Ciclosporine

Laatst beoordeeld: 03-12-2015

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit en veiligheid van ciclosporine bij de behandeling van chronische spontane urticaria?

Aanbeveling

Aanbeveling volgens de GRADE-methode

Zwak voor 

Er is een zwakke aanbeveling voor behandeling van patiënten met chronische spontane urticaria met ciclosporine als add-on therapie.


Slotaanbevelingen
Op basis van de zeer lage kwaliteit van bewijs voor het gunstige effect, in relatie tot de bijwerkingen en kosten past het off-label gebruik van ciclosporine bij patiënten met chronische spontane urticaria als vierde stap in het stepped-care model.

Het wordt aanbevolen om te starten met ciclosporine bij patiënten die onvoldoende reageren op opgedoseerde 2de generatie antihistaminica en bij wie omalizumab niet werkzaam of niet wenselijk is, met tenminste een matige ziekteactiviteit, gedefinieerd als UCT ≤ 11, UAS7 ≥16 en DLQI ≥ 6. Bij een duidelijke discrepantie tussen de vragenlijsten kan door de behandelend arts worden afgeweken van deze criteria.

Overwegingen

De algehele kwaliteit van bewijs in de studies gebaseerd op de kritieke uitkomstmaten was zeer laag , door overwegend kleine, observationele studies met een hoog risico op bias is. De geïncludeerde studies toonden wel een gunstig effect van CsA. Er is geen betrouwbaar onderzoek gedaan naar de effectiviteit van CsA op lange termijn (langer dan 3 maanden), wat een beperking is in de behandeling van CSU met CsA.

Nadelige effecten die wel overwogen dienen te worden zijn de bijwerkingen zoals hypertensie en nierfunctiestoornissen (>10%), die soms behandeling behoeven (“SmPC ciclosporine PCH 25 / 50 / 100mg,” 2014), en de noodzaak voor controles. Hoewel de bijwerkingen niet onaanzienlijk zijn, is de werkgroep van mening dat de gunstige effecten de nadelige effecten / bijwerkingen overtreffen.

Vrijwel alle patiënten hanteren hetzelfde perspectief; sommige patiënten zouden na voldoende uitleg over het mogelijke effect CsA wel willen proberen, zeker als met hen wordt doorgenomen dat er een strikt controleschema gehanteerd wordt op eventuele bijwerkingen. Ouders van kinderen zien echter vaak af van deze therapie voor hun kind gezien de bijwerkingen. De behandelende dermatoloog dient zich er ook van bewust te zijn dat de compliance mogelijk wordt verlaagd door het moeten innemen van veel, grote tabletten en dat de frequente labcontroles voor sommige patiënten bezwaarlijk kunnen zijn.

De kosten van CsA liggen rond de €2,74-2,93 uitgaande van 100mg / dag, en rond de €8,23-8,78 uitgaande van 300mg / dag (www.medicijnkosten.nl, december 2014). De werkgroep is zich ervan bewust dat daarnaast de indirecte kosten gerelateerd aan bijwerkingen en de behandeling daarvan en tevens de kosten van controles aanzienlijk kunnen zijn. Deze kosten zijn echter moeilijk in te schatten. Gezien de ernst van de ziekte en de gevolgen voor het functioneren van patiënten met daartegenover de indirecte kosten en socio-economische impact is de werkgroep is van mening dat de netto-gunstige effecten de kosten / middelen waard zijn.

De kostenverschillen met omalizumab (zie module 'Omalizumab', Overige overwegingen) zijn echter niet zo groot dat het op grond hiervan gerechtvaardigd is om op voorhand te stellen dat behandeling met CsA vooraf moet gaan aan behandeling met omalizumab (voor stepped-care model zie module 'Behandeling'/ stepped-care model).

De werkgroep heeft er vertrouwen in dat alle zorgverleners hetzelfde perspectief op de wenselijkheid van de aan te bieden interventie hanteren. Ook zijn er voldoende condities van zorg-organisatorische aard aanwezig om de interventie toe te passen. CsA is een bekende toegepaste behandeling binnen de dermatologie.

De werkgroep vindt dat in het doorlopen van stap van opgedoseerde tweede generatie antihistaminica naar CsA de mogelijke grootte van de kwaliteit van leven verbetering en ziektevermindering in ogenschouw genomen moet worden. Daarom stelt de werkgroep, net als bij omalizumab, dat het pas nuttig lijkt met CsA te behandelen vanaf matige ziekte-ernst. De afkapwaarden die hiervoor in de literatuur genoemd worden zijn een UAS7-score van ≥16 (matige tot ernstige ziekteactiviteit), een UCT van 11 of lager (onvoldoende ziektecontrole) en een DLQI van zes of hoger (tenminste matige impact op kwaliteit van leven).

Op basis van expert opinion lijkt het de werkgroepleden zinvol, afhankelijk van de effectiviteit, elke 3-6 maanden de therapie te herevalueren.

Men dient zich er van bewust te zijn dat behandeling van CSU met ciclosporine offlabel is.

Inleiding

Ciclosporine A (CsA) is een calcineurine remmer, een cyclisch peptide bestaande uit 11 aminopeptides met een immunosuppressief effect. De immunosuppressieve werking van CsA kan verklaard worden door remming van de transcriptie van T-cel cytokine genen. Naast remming van Interleukine-2 (IL-2), is ook een remmend effect op IL-3, IL-4, GM-CSF, TNF-alpha en IFN-gamma expressie beschreven. CsA is in Nederland onder andere geregistreerd voor de behandeling van psoriasis en ernstig constitutioneel eczeem. Andere niet-dermatologische indicaties zijn orgaantransplantaties, ernstige reumatoïde artritis en het nefrotisch syndroom. Deze module toont de stand van zaken wat betreft de effectiviteit en veiligheid van CsA bij de behandeling van patiënten met CSU.

Conclusies

Laag

Uitkomstmaat: Verbetering ziekteactiviteit in vergelijking tot baseline (kritiek)

 

Er is lage kwaliteit van bewijs voor het gunstige effect van CsA op het verbeteren van de ziekteactiviteit in vergelijking met placebo. 

 

Grattan et al., 2000; Vena et al., 2006

 

Zeer laag

Uitkomstmaat: Verbetering kwaliteit van leven in vergelijking tot baseline (kritiek)

 

Er is zeer lage kwaliteit van bewijs voor het gunstige effect van CsA op het verbeteren van de kwaliteit van leven in vergelijking met placebo.

