De belangrijkste behandeling gericht op symptoomverlichting is het verminderen van het effect van mestcelmediatoren zoals histamine. Veel symptomen van urticaria worden primair gemedieerd door de werking van histamine op H1-receptors op endotheelcellen en op sensorische zenuwen. Behandeling met H1-antihistaminica is van zeer groot belang bij de behandeling van urticaria. Continu gebruik van H1-anthistaminica bij chronische urticaria wordt niet alleen ondersteund door de resultaten van klinische trials (Grob et al., 2009; Weller et al., 2013) maar ook door het werkingsmechanisme van deze medicatie. Moderne tweede generatie antihistaminica in doses waarvoor een vergunning is verstrekt, zijn eerstelijns behandelingen bij urticaria en opdosering wordt in de recente internationale richtlijn aanbevolen als tweedelijns behandeling (Zuberbier et al., 2014).

Eerste en tweede generatie H1-antihistaminica
Antihistaminica zijn sinds de jaren 50 van de vorige eeuw beschikbaar voor de behandeling ziekten die gepaard gaan met histamine gemedieerde klachten. De oudere eerste generatie antihistaminica hebben echter uitgesproken anticholinerge effecten en sedatieve werking op het centrale zenuwstelsel (CZS) die langer dan 12 uur duren terwijl het antipruritisch effect slechts 4 - 6 uur duurt. Oude eerste generatie H1-antihistaminica vormen een speciaal probleem bij ouderen bij wie zij het risico op belemmerde cognitie, aandachtsproblemen, gedesorganiseerde spraak, veranderd bewustzijn en valpartijen vergroten. Bovendien kan de eerste generatie antihistaminica interfereren met de rapid eye movement (REM) slaap en invloed hebben op leren en prestaties. De bovengenoemde bijwerkingen worden in de recente GA²LEN position paper (Church et al., 2010) onderschreven: hierin wordt met klem aanbevolen om bij allergie bij volwassenen en met name bij kinderen geen eerste generatie antihistaminica meer te gebruiken. Dit standpunt wordt gedeeld door de WHO-richtlijn ARIA (Bousquet et al., 2008). Ook in de internationale CSU richtlijn wordt tegen het gebruik van deze eerste generatie antihistaminica geadviseerd voor de routinebehandeling van chronische urticaria als eerstelijns middelen, met uitzondering van de weinige plaatsen ter wereld waar tweede generatie antihistaminica niet beschikbaar zijn (Zuberbier et al., 2014). Deze aanbeveling is gebaseerd op sterk bewijs met betrekking tot mogelijke ernstige bijwerkingen van oude eerste generatie antihistaminica (lethale overdoses zijn gemeld) en de beschikbaarheid van tweede generatie antihistaminica wereldwijd voor lage kosten die niet alleen deze bijwerkingen niet hebben maar ook een hogere werkzaamheid en een langere werkingsduur hebben. Gezien dit advies adviseert de werkgroep ook bij urticaria terughoudend te zijn met het gebruik van eerste generatie antihistaminica bij CSU. Bij ernstige nachtelijke jeuk (met verstoring van de slaap) kan een kortdurende en intermitterende behandeling met een eerste generatie antihistaminicum (zoals dimetindeen of hydroxyzine) vóór de nacht overwogen worden (conform de richtlijn constitutioneel eczeem).

Verdere progressie met betrekking tot de geneesmiddelveiligheid werd bereikt door de ontwikkeling van de nieuwere tweede generatie antihistaminica cetirizine (metaboliet van hydroxyzine), loratadine en fexofenadine, waarvan sommige tweede generatie metabolieten zijn van eerdere 1e generatie antihistaminica. Meer recent zijn onder andere bilastine, desloratadine, de actieve metaboliet van loratadine, ebastine, levocetirizine en rupatadine (Kubo et al., 2011) toegevoegd aan de lijst van tweede generatie antihistaminica. Veel van deze antihistaminica zijn onvoldoende bestudeerd bij urticaria en er zijn aanzienlijke klinische verschillen tussen deze antihistaminica. Zes ervan (cetirizine, ebastine, rupatadine, fexofenadine desloratadine en levocetirizine) zijn voldoende onderzocht bij urticaria. Samen moeten tweede generatie antihistaminica worden beschouwd als de eerstelijns symptomatische behandeling voor urticaria vanwege het goede veiligheidsprofiel. Er is echter een groot gebrek aan up-to-date, goed ontworpen klinische trials ter vergelijking (head-to-head) van de werkzaamheid en veiligheid van tweede generatie H1-antihistaminica bij CSU (Sharma et al., 2014).

