaliteit

Interventie

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade / bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van 

A2-niveau

A2

 

 

 

 

 

 

 

 

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die

allen de index- en referentietest

hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor

‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle onderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder

A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

 

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Tabel 2: Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

Eén onderzoek van niveau A2 of tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

Eén onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Tabel 3: Niveau van aanbeveling volgens EBRO

Aanbeveling

Balans 

Sterk positief

De interventie doet duideljk meer goed dan kwaad: Doe….

Zwak positief

Het is onzeker of alle patienten gebaat zijn bij de interventie: doe bij voorkeur….

Zwak negatief

Het is onzeker of alle patienten gebaat zijn bij de interventie: doe bij voorkeur niet….

Sterk negatief

De interventie doet meer kwaad dan goed: doe niet….

 

Uitwerking volgens de GRADE-methode

Tabel 4: Indeling van methodologische kwaliteit van studies volgens GRADE

 

GRADE systeem

Type bewijs

Gerandomiseerd onderzoek = hoog

Observationele studie = laag

Elk ander bewijs = zeer laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*:

-    Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie

-    Indirectheid van het bewijs

-    Belangrijke inconsistentie tussen studies

-    Imprecisie

-    Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**:

-    Sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 2 ( < 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)

-    Zeer sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 5 ( < 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)

-    Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)

-    Alle plausibele ‘confounders’ zouden het effect hebben verminderd (+1)

 

*Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met twee stappen. ** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias.

 

Tabel 5: Niveau van conclusies volgens GRADE

Conclusie

-    Hoog = nader onderzoek zal zeer onwaarschijnlijk het vertrouwen in de inschatting van een effect veranderen 

-    Middelmatig = nader onderzoek zal waarschijnlijk een belangrijke invloed hebben op het vertrouwen in de inschatting van een effect en kan de inschatting van een effect veranderen

-    Laag = nader onderzoek zal zeer waarschijnlijk een belangrijke invloed hebben op het vertrouwen in de inschatting van een effect en zal waarschijnlijk de inschatting van een effect veranderen -                 Zeer laag = elke inschatting van een effect is zeer onzeker

 

Tabel 6: Niveau van aanbevelingen volgens GRADE

Klinische aanbeveling

-    Sterk voor/tegen = als clinici, gebaseerd op het beschikbare bewijs, zeer zeker zijn dat de voordelen de nadelen of risico’s overtreffen, of andersom, dan zal er een sterke aanbeveling worden gedaan 

-    Zwak voor/tegen = als clinici, gebaseerd op het beschikbare bewijs, denken dat de voordelen en de nadelen of risico’s in balans zijn of als er een bepaalde onzekerheid bestaat over de grootte van de voordelen en risico’s, moeten ze een zwakke aanbeveling maken

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.