 

Vena et al., 2006

 

Zeer laag

Uitkomstmaat: Proportie patiënten met bijwerkingen (kritiek)

 

Er is zeer lage kwaliteit van bewijs dat de proportie patiënten met bijwerkingen na behandeling met CsA bij chronische spontane urticaria niet significant verschilt van behandeling met placebo.

 

Vena et al., 2006

 

Zeer laag

Uitkomstmaat: Proportie patiënten met complete respons (belangrijk)

 

Er is een zeer lage kwaliteit van bewijs dat significant meer patiënten een complete respons bereiken door de behandeling met CsA versus placebo. 

 

Kessel et al., 2010

 

      

Zeer laag

Uitkomstmaat: Proportie patiënten met een partiële respons (belangrijk)

 

Er is een zeer lage kwaliteit van bewijs dat significant meer patiënten een partiële respons bereiken door de behandeling met CsA versus placebo. 

Grattan et al., 2000 

 

-

Uitkomstmaat: Proportie angio-oedeem vrije dagen (belangrijk)

 

Geen van de geïncludeerde studies heeft deze uitkomstmaat bepaald.

 

Laag

Uitkomstmaat: Proportie patiënten met remissie binnen 1 maand (onbelangrijk)

 

Er is een lage kwaliteit van bewijs voor het gunstige effect van ciclosporine op het behalen van remissie binnen 1 maand.

 

Grattan et al., 2000

 

 

Algehele kwaliteit van bewijs = * zeer laag

 

*kritieke uitkomstmaat met laagste kwaliteit van bewijs

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies
Vier studies met in totaal 369 patiënten zijn geïncludeerd. In de literatuur zijn twee RCT’s gevonden die de effectiviteit en veiligheid van CsA bij patiënten met CSU hebben onderzocht. Dit zijn beide gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter studies. In de studie van Grattan et al. (2000) werd een vaste dosering van CsA 4,0 mg / kg / dag als add-on bij cetirizine 20mg 1dd vergeleken met placebo gedurende vier weken, bij 30 patiënten met CIU en persisterende klachten ondanks behandeling met reguliere dosis antihistaminica. Alleen patiënten met een positieve autologe serum skin test (ASST) werden geïncludeerd. Non-responders (UAS7>25% van de baseline) kregen na vier weken behandeling nog vier weken open-label behandeling met CsA aangeboden.

In de studie van Vena et al. (2006) werden drie studiearmen met elkaar vergeleken; a) CsA gedurende 16 weken, b) CsA gedurende acht weken en placebo gedurende acht weken en c) placebo gedurende 16 weken. De studiepopulatie betrof 99 patiënten met CIU met persisterende klachten ondanks behandeling met cetirizine 10mg / dag. In beide studies werd cetirizine 10mg / dag als comedicatie gegeven. CsA werd in deze studie in een afbouwschema gegeven waarbij werd gestart met een dosering van 5mg / kg / dag en werd afgebouwd tot 3mg / kg / dag. Patiënten konden worden behandeld met noodmedicatie indien de symptomen persisteerden. Het is echter onduidelijk welke medicatie dit betrof.

In de studie van Grattan et al. (2000) werd de UAS7 gebruikt om de ziekteactiviteit te bepalen. De primaire uitkomstmaat was het aantal responders (afname UAS7 < 25% in vergelijking met de baseline). Andere uitkomstmaten waren de verbetering in UAS7 en het aantal en ernst van de bijwerkingen. Vena et al. (2006) gebruikten de Breneman score om de ziekteactiviteit te bepalen. De primaire uitkomstmaat in deze studie was de verbetering in Breneman score na acht weken. Ook werd de kwaliteit van leven bepaald m.b.v. de DLQI en werden bijwerkingen gerapporteerd. De follow-up duur van beide studies bedroeg zes maanden.

Twee grote observationele studies zijn de studies van Kessel & Toubi (2010) en Colombo & Di Pietro (2006). In beide studies betreft het 120 patiënten met CIU en persisterende klachten ondanks behandeling met reguliere dosis antihistaminica. In de studie van Kessel et al. werden de patiënten gedurende drie maanden behandeld met 3mg / kg / dag CsA met vervolgens een afbouwschema. De follow-up duur was één tot 12 jaar. Als noodmedicatie mochten H1-antihistaminica worden gebruikt, waarbij het onduidelijk is welke antihistaminica en welke doseringen waren toegestaan. In de Italiaanse multicenter studie van Colombo et al. werd CsA gedurende zes maanden eveneens in afbouwschema gegeven, waarbij patiënten initieel werden behandeld met 5±1 mg / kg / dag CsA en dit werd afgebouwd tot 3±1mg / kg / dag. Het gebruik van comedicatie en noodmedicatie werd niet beschreven.

In beide observationele studies werd de minder frequent gebruikte Breneman score gebruikt om de ziekteactiviteit te bepalen. De Breneman score bestaat uit vijf onderdelen met een maximale score van 15 (Breneman et al. 1995), echter, deze patiënt reported scorelijst is tot op heden nog niet gevalideerd. Kessel & Toubi (2010) beschreven het percentage patiënten met een complete en partiële respons en Colombo & Di Pietro (2006) gebruikten als primaire uitkomstmaat de afname in Breneman score in week vier in vergelijking met de baseline. In beide studies werden de bijwerkingen gerapporteerd.

Kwaliteit van bewijs
De twee RCT’s zijn dubbelblinde placebogecontroleerde studies (Grattan et al., 2000; Vena et al., 2006). In de studie van Grattan et al. (2000) was de methode van randomisatie voldoende beschreven, en was er gebruik gemaakt van adequate randomisatiesoftware. Ook was in deze studie de allocation of concealment gewaarborgd. De enveloppen met studiecodes waren gedurende de studie niet aangebroken. Zowel patiënten als personeel waren geblindeerd. Dit leek adequaat te zijn gebeurd doordat gebruik is gemaakt van identiek ogende capsules. Er was gebruik gemaakt van een modified intention to treat analysis (mITT), waarbij één patiënt die gerandomiseerd was, niet is meegenomen in de analyse. Dit heeft waarschijnlijk niet tot significante bias geleid. In deze studie leek er wel een baseline disbalans tussen de studiegroepen te zijn, waarbij de UAS en VAS score in de placebogroep hoger was. Dit is geduid als een onduidelijk risico op bias. In de dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT van Vena et al. (2006) waren de randomisatiemethode, de allocation of concealment en de blindering van personeel, patiënten en uitkomstmaten niet nader toegelicht. Dit is geduid als een onduidelijk risico op bias. In deze studie was een hoog aantal patiënten uitgevallen (38 / 99 (38%)), de uitval was tevens niet gelijk onder de studiegroepen, met een zeer hoge uitval in de placebogroep van 49%. Dit is dan ook beoordeeld als een hoog risico op bias. In beide RCT’s leek geen sprake te zijn van selectieve rapportage; alle vooraf gedefinieerde uitkomsten waren ook besproken in de resultaten.