Beschrijving studies
De geïncludeerde studies bestonden uit twee observationele studies, negen gecontroleerde studies, één studie met gepoolde resultaten en één retrospectieve survey. De behandelduur in de studies was tussen de twee en zes weken. Het aantal patiënten varieerde van zes tot 439 patiënten met chronische spontane urticaria. In één studie was de patiëntenpopulatie niet nader omschreven (Okubo et al., 2013). In een studie namen tevens patiënten met een positieve ASST (Asero, 2007) en in een studie andere namen patiënten met symptomatisch dermografisme en drukurticaria deel (Staevska et al., 2010). Antihistaminica waarvan de effectiviteit van een hogere dosering dan de geregistreerde dosis is onderzocht zijn cetirizine, ebastine, rupatadine, fexofenadine, levocetirizine en desloratadine.
Hiernaast is er kennis genomen van de systematische Cochrane review van Sharma et al. (2014).
Uitkomstmaten die zijn gebruikt om de effectiviteit te bepalen zijn de ziekteactiviteit, totale symptoom score, kwaliteit van leven en bijwerkingen. De geïncludeerde studies zijn moeilijk te vergelijken gezien de verschillende interventies. De resultaten zullen dan ook worden uitgesplitst per antihistaminicum.

Kwaliteit van bewijs
Onder de studies waren zeven gerandomiseerde studies. Het randomisatieproces werd slechts in één van de studies duidelijk beschreven (Weller et al., 2013). Ook de methode om een adequate ‘concealment of allocation’ te waarborgen was slechts in twee studies duidelijk beschreven (Staevska et al., 2010; Weller et al., 2013). Zeven studies gaven aan dubbelblind te zijn uitgevoerd. In vijf studies was de methode van blindering echter niet duidelijk beschreven. Drie studies waren open-label studies. De grootte van de studiepopulaties varieerde van erg klein (n=6) tot een gepoolde studie met 538 patiënten. Zes studies gaven aan een intention-to-treat (ITT) analyse te hebben uitgevoerd. Meer informatie vindt u terug in de Evidencetabellen.

Effectiviteit
Cetirizine
In de Cochrane Review van Sharma et al. (2014) is beschreven dat 10mg cetirizine bij meer patiënten tot complete remissie leidt dan placebo. Over het effect van 20mg cetirizine of hoger werd niet gesproken.

In een open studie van Kameyoshi et al. (2007) werden 21 patiënten met CIU en inadequate respons op 10mg cetirizine 1-2 weken behandeld met 20mg cetirizine. Patiënten werden gerandomiseerd om óf nog 1-2 weken cetirizine 10mg te krijgen, of 20mg cetirizine voor 1-2 weken. Beide groepen lieten verbetering in UAS zien tijdens de behandeling met 20mg. De groep behandeld met 20mg cetirizine liet blijvende verbetering in UAS zien, waar de groep met lagere dosering juist een terugval liet zien.

In een andere open studie van Asero (2007) werden 22 patiënten met resistente CIU behandeld met 10mg cetirizine gedurende één week, en vervolgens met 30mg (3dd 10mg) gedurende één week. Slechts één patiënt liet een verbetering in VAS-score zien bij de verhoogde dosis. Alle andere patiënten hadden uiteindelijk aanvullende therapie nodig in de vorm van corticosteroïden, ciclosporine of cyclofosfamide.

De effectiviteit van een dubbele dosering cetirizine was onderzocht in een gerandomiseerde, niet-geblindeerde studie van Okubo et al. (2013) onder 51 patiënten met chronische urticaria. In fase A kregen alle patiënten 10mg cetirizine gedurende een week. Alleen patiënten niet reagerend op deze dosering werden gerandomiseerd om behandeld te worden met óf cetirizine 20mg óf olopatadine 10mg. Zes van de negen patiënten bereikten remissie (verbetering of verdwijnen van alle symptomen in vergelijking met de baseline). Een significante verbetering in ziekteactiviteit en jeuk werd gezien in de groep met cetirizine 20mg, in vergelijking met de baseline. De groepen lieten onderling geen verschil zien.

