Ciclosporine A (CsA) is een calcineurine remmer, een cyclisch peptide bestaande uit 11 aminopeptides met een immunosuppressief effect. De immunosuppressieve werking van CsA kan verklaard worden door remming van de transcriptie van T-cel cytokine genen. Naast remming van Interleukine-2 (IL-2), is ook een remmend effect op IL-3, IL-4, GM-CSF, TNF-alpha en IFN-gamma expressie beschreven. CsA is in Nederland onder andere geregistreerd voor de behandeling van psoriasis en ernstig constitutioneel eczeem. Andere niet-dermatologische indicaties zijn orgaantransplantaties, ernstige reumatoïde artritis en het nefrotisch syndroom. Deze module toont de stand van zaken wat betreft de effectiviteit en veiligheid van CsA bij de behandeling van patiënten met CSU.

Algehele kwaliteit van bewijs = * zeer laag

*kritieke uitkomstmaat met laagste kwaliteit van bewijs

Beschrijving studies
Vier studies met in totaal 369 patiënten zijn geïncludeerd. In de literatuur zijn twee RCT’s gevonden die de effectiviteit en veiligheid van CsA bij patiënten met CSU hebben onderzocht. Dit zijn beide gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter studies. In de studie van Grattan et al. (2000) werd een vaste dosering van CsA 4,0 mg / kg / dag als add-on bij cetirizine 20mg 1dd vergeleken met placebo gedurende vier weken, bij 30 patiënten met CIU en persisterende klachten ondanks behandeling met reguliere dosis antihistaminica. Alleen patiënten met een positieve autologe serum skin test (ASST) werden geïncludeerd. Non-responders (UAS7>25% van de baseline) kregen na vier weken behandeling nog vier weken open-label behandeling met CsA aangeboden.

In de studie van Vena et al. (2006) werden drie studiearmen met elkaar vergeleken; a) CsA gedurende 16 weken, b) CsA gedurende acht weken en placebo gedurende acht weken en c) placebo gedurende 16 weken. De studiepopulatie betrof 99 patiënten met CIU met persisterende klachten ondanks behandeling met cetirizine 10mg / dag. In beide studies werd cetirizine 10mg / dag als comedicatie gegeven. CsA werd in deze studie in een afbouwschema gegeven waarbij werd gestart met een dosering van 5mg / kg / dag en werd afgebouwd tot 3mg / kg / dag. Patiënten konden worden behandeld met noodmedicatie indien de symptomen persisteerden. Het is echter onduidelijk welke medicatie dit betrof.

In de studie van Grattan et al. (2000) werd de UAS7 gebruikt om de ziekteactiviteit te bepalen. De primaire uitkomstmaat was het aantal responders (afname UAS7 < 25% in vergelijking met de baseline). Andere uitkomstmaten waren de verbetering in UAS7 en het aantal en ernst van de bijwerkingen. Vena et al. (2006) gebruikten de Breneman score om de ziekteactiviteit te bepalen. De primaire uitkomstmaat in deze studie was de verbetering in Breneman score na acht weken. Ook werd de kwaliteit van leven bepaald m.b.v. de DLQI en werden bijwerkingen gerapporteerd. De follow-up duur van beide studies bedroeg zes maanden.

Twee grote observationele studies zijn de studies van Kessel & Toubi (2010) en Colombo & Di Pietro (2006). In beide studies betreft het 120 patiënten met CIU en persisterende klachten ondanks behandeling met reguliere dosis antihistaminica. In de studie van Kessel et al. werden de patiënten gedurende drie maanden behandeld met 3mg / kg / dag CsA met vervolgens een afbouwschema. De follow-up duur was één tot 12 jaar. Als noodmedicatie mochten H1-antihistaminica worden gebruikt, waarbij het onduidelijk is welke antihistaminica en welke doseringen waren toegestaan. In de Italiaanse multicenter studie van Colombo et al. werd CsA gedurende zes maanden eveneens in afbouwschema gegeven, waarbij patiënten initieel werden behandeld met 5±1 mg / kg / dag CsA en dit werd afgebouwd tot 3±1mg / kg / dag. Het gebruik van comedicatie en noodmedicatie werd niet beschreven.