In de observationele studie van Colombo & Di Pietro (2006) was de studiepopulatie onduidelijk beschreven. Zo werd geen definitie van CIU gegeven en werden de karakteristieken van de studiegroep summier beschreven. De uitval in deze studie was hoog, zo waren 17 / 120 (14%) patiënten uitgevallen na acht weken en waren na zes maanden nog slechts 25 patiënten over (21%). De redenen van uitval werden in deze studie onvoldoende toegelicht, een verklaring van de auteurs was dat veel patiënten uitvallen indien zij een verbetering van symptomen bemerken. Ook was in deze studie geen intention to treat analyse uitgevoerd. Er leek geen sprake te zijn van selectieve rapportage; alle vooraf gedefinieerde uitkomsten werden ook besproken in de resultaten. Het is onduidelijk of in deze studie comedicatie was toegestaan. In de tweede observationele studie van Kessel & Toubi (2010) was de studiepopulatie eveneens niet duidelijk weergegeven, zo was geen duidelijke definitie van urticaria gegeven en zijn karakteristieken van de studiepopulatie niet vermeld. De uitval in deze studie was hoog, 20 / 120 (16,5%) patiënten vielen uit, met name ten gevolge van bijwerkingen. Nog eens 18 deelnemers waren gestopt na tenminste één maand behandeling vanwege onvoldoende effectiviteit. Ook in deze studie werd geen ITT-analyse verricht, het effect was berekend over 100 / 120 patiënten. Het gebruik van comedicatie was wel beschreven; patiënten mochten indien nodig H1-antihistaminica gebruiken, echter is niet duidelijk beschreven welke soort en dosering waren toegestaan.

Effectiviteit
Vanwege het lage aantal studies dat dezelfde uitkomsten bekeken was het niet mogelijk om de data van de uitkomsten van de geïncludeerde studies te poolen. Meer details van deze resultaten is weergegeven in de Evidencetabellen.

Verbetering ziekteactiviteit in vergelijking tot de baseline
Deze uitkomstmaat, bepaald met behulp van de UAS7 (range 0-42), was slechts in één van de geïncludeerde studies bepaald bij 30 patiënten, waaronder 20 patiënten in de interventiegroep (Grattan et al., 2000). Gemiddeld was de UAS7 10,4 punten lager na vier weken behandeling met CsA dan na behandeling met placebo (MD -10,4; 95%CI -17,33 tot -3,47; P=0,003). De minimal important difference (MID) van de UAS7 ligt tussen de 9,5 en 10,5 (Mathias et al. 2012). Een verschil van -10,4 is hiermee dus een klinisch relevante verbetering. In de studie van Vena et al. (2006) werd een reductie in de Breneman score vermeld van 62,5% na behandeling met CsA en 23,3% na behandeling met placebo. Het was niet mogelijk het 95%-betrouwbaarheidsinterval en de ‘mean difference’ te berekenen.

Verbetering kwaliteit van leven in vergelijking tot de baseline
Deze uitkomstmaat was bepaald in één RCT (Vena et al,. 2006) met 66 patiënten (31 CsA, 35 placebo). Kwaliteit van leven was bepaald aan de hand van het percentage verbetering in de DLQI (range 0-100). Na behandeling met CsA was de verbetering gemiddeld 34,1% hoger dan na de behandeling met placebo. Het was niet mogelijk het 95%-betrouwbaarheidsinterval en de ‘mean difference’ te berekenen.

Proportie patiënten met complete respons
Complete respons, bepaald met behulp van een totale symptoomscore volgens Breneman van 0, was bepaald in één van de geïncludeerde observationele studies met 100 patiënten (Kessel & Toubi, 2010). Bij 30% (30 / 100) werd na 12 weken behandeling met CsA een complete respons bereikt.

Proportie patiënten met een partiële respons
In een van de geïncludeerde RCT’s was de partiële respons (gedefinieerd als de reductie in UAS7 tot <25% in vergelijking met de baseline) bepaald bij 30 patiënten, waarvan 20 patiënten behandeld zijn met CsA (Grattan et al., 2000). Bij 8 / 20 (40%) patiënten in de interventiegroep en 0 / 10 (0%) in de placebogroep werd een partiële respons bereikt. Het relatieve risico op het bereiken van een partiële respons is op basis van deze ene studie 8,90 (95%CI 0,57 tot 140,31; P=0,12). Het 95%-betrouwbaarheidsinterval is door de kleine studiepopulatie echter extreem breed. Eén van de observationele studies rapporteerde een partiële respons bij 32 / 100 (32%) patiënten (Kessel et al., 2010).

Proportie angio-oedeem vrije dagen
Deze uitkomstmaat was in geen van de geïncludeerde studies bepaald.

Proportie patiënten met remissie binnen 1 maand
In één van de geïncludeerde RCT’s (Grattan et al., 2000) werd bij 8 / 20 (40%) patiënten in de interventiegroep en 0 / 10 (0%) in de placebogroep de partiële respons binnen één maand bereikt. Partiële respons was in deze studie gedefinieerd als de reductie in UAS7 tot <25% in vergelijking met de baseline. Het relatieve risico was op basis van deze ene studie 8,90 (95%CI 0,57 tot 140,31; P=0,12). Het 95%-betrouwbaarheidsinterval was door de kleine studiepopulatie echter extreem breed.

Veiligheid
Proportie patiënten met bijwerkingen
In een van de geïncludeerde RCT’s (Vena et al., 2006) was deze uitkomstmaat geanalyseerd bij 66 patiënten (31 CsA, 35 placebo). In de interventiegroep kwamen bij 20 / 31 (64,5%) patiënten bijwerkingen voor, in de placebogroep was dit bij 16 / 35 (45,7%) van de patiënten. Dit geeft op basis van deze ene studie een relatief risico (RR) van 1,41 op het optreden van bijwerkingen (95%CI 0,9 tot 2,2; P=0,1296). Eén observationele studie rapporteerde een veel lagere incidentie van bijwerkingen tijdens de behandeling met CsA, namelijk in 21 / 120 (17,5%) van de patiënten(Colombo & Di Pietro, 2006).