In een kleine dubbelblinde studie onder 30 patiënten met CIU, werden zes patiënten die niet reageerden op cetirizine 10mg of placebo onderverdeeld in cetirizine 10mg of 20mg. Van de drie patiënten bemerkte één patiënt uitstekende (91-100%), één gemiddelde (31-50%) en één patiënt slechte(<30%) verbetering van symptomen in vergelijking met de baseline.

Ebastine
Godse et al. (2011) hebben in een open studie bij 30 patiënten met CIU de dosering ebastine opgehoogd van 10mg tot 40mg in vier weken. De effectiviteit werd bepaald middels de UAS7. Alleen symptomatische patiënten kregen een hogere dosering ebastine. De UAS zakte van 4,6 (baseline) naar <1 na vier weken behandeling. 17, acht en twee patiënten waren symptoomvrij na behandeling met 10mg, 20mg en 40mg ebastine respectievelijk.

Rupatadine
Sharma et al. (2014) concludeerden dat 10mg en 20mg rupatidine ten opzichte van placebo goede of excellente respons geven in de bij patiënten met CSU. Of er verschil is in het effect van de verschillende doses, lieten zij in het midden.

In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie onder 329 patiënten met CIU werd 10mg rupatadine vergeleken met 20mg gedurende zes weken. Beide doseringen gaven een significante verbetering in symptomen in vergelijking met placebo. Tussen de twee doseringen werd echter geen significant verschil gevonden (Gimenez-Arnau et al., 2007).

In een andere gerandomiseerde, dubbelblinde placebogecontroleerde studie van Dubertret et al. (2007) werd het effect van 5mg, 10mg en 20mg rupatadine onderzocht gedurende vier weken bij 277 patiënten met CIU. De dosering met 20mg was significant effectiever dan 5mg (P<0,001) en 10mg (P<0,05) wat betreft de jeukscore. Wat betreft totale symptoomscore was 20mg alleen significant effectiever dan 5mg rupatadine (P<0,01).

Een studie waarin gepoolde analyse is verricht van de twee eerder genoemde studies concludeert dat zowel 10mg als 20mg rupatadine significant effectiever is dan placebo. Rupatadine 20mg liet een significant hoger percentage responders (75% symptoomvermindering in vergelijking met de baseline) zien in vergelijking met rupatadine 10mg (P<0,01) (Gimenez-Arnau et al., 2009).

Fexofenadine
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde studie van Nelson et al. (2000) werden 418 patiënten behandeld met 20, 60, 120 of 240mg fexofenadine 2dd of placebo gedurende vier weken. Alle doseringen waren significant effectiever dan placebo. Een dosering van 60mg of hoger was effectiever dan de lage dosering van 20mg, hoewel de drie hoogste doseringen onderling niet verschilden. Een vergelijkbare studie van Finn et al. (1999) onder 439 patiënten toonde dezelfde resultaten. Wel was een lineaire trend zichtbaar wat betreft verbetering van symptomen bij hogere doseringen.

Levocetirizine / Desloratadine
Staevska et al. (2010) hebben 80 patiënten met CIU behandeld met desloratadine of levocetirizine in een gerandomiseerde, dubbelblinde studie. De startdosering was 5mg per dag, en dit werd bij resistente patiënten wekelijks opgehoogd tot 10 of 20mg per dag. Patiënten die niet reageerden op 20mg van het ene middel werden behandeld met 20mg van het andere middel. 13 patiënten werden symptoomvrij na behandeling met 5mg en 21 patiënten na 10mg en 20 mg. De hogere doseringen waren significant effectiever voor zowel levocetirizine (P<0,001) en desloratadine (P=0,002). Zeven patiënten die niet op desloratadine 20mg reageerden, reageerden wel op 20mg levocetirizine.
Verhoogde doseringen lieten een verbeterde kwaliteit van leven zien. 75% van de patiënten werden geclassificeerd als ‘responders to higher doses’.

Weller et al. (2013) hebben de effectiviteit onderzocht van on-demand desloratadine 5mg en 20mg in een dubbelblinde, gerandomiseerde studie. De grootte van het gebied met urticae werd bepaald met behulp van thermografische beeldvorming, vijf uur na het toedienen van medicatie. Zowel 5 als 20mg lieten een reductie van de grootte van het gebied zien in vergelijking met placebo, er was echter geen verschil tussen beide doseringen desloratadine.