In beide observationele studies werd de minder frequent gebruikte Breneman score gebruikt om de ziekteactiviteit te bepalen. De Breneman score bestaat uit vijf onderdelen met een maximale score van 15 (Breneman et al. 1995), echter, deze patiënt reported scorelijst is tot op heden nog niet gevalideerd. Kessel & Toubi (2010) beschreven het percentage patiënten met een complete en partiële respons en Colombo & Di Pietro (2006) gebruikten als primaire uitkomstmaat de afname in Breneman score in week vier in vergelijking met de baseline. In beide studies werden de bijwerkingen gerapporteerd.

Kwaliteit van bewijs
De twee RCT’s zijn dubbelblinde placebogecontroleerde studies (Grattan et al., 2000; Vena et al., 2006). In de studie van Grattan et al. (2000) was de methode van randomisatie voldoende beschreven, en was er gebruik gemaakt van adequate randomisatiesoftware. Ook was in deze studie de allocation of concealment gewaarborgd. De enveloppen met studiecodes waren gedurende de studie niet aangebroken. Zowel patiënten als personeel waren geblindeerd. Dit leek adequaat te zijn gebeurd doordat gebruik is gemaakt van identiek ogende capsules. Er was gebruik gemaakt van een modified intention to treat analysis (mITT), waarbij één patiënt die gerandomiseerd was, niet is meegenomen in de analyse. Dit heeft waarschijnlijk niet tot significante bias geleid. In deze studie leek er wel een baseline disbalans tussen de studiegroepen te zijn, waarbij de UAS en VAS score in de placebogroep hoger was. Dit is geduid als een onduidelijk risico op bias. In de dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT van Vena et al. (2006) waren de randomisatiemethode, de allocation of concealment en de blindering van personeel, patiënten en uitkomstmaten niet nader toegelicht. Dit is geduid als een onduidelijk risico op bias. In deze studie was een hoog aantal patiënten uitgevallen (38 / 99 (38%)), de uitval was tevens niet gelijk onder de studiegroepen, met een zeer hoge uitval in de placebogroep van 49%. Dit is dan ook beoordeeld als een hoog risico op bias. In beide RCT’s leek geen sprake te zijn van selectieve rapportage; alle vooraf gedefinieerde uitkomsten waren ook besproken in de resultaten.

In de observationele studie van Colombo & Di Pietro (2006) was de studiepopulatie onduidelijk beschreven. Zo werd geen definitie van CIU gegeven en werden de karakteristieken van de studiegroep summier beschreven. De uitval in deze studie was hoog, zo waren 17 / 120 (14%) patiënten uitgevallen na acht weken en waren na zes maanden nog slechts 25 patiënten over (21%). De redenen van uitval werden in deze studie onvoldoende toegelicht, een verklaring van de auteurs was dat veel patiënten uitvallen indien zij een verbetering van symptomen bemerken. Ook was in deze studie geen intention to treat analyse uitgevoerd. Er leek geen sprake te zijn van selectieve rapportage; alle vooraf gedefinieerde uitkomsten werden ook besproken in de resultaten. Het is onduidelijk of in deze studie comedicatie was toegestaan. In de tweede observationele studie van Kessel & Toubi (2010) was de studiepopulatie eveneens niet duidelijk weergegeven, zo was geen duidelijke definitie van urticaria gegeven en zijn karakteristieken van de studiepopulatie niet vermeld. De uitval in deze studie was hoog, 20 / 120 (16,5%) patiënten vielen uit, met name ten gevolge van bijwerkingen. Nog eens 18 deelnemers waren gestopt na tenminste één maand behandeling vanwege onvoldoende effectiviteit. Ook in deze studie werd geen ITT-analyse verricht, het effect was berekend over 100 / 120 patiënten. Het gebruik van comedicatie was wel beschreven; patiënten mochten indien nodig H1-antihistaminica gebruiken, echter is niet duidelijk beschreven welke soort en dosering waren toegestaan.