Het voorkomen van bijwerkingen was in de geïncludeerde studies relatief summier beschreven. In een aantal van de studies werden ernstige bijwerkingen vermeld. Zo werd in de studie van Vena et al. door twee personen ernstige bijwerkingen gerapporteerd (pijn op de borst en acute gastro-enteritis) in de twee CSA groepen. Bij de observationele studie van Kessel & Toubi (2010) vielen 20 / 120 (16,5%) patiënten uit vanwege bijwerkingen (buikpijn, diarree, hoofdpijn en neuropathie). Ook in de studie van Colombo & Di Pietro (2006) vielen twee patiënten uit door het optreden van bijwerkingen (verhoogde bloeddruk en misselijkheid). Veel voorkomende bijwerkingen waren hypertensie, hoofdpijn, maag-darmklachten (misselijkheid, braken, diarree, buikpijn), duizeligheid, paresthesie en een verhoogd creatinine. Ook het optreden van tremor en spierkramp werd gerapporteerd. Het IM beschrijft bij meer dan 10% van de patiënten: verminderde nierfunctie, hypertensie (bij ong. 50% na niertransplantatie en vrijwel 100% na harttransplantatie), hyperlipidemie, hirsutisme, tremor en hoofdpijn.

Dosering / Behandelduur / Contra-indicaties
De dosis CsA noodzakelijk voor het induceren van een remissiefase is vaak veel hoger dan de onderhoudsdosis noodzakelijk voor het onderhouden van de remissie. Over het algemeen wordt gekozen voor een startdosering (5 mg / kg), waarna op geleide van het klinisch beeld zo snel mogelijk, veelal na 3-6 weken, afgebouwd wordt naar een onderhoudsdosis (2.5-3 mg / kg / d) (NVDV Richtlijn Constitutioneel eczeem, 2014). Bij een bevredigend resultaat de dosering stapsgewijs verlagen en waar mogelijk het gebruik stoppen. Afhankelijk van verschillende patiëntfactoren kan eventueel van de dosering worden afgeweken. De orale dosering moet altijd in twee doses gelijk verdeeld over de dag geven worden; bij voorkeur volgens een constant schema wat betreft tijdstip en maaltijden.

Er bestaan verschillende absolute contra-indicaties voor het gebruik van CsA. De bekendste zijn een gestoorde nierfunctie en slecht ingestelde arteriële hypertensie. Andere absolute contra-indicaties voor het gebruik van CsA zijn voorafgaande ernstige bijwerkingen of overgevoeligheid voor CsA, ernstige leveraandoeningen, ernstige infecties, maligniteiten (actueel of in voorgeschiedenis, in het bijzonder hematologische of cutane maligniteiten, met uitzondering van het basaalcelcarcinoom), gelijktijdige UV behandeling, gecontra-indiceerde comedicatie, vaccinatie met levende vaccins en jicht.

Relatieve contra-indicaties zijn hypertensie ondanks optimale behandeling met antihypertensiva, voorafgaande potentieel carcinogene behandelingen (bijvoorbeeld arseen, PUVA > 1000 J / cm2 of 150-200 behandelingen), voorafgaande langdurige behandeling met methotrexaat, leverfunctiestoornissen, hyperurikemie, hyperkaliëmie, convulsies / epilepsie en onvoldoende effectiviteit in het verleden. Daarnaast gelijktijdige behandeling met nefrotoxische geneesmiddelen, polymedicatie (onder andere bij HIV), gelijktijdig gebruik van andere systemische immunosuppressiva, systemische retinoïden of therapie met retinoïden vier weken vóór de geplande aanvang van de behandeling met CsA. Ook zijn gebruik van drugs- of alcohol gerelateerde ziekten en misbruik van deze middelen, huidige behandeling met ricinusolie preparaten en zwangerschap / borstvoeding relatieve contra-indicaties (NVDV Richtlijn Psoriasis, 2011).

Een uitgebreide beschrijving van de dosering, behandelduur, contra-indicaties en interacties zijn terug te vinden in de richtlijn Constitutioneel Eczeem. De werkgroep is van mening dat deze informatie ook toepasbaar is voor chronische urticaria. Een uitgebreid overzicht van alle contra-indicaties en interacties is tevens te vinden in het Farmacotherapeutisch Kompas of bij het College ter beoordeling van geneesmiddelen (CBG).

Monitoring
In de richtlijn constitutioneel eczeem wordt het onderstaande controleschema voor CsA gehanteerd (Richtlijn Constitutioneel Eczeem, NVDV 2014). De werkgroep is van mening dat dit schema ook voor chronische urticaria gehanteerd kan worden (zie tabel 1). Voor meer informatie over het controleschema kan de richtlijn CE worden geraadpleegd.

Voor het monitoren van de ernst kan bij chronische urticaria worden gekozen voor de aanbevolen scoresystemen voor de ziekteactiviteit en kwaliteit van leven (zie de modules Ziekteactiviteit chronische spontane urticaria en Kwaliteit van leven chronische spontane urticaria).

Tabel 1. Monitoringsschema laboratorium controles behandeling met CsA bij constitutioneel eczeem (overgenomen uit de richtlijn constitutioneel eczeem, NVDV 2014)

 

Parameter

Vóór behandeling

Periode in weken

Tijdens onderhoudsdosering (elke 3 maanden)

4

8

12

 

Bloeddruk

x

x

x

x

x

Bloedbeeld*

x

 

 

 

 

Leverwaarden**

x

 

 

 

 

Serum kreatinine

x

x

x

x

x

Triglyceriden, cholesterol 

x

x

 

 

 

* Erythrocyten, leukocyten, trombocyten

** Transaminasen, AF, gamma-GT, bilirubine, LDH, albumine

NB. Bij stijging van serum kreatinine van >130% boven de uitgangswaarde van de patiënt, dient de frequentie van controles geïntensiveerd te worden en dient eventueel de dosis te worden aangepast. 

-      Afhankelijk van patiënt en eventuele comedicatie: volledig bloedbeeld, kalium en leverenzymen en kunnen de controles frequenter plaatsvinden (NVR Richtlijn Ciclosporine, 2004).

Zoeken en selecteren

Voor deze uitgangsvraag is een systematische search verricht in de databases PubMed, Cochrane (Cochrane Database of Systematic Reviews en Cochrane Central Register of Controlled Trials), Embase, Medline en Web of Science. De searchstrategie is bijgevoegd in de Zoekverantwoording. De search leverde 374 artikelen op.