Patiënten perspectief
Een retrospectieve observationele survey met vragenlijsten onder 319 patiënten met gediagnosticeerde CSU heeft het perspectief van patiënten over de effectiviteit en veiligheid van het opdoseren van verschillende tweede generatie antihistaminica onderzocht. Uit deze survey bleek dat 75% van de patiënten een hogere dosering kregen vanwege onvoldoende effectiviteit van de geregistreerde dosis. 40%, 42% en 54% rapporteerde een significant voordeel van twee, drie of vier tabletten per dag respectievelijk (Weller et al., 2011).

Dosering
Standaarddosering die in Nederland wordt gebruikt bij de behandeling van chronische urticaria is voor cetirizine, ebastine en rupatadine 10mg / dag. Voor fexofenadine is dit 180mg / dag en voor levocetirizine en desloratadine 5mg / dag.

Gezien het offlabel gebruik dient men zich bewust te zijn van de farmacodynamiek, farmacokinetiek en de metabolisatie via de lever hetzij nieren.

Bijwerkingen
Veelvoorkomende bijwerkingen (1-10%) van tweede generatie antihistaminica zijn slaperigheid, vermoeidheid, duizeligheid, droge mond, hoofdpijn en faryngitis (Informatorium medicamentorum, kennisbank KNMP).

Uit de retrospectieve survey van Weller et al. (2011) bleek dat het aantal bijwerkingen dat patiënten ervaren bij hogere doseringen tweede generatie antihistaminica niet significant te verschillen van bijwerkingen bij standaarddoseringen. Ook bleek uit de Cochrane Review van Sharma et al. (2014) dat er geen verschil zat in het risico op het staken van een middel door bijwerkingen tussen 10mg en 20mg cetirizine.

Echter, in de studie van Kameyoshi et al. (2007) gaven twee van de tien patiënten klachten aan van slaperigheid bij cetirizine 20mg, die verdwenen bij het verlagen van de dosering naar 10mg. 13 patiënten (59%) rapporteerden vermoeidheid en slaperigheid tijdens het gebruik van cetirizine 30mg (Asero, 2007). Ook in de studie van Okubo et al. (2013) werd bij drie van de 59 patiënten slaperigheid gerapporteerd.

Eén van de tien patiënten rapporteerde milde sedatie bij het gebruik van 40mg ebastine (Godse, 2011). In de studie van Gimenez-Arnau et al. (2007) bleek rupatadine 10mg een gunstiger bijwerkingenprofiel te hebben dan rupatadine 20mg; 20mg gaf in vergelijking met 10mg met meer klachten van hoofdpijn (8,3% vs. 4,5%) en slaperigheid (8,3% vs. 2,7%). Het optreden van slaperigheid varieerde in de studie van Dubertret et al. (2007) van 4,3% bij 5mg tot 21,4% bij 20mg rupatadine. Voor hoofdpijn liep dit uiteen van 2,86% voor 5mg tot 4,29% voor 20mg. Eenmaal is een voorbijgaand verhoogd serum creatine kinase gesignaleerd bij een patiënt. In beide studies die de effectiviteit en veiligheid van fexofenadine in verschillende doseringen hebben onderzocht, werd in alle behandelgroepen een vergelijkbaar aantal bijwerkingen gemeld. In de studie van Staevska et al. (2010) rapporteerden 17 van de 80 patiënten bijwerkingen, waarbij geen duidelijke relatie werd gezien met de hogere doseringen levocetirizine of desloratadine.

Voor deze uitgangsvraag is een systematische search verricht in de databases PubMed, the Cochrane Database of Systematic Reviews en Cochrane Central Register of Controlled Trials. De searchstrategie is bijgevoegd onder Zoekverantwoording. De search leverde 679 artikelen op uit PubMed en 193 artikelen uit Cochrane, hiervan zijn uiteindelijk 12 bruikbare studies geïncludeerd die de effectiviteit en veiligheid van het opdoseren van tweede generatie antihistaminica bij CSU hebben onderzocht (Asero, 2007; Dubertret et al., 2007; Finn et al., 1999; Gimenez-Arnau et al., 2007; Gimenez-Arnau, Izquierdo & Maurer, 2009; Godse, 2011; Juhlin and Arendt, 1988; Nelson, Reynolds & Mason, 2000; Okubo et al., 2013; Staevska et al., 2010; Weller et al., 2011; Weller et al., 2013). Een aanvullende handsearch leverde nog één bruikbaar artikel op (Kameyoshi et al., 2007). Ook is er kennis genomen van de Cochrane Review van Sharma et al. (2014), die na de searchdatum is gepubliceerd.