Effectiviteit
Vanwege het lage aantal studies dat dezelfde uitkomsten bekeken was het niet mogelijk om de data van de uitkomsten van de geïncludeerde studies te poolen. Meer details van deze resultaten is weergegeven in de Evidencetabellen.

Verbetering ziekteactiviteit in vergelijking tot de baseline
Deze uitkomstmaat, bepaald met behulp van de UAS7 (range 0-42), was slechts in één van de geïncludeerde studies bepaald bij 30 patiënten, waaronder 20 patiënten in de interventiegroep (Grattan et al., 2000). Gemiddeld was de UAS7 10,4 punten lager na vier weken behandeling met CsA dan na behandeling met placebo (MD -10,4; 95%CI -17,33 tot -3,47; P=0,003). De minimal important difference (MID) van de UAS7 ligt tussen de 9,5 en 10,5 (Mathias et al. 2012). Een verschil van -10,4 is hiermee dus een klinisch relevante verbetering. In de studie van Vena et al. (2006) werd een reductie in de Breneman score vermeld van 62,5% na behandeling met CsA en 23,3% na behandeling met placebo. Het was niet mogelijk het 95%-betrouwbaarheidsinterval en de ‘mean difference’ te berekenen.

Verbetering kwaliteit van leven in vergelijking tot de baseline
Deze uitkomstmaat was bepaald in één RCT (Vena et al,. 2006) met 66 patiënten (31 CsA, 35 placebo). Kwaliteit van leven was bepaald aan de hand van het percentage verbetering in de DLQI (range 0-100). Na behandeling met CsA was de verbetering gemiddeld 34,1% hoger dan na de behandeling met placebo. Het was niet mogelijk het 95%-betrouwbaarheidsinterval en de ‘mean difference’ te berekenen.

Proportie patiënten met complete respons
Complete respons, bepaald met behulp van een totale symptoomscore volgens Breneman van 0, was bepaald in één van de geïncludeerde observationele studies met 100 patiënten (Kessel & Toubi, 2010). Bij 30% (30 / 100) werd na 12 weken behandeling met CsA een complete respons bereikt.

Proportie patiënten met een partiële respons
In een van de geïncludeerde RCT’s was de partiële respons (gedefinieerd als de reductie in UAS7 tot <25% in vergelijking met de baseline) bepaald bij 30 patiënten, waarvan 20 patiënten behandeld zijn met CsA (Grattan et al., 2000). Bij 8 / 20 (40%) patiënten in de interventiegroep en 0 / 10 (0%) in de placebogroep werd een partiële respons bereikt. Het relatieve risico op het bereiken van een partiële respons is op basis van deze ene studie 8,90 (95%CI 0,57 tot 140,31; P=0,12). Het 95%-betrouwbaarheidsinterval is door de kleine studiepopulatie echter extreem breed. Eén van de observationele studies rapporteerde een partiële respons bij 32 / 100 (32%) patiënten (Kessel et al., 2010).

Proportie angio-oedeem vrije dagen
Deze uitkomstmaat was in geen van de geïncludeerde studies bepaald.

Proportie patiënten met remissie binnen 1 maand
In één van de geïncludeerde RCT’s (Grattan et al., 2000) werd bij 8 / 20 (40%) patiënten in de interventiegroep en 0 / 10 (0%) in de placebogroep de partiële respons binnen één maand bereikt. Partiële respons was in deze studie gedefinieerd als de reductie in UAS7 tot <25% in vergelijking met de baseline. Het relatieve risico was op basis van deze ene studie 8,90 (95%CI 0,57 tot 140,31; P=0,12). Het 95%-betrouwbaarheidsinterval was door de kleine studiepopulatie echter extreem breed.