Studies die voldeden aan de vooraf bepaalde inclusiecriteria werden meegenomen in de beoordeling. Alleen studies over de behandeling van patiënten met chronische spontane of idiopathische urticaria werden geïncludeerd. Van de bruikbare literatuur is vervolgens een tweede selectie gemaakt op basis van de ‘piramide van bewijs’. Hierbij werd eerst gekeken naar systematische reviews en meta-analyses, vervolgens naar gerandomiseerde, gecontroleerde trials (RCT’s), en vervolgens naar observationele studies. Op basis van de beschikbare literatuur is ervoor gekozen alleen de RCT’s en grote observationele studies met meer dan 100 patiënten verder te analyseren. Dit leverde vier studies op; twee RCT’s en twee grote observationele studies (Colombo & Di Pietro, 2006; Grattan et al., 2000; Kessel & Toubi, 2010; Vena et al., 2006). Meer informatie over de geïncludeerde studies is terug te vinden in de Evidence tabellen.

Deze uitgangsvraag is uitgewerkt aan de hand van de GRADE-methode. De vooraf bepaalde uitkomstmaten die zijn gebruikt:

  1. verbetering ziekteactiviteit in vergelijking tot de baseline (cruciaal)
  2. verbetering kwaliteit van leven in vergelijking tot de baseline (cruciaal)
  3. proportie patiënten met bijwerkingen (cruciaal)
  4. proportie patiënten met complete respons (belangrijk)
  5. proportie patiënten met een partiële respons (belangrijk)
  6. proportie angio-oedeem vrije dagen (belangrijk)
  7. proportie patiënten met remissie binnen 1 maand (van beperkt belang).

Referenties

  1. Breneman D, Bronsky EA, Bruce S, Kalivas JT, Klein GL, Roth HL, Tharp MD, Treger C, and Soter N. 1995. Cetirizine and astemizole therapy for chronic idiopathic urticaria: a double-blind, placebo-controlled, comparative trial. J. Am. Acad. Dermatol. 33 (2 Pt 1): 192-198.
  2. Colombo D, and Di Pietro A. 2006. Efficacy and tolerability of cycloporine microemulsion in chronic idiopathic urticaria. An Italian multicentre collaborative study. Journal of Plastic Dermatology 2 (3): 5-10.
  3. Farmcotherapeutisch Kompas. 2015. [database] 6-2-2015. www.fk.cvz.nl [link]
  4. Grattan CE, O'Donnell BF, Francis DM, Niimi N, Barlow RJ, Seed PT, Kobza BA, and Greaves MW. 2000. Randomized double-blind study of cyclosporin in chronic 'idiopathic' urticaria. Br. J. Dermatol. 143 (2): 365-372.
  5. Kessel A, and Toubi E. 2010. Cyclosporine-A in severe chronic urticaria: the option for long-term therapy. Allergy 65 (11): 1478-1482.
  6. Mathias SD, Crosby RD, Zazzali JL, Maurer M, and Saini SS. 2012. Evaluating the minimally important difference of the urticaria activity score and other measures of disease activity in patients with chronic idiopathic urticaria. Ann. Allergy Asthma Immunol. 108 (1): 20-24.
  7. Richtlijn Ciclosporine 2004 (Nederlandse Vereniging voor reumatologie): via www.nvr.nl [link]
  8. Richtlijn Constitutioneel eczeem 2014 (Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie): via www.nvdv.nl [link]
  9. Richtlijn Psoriasis 2011 (Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie): via www.nvdv.nl [link]
  10. SmPC ciclosporine PCH 25 / 50 / 100mg. (2014, maart). PCH. http: / / www.cbg-meb.nl / cbg / nl [link]
  11. Vena GA, Cassano N, Colombo D, Peruzzi E, and Pigatto P. 2006. Cyclosporine in chronic idiopathic urticaria: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J. Am. Acad. Dermatol. 55 (4): 705-709.

Evidence tabellen

Ciclosporine Evidence tabel 

Auteur, jaartal

Studie type

N  (M/

V)

Patiënten populatie In/exclusie

Studieopzet /

Studiemedicatie / Dosering /

Comedicatie

Behandel- duur 

Followup duur (maande

n)

Leeftijd

 

Uitkomstmaten

Overige opmerkingen

Grattan et al.

2000

RCT

DB PC

MC

30

 

(24 V /

6 M)

 

Inclusie:

-               volwassen ptn met CIU ondanks behandeling met antihistaminica 

-               positieve ASST

 

Exclusie:

-               Fysische urticaria

Overig: (virale) infecties,

(huid)kanker

-               corticosteroïden gebruik in 2 wkn voorafgaand aan studie, gebruik antihypertensiva, nefrotoxische medicatie, of andere medicatie met interacties met CsA, voorgeschiedenis met epilepsie of alcohol-/ drugsmisbruik, diastolische bloeddruk > 90mmHg, serum creatinine, kalium of ureum boven normaalwaarde, bilirubine of leverwaarden > 2x normaalwaarde

(1)      CsA N=20 

(2)      Placebo N= 10 

 

CsA 4,0mg/kg/dag

Afbouwschema: Nee

 

Comedicatie: cetirizine 1dd 20mg

 

Non-responders (n=17) kregen nog

4 wkn open-label CsA aangeboden.

4 wkn

 

Primaire uitkomstm aat na 4 wkn

6

(1)           32.5 (1972)

(2)           33.5 (23-

60)

 

-               UAS7 Responders (reductie UAS7 <25% in vergelijking met de baseline) - VAS jeuk

-               Serum HRA

-               ASST

-               Bijwerkingen

Alleen ASST positieve ptn.

 

Korte behandelduur

 

Hoog aantal

‘withdrawals’(N=21)

 

             

Auteur, jaartal

Stud

ie type

N  (M/

V)

Patiënten populatie In/exclusie

Studieopzet /

Studiemedicatie / Dosering /

Comedicatie

Behandeld

uur 

Follow-up duur

(maanden)

Leeftijd

 

Uitkomstmaten

Overige opmerkingen

Vena et al.

2006

RCT 

DB PC

MC

99

 

(M 42

/ 57 V)

 

Inclusie:

-               Volwassen ptn met resistente CIU ondanks behandeling met cetirizine.

-               TSS (Breneman) ≥8

 

Exclusie:

-               Andere vormen urticaria - Contra-indicatie cetirizine en CsA

-               Relevante systemische aandoeningen

(1)      CsA 16 wkn, N=31 

(2)      CsA 8 wkn + placebo 8 wkn,

N=33 

(3)      Placebo 16 wkn, N=35 

 

CsA 5,0mg/kg/dag dg 0-13,

4mg/kg/dag dg 14-27, 3,0mg/kg/dag v.a. dag 28.

Afbouwschema: ja

 

Comedicatie: cetirizine 10mg/dag a.n.

 

Noodmedicatie: Ja, onduidelijk welke / hoeveel

16 wkn

 

Primaire uitkomstm aat na 8 wkn

6

(1)      44,0 ± 9,8

(2)      37,1 ± 11,3

(3)      41,7 ± 11,5

 

-               Verbetering Breneman severity score na 8 wkn. Ook bepaald na 12 en 24 wkn

-               Kwaliteit van leven

(DLQI)

-               Bijwerkingen 

-               Gebruik noodmedicatie na 24 wkn

 

Setting:

MC: 18

Italiaanse

‘outpatient clinics’.

 

Hoge uitval (CsA 16 wkn n=8, CsA 8 wkn n=13, placebo n=17)

Kessel et al. 2010

Pros pecti ef

coho

rt  

120

 

(V / M onbek end)

 

Inclusie:

-Ptn met ‘severe’ CU en onvoldoende respons op hoge dosis antihistaminica en/of H2-antagonisten.

 

Exclusie:

-            Fysieke urticaria

-            Chronische infectie

-            Voedselintolerantie

Dosering CsA:

3mg/kg/dag voor 3 maand (bij voldoende respons en tolerantie afbouw tot 1 mg/kg/dag)

Afbouwschema: ja

 

Comedicatie: onbekend

 

Noodmedicatie: H1-AH, onduidelijk welke en hoeveel

Variabel 

12-120

Onbekend

 

-               Breneman schaal totale score.

-               Complete respons

(TSS=0)

-               Partiële respons (TSS 12) 

-               Bijwerkingen

-               Lange termijn veiligheid

Setting:

‘outpatient

clinic’ Israel

 

Colombo

et al. 2006

Pros pecti ef

coho

rt  

120

 

(53 M

/ 67 V

)

Inclusie:

-Ptn met CIU, resistent voor antihistaminica

 

 

Dosering CsA: dag 1-14 5±1 mg/kg/dag, dag 15-28 4±1 mg/kg/dag dg, 3±1 mg/kg/dag tot 6 maanden

 

Afbouwschema: ja

 

Comedicatie: onbekend

Noodmedicatie: onbekend

Variabel

 

Primaire uitkomstm aat na 4 wkn

 

44,9 ± 13,5 jaar

 

-               Reductie Breneman score totale score week  - Secundair na 8 wkn en 6 maanden.

-               VAS en VRS jeuk

-               Veiligheid

Setting:

MC 20

Italiaanse centra.

 

 

Ciclosporine: Summary of Findings table 
Date: 2014-11-14
Question: Should cyclosporine (CsA) be used for chronic spontaneous urticaria?1
Settings: Studies performed in the UK, Italy and Israel

 

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

 

Comments

 

No of participants (studies)

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Cyclosporine

(CsA)

Control

Relative

(95% CI)

Absolute

Change in disease activity from baseline (treatment 4 weeks; measured with: change in UAS7 from baseline ; range of scores: 0-42; Better indicated by lower values)

 

30 (1 study2)

randomised

trials

no serious risk of bias

no serious inconsistency

no serious indirectness

Very serious3

none

20

10

-

MD 10.4 lower (17.33 to 3.47 lower)

⊕⊕⊝⊝

LOW

 

CRITICAL

Vena 2006 reported a reduction in Breneman

severity score of 62.5% in

CsA and of 23.3% in the controls

Change in quality of life from baseline (treatment 16; measured with: Mean % improvement of DLQI from baseline; range of scores: 0-100; Better indicated by higher values)

 

66 (1 study4)

randomised

trials

very serious5

no serious inconsistency

no serious indirectness

Very serious3

none

31

35

-

mean 34.1%

higher 

(3.99% to 64.21% higher)

⊕⊝⊝⊝

VERY LOW

 

CRITICAL

 

             

Quality assessment

No of patients

 

Effect

Quality

Importance

 

Comments

 

No of participants (studies)

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Cyclosporine

(CsA)

Control

Relative

(95% CI)

Absolute

Adverse events (treatment 3-6 months; assessed with: Any adverse events)

 

 

 

 

66 (1 study4)

randomised

trials

very serious5

no serious inconsistency

no serious indirectness

Very serious3

none

20/31 

(64.5%)

16/35 

(45.7%)

RR 1.41 (0.9 to

2.2)

187 more per 1000 (from 46 fewer to 549 more)

⊕⊝⊝⊝

VERY LOW

 

CRITICAL

One

observational study (Colombo 2006) reported a lower incidence of adverse events

(17.5%).

 

16%

66 more per 1000

(from 16 fewer to

192 more)

 

46%

189 more per 1000 (from 46 fewer to 552 more)

Complete response (treatment 12 weeks; assessed with: Total symptom score =0 )

 

 

 

 

100 (1 study6)

observational studies

serious7

no serious inconsistency

no serious indirectness

no serious imprecision

none

30/100 

(30%)

-

-

-

ÅOOO

VERY LOW

IMPORTA

NT

RR not estimable

Partial response (treatment 4-12 weeks; assessed with: UAS to < 25% of baseline)

 

 

 

 

30 (1 study2)

randomised

trials

no serious risk of bias

no serious inconsistency

no serious indirectness

very serious3

none

8/20  (40%)

0/10 

(0%)

RR 8.90 (0.57 to

140.31)

-

ÅÅOO

LOW

IMPORTA

NT

One

observational study (Kessel 2010) reported a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0%

 

-

 

 

partial response of

32/100

(32%)

             

Quality assessment

No of patients

 

Effect

Quality

Importance

 

Comments

 

No of participants (studies)

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Cyclosporine

(CsA)

Control

Relative

(95% CI)

Absolute

Angioedema free days - not measured

 

 

 

 

- (0 studies)

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

 

IMPORTA

NT

This outcome was

not measured in any of the included studies

Begin of remission within 1 month (treatment 1 month; assessed with: Number of participants with partial response at 4 weeks)

 

 

 

 

30 (1 study2)

randomised

trials

no serious risk of bias

no serious inconsistency

no serious indirectness

very serious3

none

8/20  (40%)

0/10 

(0%)

RR 8.90 (0.57 to

140.31)

-

ÅÅOO

LOW

NOT

IMPORTA

NT

 

 

0%

-

 

1.     Patients remained symptomatic despite treatment (mostly antihistamines)

2.     Study Grattan 2000

3.     Very wide confidence interval due to low sample size, optimal information size not met

4.     Study Vena 2006

5.     High risk of attrition bias; high overall drop-out rate (38%) and imbalance in drop-out rate between groups with an extremely high drop-out rate in the placebo group (49%) 6.           Study Kessel 2010

7.   Study population not adequately described, high drop-out rate (16.5%), no intention-to-treat analysis, comedication not adequately described

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-12-2015

Laatst geautoriseerd : 03-12-2015

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie

Algemene gegevens

Deelnemende verenigingen/instanties:

Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA)

Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) - Huidpatiënten Nederland (HPN).