Veiligheid
Proportie patiënten met bijwerkingen
In een van de geïncludeerde RCT’s (Vena et al., 2006) was deze uitkomstmaat geanalyseerd bij 66 patiënten (31 CsA, 35 placebo). In de interventiegroep kwamen bij 20 / 31 (64,5%) patiënten bijwerkingen voor, in de placebogroep was dit bij 16 / 35 (45,7%) van de patiënten. Dit geeft op basis van deze ene studie een relatief risico (RR) van 1,41 op het optreden van bijwerkingen (95%CI 0,9 tot 2,2; P=0,1296). Eén observationele studie rapporteerde een veel lagere incidentie van bijwerkingen tijdens de behandeling met CsA, namelijk in 21 / 120 (17,5%) van de patiënten(Colombo & Di Pietro, 2006).

Het voorkomen van bijwerkingen was in de geïncludeerde studies relatief summier beschreven. In een aantal van de studies werden ernstige bijwerkingen vermeld. Zo werd in de studie van Vena et al. door twee personen ernstige bijwerkingen gerapporteerd (pijn op de borst en acute gastro-enteritis) in de twee CSA groepen. Bij de observationele studie van Kessel & Toubi (2010) vielen 20 / 120 (16,5%) patiënten uit vanwege bijwerkingen (buikpijn, diarree, hoofdpijn en neuropathie). Ook in de studie van Colombo & Di Pietro (2006) vielen twee patiënten uit door het optreden van bijwerkingen (verhoogde bloeddruk en misselijkheid). Veel voorkomende bijwerkingen waren hypertensie, hoofdpijn, maag-darmklachten (misselijkheid, braken, diarree, buikpijn), duizeligheid, paresthesie en een verhoogd creatinine. Ook het optreden van tremor en spierkramp werd gerapporteerd. Het IM beschrijft bij meer dan 10% van de patiënten: verminderde nierfunctie, hypertensie (bij ong. 50% na niertransplantatie en vrijwel 100% na harttransplantatie), hyperlipidemie, hirsutisme, tremor en hoofdpijn.

Dosering / Behandelduur / Contra-indicaties
De dosis CsA noodzakelijk voor het induceren van een remissiefase is vaak veel hoger dan de onderhoudsdosis noodzakelijk voor het onderhouden van de remissie. Over het algemeen wordt gekozen voor een startdosering (5 mg / kg), waarna op geleide van het klinisch beeld zo snel mogelijk, veelal na 3-6 weken, afgebouwd wordt naar een onderhoudsdosis (2.5-3 mg / kg / d) (NVDV Richtlijn Constitutioneel eczeem, 2014). Bij een bevredigend resultaat de dosering stapsgewijs verlagen en waar mogelijk het gebruik stoppen. Afhankelijk van verschillende patiëntfactoren kan eventueel van de dosering worden afgeweken. De orale dosering moet altijd in twee doses gelijk verdeeld over de dag geven worden; bij voorkeur volgens een constant schema wat betreft tijdstip en maaltijden.

Er bestaan verschillende absolute contra-indicaties voor het gebruik van CsA. De bekendste zijn een gestoorde nierfunctie en slecht ingestelde arteriële hypertensie. Andere absolute contra-indicaties voor het gebruik van CsA zijn voorafgaande ernstige bijwerkingen of overgevoeligheid voor CsA, ernstige leveraandoeningen, ernstige infecties, maligniteiten (actueel of in voorgeschiedenis, in het bijzonder hematologische of cutane maligniteiten, met uitzondering van het basaalcelcarcinoom), gelijktijdige UV behandeling, gecontra-indiceerde comedicatie, vaccinatie met levende vaccins en jicht.

Relatieve contra-indicaties zijn hypertensie ondanks optimale behandeling met antihypertensiva, voorafgaande potentieel carcinogene behandelingen (bijvoorbeeld arseen, PUVA > 1000 J / cm2 of 150-200 behandelingen), voorafgaande langdurige behandeling met methotrexaat, leverfunctiestoornissen, hyperurikemie, hyperkaliëmie, convulsies / epilepsie en onvoldoende effectiviteit in het verleden. Daarnaast gelijktijdige behandeling met nefrotoxische geneesmiddelen, polymedicatie (onder andere bij HIV), gelijktijdig gebruik van andere systemische immunosuppressiva, systemische retinoïden of therapie met retinoïden vier weken vóór de geplande aanvang van de behandeling met CsA. Ook zijn gebruik van drugs- of alcohol gerelateerde ziekten en misbruik van deze middelen, huidige behandeling met ricinusolie preparaten en zwangerschap / borstvoeding relatieve contra-indicaties (NVDV Richtlijn Psoriasis, 2011).