 

Financiering

Deze richtlijn is tot stand gekomen met financiële steun vanuit het SKMS-programma


Deze richtlijn is geautoriseerd door (beoogd):

Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA)

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)

Huidpatiënten Nederland (HPN)

Zorgverzekeraars Nederland (ZN)

Nefarma.

 

Aanleiding

Urticaria wordt gekenmerkt door het plotseling optreden van urticae (kwaddels), angio-oedeem of beide. Bij continue of terugkerende klachten van urticae en / of angio-oedeem gedurende meer dan zes weken wordt er gesproken van chronische urticaria. Chronische urticaria kan een zeer belastende aandoening zijn. Het is een huidziekte die resulteert in rode jeukende, soms verheven kwaddels (urticae) op de huid van verschillende omvang en vorm, meestal gepaard gaand met heftige jeuk. Ook kan er sprake zijn van diepe zwellingen (angio-oedeem). Patiënten met chronische urticaria kunnen vele kwaddels ontwikkelen en elke dag klachten hebben. Het kan vele jaren duren en kan grote invloed hebben op de kwaliteit van leven, zowel lichamelijk als emotioneel, alsook voor diens omgeving. De ziektelast van deze aandoening kan aanzienlijk zijn. Deze richtlijn bespreekt de huidige stand van zaken omtrent de nomenclatuur, bepaling van de ziektelast van chronische urticaria en de behandeling van chronische spontane urticaria.

Doel en doelgroep

Doel
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering en dient als leidraad voor de dagelijkse praktijk om zo de kwaliteit van de zorg voor alle patiënten met chronische urticaria te bevorderen. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek (‘evidence- based’) en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Deze richtlijn en de daarvan afgeleide documenten geven aanbevelingen over de nomenclatuur, bepaling van de ziektelast en behandeling van chronische spontane urticaria. Het doel van deze richtlijn is meer uniformiteit wat betreft laatstgenoemde aspecten te creëren, waardoor een betere afstemming, begeleiding en follow-up van patiënten door zorgaanbieders wordt bereikt. De ontwikkeling van deze richtlijn zal gefaseerd gelopen; in eerste instantie zullen alleen de nomenclatuur, de vragenlijsten omtrent kwaliteit van leven en ziekteactiviteit en de behandeling van chronische spontane urticaria aan bod komen.

 

Doelgroep
De doelgroep wordt gevormd door alle zorgaanbieders die werkzaam zijn op het gebied van chronische urticaria of betrokken zijn bij de behandeling van patiënten met chronische spontane urticaria. Dit betreft zowel de medische, paramedische als verpleegkundige beroepsgroepen. 

 

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met patiënten met chronische urticaria te maken hebben. Deelnemende verenigingen in de werkgroep zijn de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), de Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA), de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) en Huidpatiënten Nederland (HPN). 

 

Werkgroepleden

Vereniging

Dr. A.C. Knulst (voorzitter)

NVDV

Dr. C. Nieuwhof

NVvA

Drs. M. Stadermann

NVK

Dr. R.A. Tupker

NVDV

Dr. M.B.A. van Doorn

NVDV

Drs. S.M. Franken

NVDV

Mevr. F. Das

HPN

Ds. W. Poldervaart

HPN

Drs. C. de Vries

NHG

Drs. M. van den Elzen

Arts-onderzoeker UMCU

Drs. E.J. van Zuuren

NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen

Directeur NVDV

Drs. M.C. Urgert (t / m half januari 2015)

Arts-onderzoeker NVDV (secretariaat)

Drs. W.R. Veldkamp (vanaf half januari 2015)

Arts-onderzoeker NVDV (secretariaat)

Drs. G.E. van der Kraaij (vanaf half maart 2015)

Arts-onderzoeker NVDV (secretariaat)

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens het vaststellen van de uitkomstmaten en het graderen hiervan volgens GRADE was er een patiënt aanwezig. Deze heeft ook actief bijgedragen tijdens de pressurecooker, met als doel het formuleren van de aanbevelingen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Bij het opstellen van deze richtlijn is veel aandacht besteed aan de implementatie en de praktische uitvoerbaarheid, effectiviteit, nut en noodzaak. De richtlijn wordt via het web verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Tevens zal een samenvatting en patiëntenversie worden gemaakt. De voorlichtingsfolder van de NVDV zal worden afgestemd op de richtlijn.

Werkwijze

De werkgroep startte in 2014. In de voorbereidingsfase werd een ‘stakeholdersbijeenkomst’ georganiseerd. Hiervoor werden behalve de bovengenoemde partijen ook Zorgverzekeraars Nederland (ZN) en Nefarma uitgenodigd. Tijdens deze bijeenkomst werden de door de werkgroep opgestelde uitgangsvragen besproken en nader geëxpliceerd. Voor de ontwikkeling van deze richtlijn is gebruik gemaakt van zowel de EBRO-criteria als de GRADE-methode. Gekozen is om de therapeutische uitgangsvragen ciclosporine en omalizumab uit te werken volgens de GRADEmethode. Bij de GRADE-methode wordt wetenschappelijk bewijs beoordeeld aan de hand van uitkomstmaten. GRADE veronderstelt dat de werkgroep in het beginstadium van de richtlijnontwikkeling uitkomstmaten vaststelt. Een volledig uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’ (Schünemann et al., 2013). Voor de twee uitgangsvragen die volgens GRADE zijn uitgewerkt, zijn tijdens de invitational conference patiënt-relevante uitkomstmaten bepaald en vervolgens ingedeeld in kritieke, belangrijke en minder belangrijke uitkomstmaten. De gekozen uitkomstmaten zijn als volgt:

 

  1. Verbetering ziekteactiviteit in vergelijking tot de baseline (cruciaal)
  2. Verbetering kwaliteit van leven in vergelijking tot de baseline (cruciaal)
  3. Proportie patiënten met bijwerkingen (cruciaal)
  4. Proportie patiënten met complete respons (belangrijk)
  5. Proportie patiënten met een partiële respons (belangrijk)
  6. Proportie angio-oedeem vrije dagen (belangrijk)
  7. Proportie patiënten met remissie binnen 1 maand (van beperkt belang).

 

Wetenschappelijke onderbouwing

Per uitgangsvraag werd een systematische search verricht in de databases PubMed, de Cochrane Database of Systematic Reviews en Cochrane Central Register of Controlled Trials), tenzij anders aangegeven. Ook werden relevante nationale en internationale richtlijnen aangaande chronische urticaria geraadpleegd, met name de recente internationale richtlijn ‘EAACI / GA2LEN / EDF / WAO guideline on urticaria, 2014’, ontwikkeld volgens AGREE methode, en de Amerikaanse richtlijn ‘The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update’ (Bernstein et al., 2014; Zuberbier et al., 2014). De zoekstrategie en resultaten van de searches zijn terug te vinden onder Zoekverantwoording en Evidencetabellen.

 

De volgende inclusie / exclusiecriteria zijn gebruikt, tenzij anders aangegeven:

Inclusiecriteria:

Exclusiecriteria:

Chronische spontane / idiopathische urticaria

Acute urticaria

Alle leeftijden

Andere vormen van chronische urticaria

Behandeling met het betreffende geneesmiddel

Narrative reviews

 

Case series / observationele studies met minder dan vijf patiënten

 

Studies in andere taal dan Engels

 

Studies met onvoldoende informatie over effectiviteit en / of veiligheid

 

In vitro onderzoek

 

Dubbele publicaties

 

Onderzoek bij dieren.

 

Na selectie van de literatuur bleven artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies staan vermeld. De werkgroepleden beoordeelden de kwaliteit en inhoud ervan. Vervolgens schreven de werkgroepleden een paragraaf of module voor de conceptrichtlijn, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt.

 

Bij de uitwerking van de uitgangsvragen volgens de GRADE-methode zijn de stappen beschreven in het ‘GRADE handbook’ nauwkeurig gevolgd (Schünemann et al. 2013). Tevens is gebruik gemaakt van ‘the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention’ voor het uitwerken van de uitgangsvragen en voor het verrichten van de meta-analyses (Higgins and Green 2011).

 

Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, dat onderstaand is weergegeven. Een van de doelen is om een richtlijn zo transparant mogelijk te laten zijn, zodat elke gebruiker kan zien op welke literatuur en overwegingen bepaalde aanbevelingen zijn gebaseerd.

 

Uitgangsvraag

Een uitgangsvraag is een klinisch relevante vraag waarop tijdens de richtlijnontwikkeling een antwoord wordt geformuleerd.

 

Inleiding

Een korte introductie op de achtergrond van de uitgangsvraag.

 

Wetenschappelijke onderbouwing

Per uitgangsvraag is beknopt de zoekstrategie en de uitkomst hiervan beschreven. Meer gedetailleerde informatie over de zoekstrategie is beschreven in de Zoekverantwoording.

 

Samenvatting van de literatuur

De antwoorden op de uitgangsvragen zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De geselecteerde artikelen zijn door de schrijvende werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij gebruik gemaakt is van de GRADE-methode en van de EBRO-methode. Voor de indeling van methodologische kwaliteit van studies volgens EBRO en GRADE zie tabel 1 en 4. Beschrijving en beschouwing van de gepubliceerde artikelen zijn indien van toepassing te vinden onder het kopje ‘samenvatting van de literatuur’. Meer gedetailleerde informatie is beschreven in de Evidencetabellen.

 

Conclusie

Het wetenschappelijk materiaal is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven. Voor het niveau van conclusies volgens EBRO en GRADE zie tabel 2 en 5.

 

Overige overwegingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiënten voorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Ook bijwerkingen werden hierin meegenomen, voor zover die niet reeds uit wetenschappelijke literatuur waren gedestilleerd en waarvoor dan wel andere bronnen beschikbaar waren. In de overige overwegingen worden de conclusies op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties.

 

Aanbeveling

De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroep vergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn. Voor de gebruikte niveaus van aanbevelingen volgens EBRO en GRADE zie tabel 3 en 6. 

            

Uitwerking volgens de EBRO-methode

Tabel 1: Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

 

Kwaliteit

Interventie

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade / bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van 

A2-niveau

A2

 

 

 

 

 

 

 

 

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die

allen de index- en referentietest

hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor

‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle onderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder

A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

 

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Tabel 2: Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

Eén onderzoek van niveau A2 of tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

Eén onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Tabel 3: Niveau van aanbeveling volgens EBRO

Aanbeveling

Balans 

Sterk positief

De interventie doet duideljk meer goed dan kwaad: Doe….

Zwak positief

Het is onzeker of alle patienten gebaat zijn bij de interventie: doe bij voorkeur….

Zwak negatief

Het is onzeker of alle patienten gebaat zijn bij de interventie: doe bij voorkeur niet….

Sterk negatief

De interventie doet meer kwaad dan goed: doe niet….

 

Uitwerking volgens de GRADE-methode

Tabel 4: Indeling van methodologische kwaliteit van studies volgens GRADE

 

GRADE systeem

Type bewijs

Gerandomiseerd onderzoek = hoog

Observationele studie = laag

Elk ander bewijs = zeer laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*:

-    Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie

-    Indirectheid van het bewijs

-    Belangrijke inconsistentie tussen studies

-    Imprecisie

-    Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**:

-    Sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 2 ( < 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)

-    Zeer sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 5 ( < 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)

-    Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)

-    Alle plausibele ‘confounders’ zouden het effect hebben verminderd (+1)

 

*Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met twee stappen. ** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias.

 

Tabel 5: Niveau van conclusies volgens GRADE

Conclusie

-    Hoog = nader onderzoek zal zeer onwaarschijnlijk het vertrouwen in de inschatting van een effect veranderen 

-    Middelmatig = nader onderzoek zal waarschijnlijk een belangrijke invloed hebben op het vertrouwen in de inschatting van een effect en kan de inschatting van een effect veranderen

-    Laag = nader onderzoek zal zeer waarschijnlijk een belangrijke invloed hebben op het vertrouwen in de inschatting van een effect en zal waarschijnlijk de inschatting van een effect veranderen -                 Zeer laag = elke inschatting van een effect is zeer onzeker

 

Tabel 6: Niveau van aanbevelingen volgens GRADE

Klinische aanbeveling

-    Sterk voor/tegen = als clinici, gebaseerd op het beschikbare bewijs, zeer zeker zijn dat de voordelen de nadelen of risico’s overtreffen, of andersom, dan zal er een sterke aanbeveling worden gedaan 

-    Zwak voor/tegen = als clinici, gebaseerd op het beschikbare bewijs, denken dat de voordelen en de nadelen of risico’s in balans zijn of als er een bepaalde onzekerheid bestaat over de grootte van de voordelen en risico’s, moeten ze een zwakke aanbeveling maken

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.