Een uitgebreide beschrijving van de dosering, behandelduur, contra-indicaties en interacties zijn terug te vinden in de richtlijn Constitutioneel Eczeem. De werkgroep is van mening dat deze informatie ook toepasbaar is voor chronische urticaria. Een uitgebreid overzicht van alle contra-indicaties en interacties is tevens te vinden in het Farmacotherapeutisch Kompas of bij het College ter beoordeling van geneesmiddelen (CBG).

Monitoring
In de richtlijn constitutioneel eczeem wordt het onderstaande controleschema voor CsA gehanteerd (Richtlijn Constitutioneel Eczeem, NVDV 2014). De werkgroep is van mening dat dit schema ook voor chronische urticaria gehanteerd kan worden (zie tabel 1). Voor meer informatie over het controleschema kan de richtlijn CE worden geraadpleegd.

Voor het monitoren van de ernst kan bij chronische urticaria worden gekozen voor de aanbevolen scoresystemen voor de ziekteactiviteit en kwaliteit van leven (zie de modules Ziekteactiviteit chronische spontane urticaria en Kwaliteit van leven chronische spontane urticaria).

Tabel 1. Monitoringsschema laboratorium controles behandeling met CsA bij constitutioneel eczeem (overgenomen uit de richtlijn constitutioneel eczeem, NVDV 2014)

* Erythrocyten, leukocyten, trombocyten

** Transaminasen, AF, gamma-GT, bilirubine, LDH, albumine

NB. Bij stijging van serum kreatinine van >130% boven de uitgangswaarde van de patiënt, dient de frequentie van controles geïntensiveerd te worden en dient eventueel de dosis te worden aangepast. 

-      Afhankelijk van patiënt en eventuele comedicatie: volledig bloedbeeld, kalium en leverenzymen en kunnen de controles frequenter plaatsvinden (NVR Richtlijn Ciclosporine, 2004).

Voor deze uitgangsvraag is een systematische search verricht in de databases PubMed, Cochrane (Cochrane Database of Systematic Reviews en Cochrane Central Register of Controlled Trials), Embase, Medline en Web of Science. De searchstrategie is bijgevoegd in de Zoekverantwoording. De search leverde 374 artikelen op.

Studies die voldeden aan de vooraf bepaalde inclusiecriteria werden meegenomen in de beoordeling. Alleen studies over de behandeling van patiënten met chronische spontane of idiopathische urticaria werden geïncludeerd. Van de bruikbare literatuur is vervolgens een tweede selectie gemaakt op basis van de ‘piramide van bewijs’. Hierbij werd eerst gekeken naar systematische reviews en meta-analyses, vervolgens naar gerandomiseerde, gecontroleerde trials (RCT’s), en vervolgens naar observationele studies. Op basis van de beschikbare literatuur is ervoor gekozen alleen de RCT’s en grote observationele studies met meer dan 100 patiënten verder te analyseren. Dit leverde vier studies op; twee RCT’s en twee grote observationele studies (Colombo & Di Pietro, 2006; Grattan et al., 2000; Kessel & Toubi, 2010; Vena et al., 2006). Meer informatie over de geïncludeerde studies is terug te vinden in de Evidence tabellen.

Deze uitgangsvraag is uitgewerkt aan de hand van de GRADE-methode. De vooraf bepaalde uitkomstmaten die zijn gebruikt:

1. verbetering ziekteactiviteit in vergelijking tot de baseline (cruciaal)
2. verbetering kwaliteit van leven in vergelijking tot de baseline (cruciaal)
3. proportie patiënten met bijwerkingen (cruciaal)
4. proportie patiënten met complete respons (belangrijk)
5. proportie patiënten met een partiële respons (belangrijk)
6. proportie angio-oedeem vrije dagen (belangrijk)
7. proportie patiënten met remissie binnen 1 maand (van beperkt belang).