Behandeling bij kinderen - Spontane urticaria

Laatst beoordeeld: 03-12-2015

Uitgangsvraag

Behandeling van chronische spontane urticari bij kinderen

Aanbeveling

De werkgroep onderschrijft de internationale richtlijn waarin aangegeven wordt dat het veilig en effectief is om bij kinderen vanaf twee jaar met chronische urticaria 2de generatie antihistaminica voor te schrijven, en deze indien nodig op te hogen tot vier maal de geregistreerde dosis. Dit is de tweede stap in het voorgestelde stepped-care model. Deze behandeling vindt plaats in de tweede lijn.

In individuele gevallen kan switchen van het ene naar het andere 2de generatie H1-antihistaminicum uitkomst bieden bij de behandeling van chronische spontane urticaria. Dit wordt niet als een aparte stap in het voorgestelde stepped-care model beschouwd, maar als aanvulling op de tweede stap (opdoseren 2de generatie antihistaminica) ondanks de lage kwaliteit van bewijs. In het geval van bijwerkingen kan overwogen worden te switchen naar een ander antihistaminicum voordat de dosering verhoogd wordt.

Het is te overwegen off-label leukotriënenreceptorantagonisten als combinatietherapie met 2de generatie H1-antihistaminicum voor de behandeling van resistente chronische spontane urticaria voor te schrijven bij kinderen vanaf 12 jaar. Dit is geen aparte stap in het voorgestelde stepped-care model, wordt aanbevolen als aanvulling op de tweede stap (opdoseren 2de generatie antihistaminica).

Behandeling met omalizumab kan uitkomst bieden in individuele gevallen, bij kinderen vanaf 12 jaar met chronische spontane urticaria, die onvoldoende reageren op opgedoseerde 2de generatie antihistaminica. Dit is de derde stap in het voorgestelde stepped-care model.

Behandeling met ciclosporine kan uitkomst bieden in individuele gevallen, bij kinderen vanaf 9 jaar met chronische spontante urticaria die onvoldoende reageren op opgedoseerde 2de generatie antihistaminica. Dit is de vierde stap in het voorgestelde stepped-care model.

Bij (exacerbaties van) chronische spontane urticaria kunnen kortdurend (maximaal 1 week) orale corticosteroïden worden ingezet met een te verwachten goed klinisch effect. De aanbeveling luidt dan wel om orale corticosteroïden gezien de bijwerkingen in principe alleen kortdurend te gebruiken.

Bij kinderen vanaf 9-12 jaar kan gebruik gemaakt worden van het voorgestelde stepped-care model voor volwassenen, met in achtneming van de kinderdoseringen. Men dient er wel van op de hoogte te zijn dat al deze behandelingen off-label zijn.

Overwegingen

Voor alle behandelingen geldt dat men zich er van bewust dient te zijn dat de geregistreerde doseringen bij kinderen in acht genomen moeten worden.

 

Antihistaminica
De werkgroep sluit zich aan bij de recente internationale richtlijn (Zuberbier et al., 2014), waarin op basis van consensus van experts besloten is ook bij kinderen te adviseren tweede generatie antihistaminica offlabel tot 4x de geregistreerde (kinder)dosering voor te schrijven. Hiermee wordt bewust afgeweken van de doseringen in het kinderformularium. De behandeling met deze verhoogde dosering dient plaats te vinden in de tweede lijn waarbij wordt geadviseerd dat deze alleen wordt toegepast door artsen met ervaring met de behandeling van urticaria bij kinderen.

Extra aandacht is vereist wanneer overwogen wordt de tweede generatie antihistaminica in drankvorm voor te schrijven vanwege toxiciteit van de hulpstof propyleenglycol in hogere doseringen. Bij tweevoudige dosering wordt de propyleenglycol toxiciteitgrens al overschreden, de aanbevolen 4x geregistreerde (kinder)dosering overschrijdt dus ruimschoots deze toxiciteitgrens.
Propyleenglycol zit als hulpstof in desloratadine, loratadine en levocetirize drank. Levocetirizine drank is vrij van propyleenglycol. De maximale dagelijkse belasting is voor volwassenen 400mg/kg/dag, bij kinderen < 4 jaar 200 mg/kg/dag bij kortdurend (<14 dagen) gebruik en 25 mg/kg/dag bij langdurig gebruik. Bij neonaten is de maximale dagelijkse belasting < 1 kg 300mg/dag. Over kinderen ouder dan 4 jaar wordt door het knmp geen uitspraak gedaan.
Een voorbeeld bij een kind van 3 met een gewicht van 15 kg, waaraan een tweevoudige dosering desloratadine wordt voorgeschreven in drank vorm:
2 x 1.25mg = 2.50 mg.
Per ml bevat de drank 0,5mg desloratadine en 102,3 mg propyleenglycol.
Er is 5 ml desloratadine drank nodig per dag wat neerkomt op 511.5 mg propyleenglycol per dag .
Dit overschrijdt ruimschoots de maximale belasting van (25mg x 15 kg =) 375 mg/dag.
Cetirizine drank bevat per ml: 1 mg cetirizine en 49 mg propyleenglycol.
Loratadine stroop per ml: 1 mg loratadine en 50 mg propyleenglycol.
Levocetirize drank bevat geen propyleenglycol en kan veilig in viervoudige dosering gegeven worden.

Het alternatief is een (gedeeltelijke) toediening van het middel in tabletvorm.

Intoxicatie met propyleenglycol is een potentieel levensbedreigende situatie. De symptomen zijn hyperosmolaliteit, hemolyse, hartaritmieën, convulsies, coma en agitatie. Het klinisch beeld laat een sepsis en 'systemic inflammatory response syndrome' met de verschijnselen lactaat -acidose, hypotensie en orgaanfalen zien. (protocol propyleenglycol KNMP).

De werkgroep adviseert verder zeer terughoudend te zijn met het voorschrijven van eerste generatie antihistaminica, zeker bij kinderen onder 2 jaar, vanwege het risico op wiegendood.

Switchen tussen antihistaminica
Er is slechts één studie waaruit bij volwassenen blijkt dat het switchen tussen tweede generatie H1-antihistaminica in individuele gevallen effectief kan zijn (Staevska et al., 2010). Over het effect hiervan bij kinderen met CSU is niets bekend. Vanwege het ontbreken van bewijs wordt het switchen tussen tweede generatie anithistaminica, net als bij volwassenen, niet als stap in het stepped care model aanbevolen. Het is de mening van de werkgroep dat switchen in individuele gevallen uitkomst kan bieden. In het geval van bijwerkingen kan overwogen worden te switchen naar een ander antihistaminicum voordat de dosering verhoogd wordt.

Kinderartsen schrijven regelmatig tweede generatie antihistaminica voor bij kinderen (vanaf twee jaar) en hierbij is er geen sprake van een specifiek voorkeursmiddel; het gebruik lijkt veilig en gaat gepaard met relatief weinig bijwerkingen.

Leukotriënenreceptorantagonisten
Er zijn geen specifieke studies verricht naar het effect en de veiligheid van leukotriënenreceptorantagonisten bij kinderen met CSU. Echter, kinderen ouder dan 12 jaar zijn in de studie van Bagenstose, Levin en Bernstein (2004) wel meegenomen. Hier verbeterde de ziekte-ernst significant meer onder tweede generatie antihistaminica met zafirlukast dan onder tweede generatie antihistaminica met placebo. Helaas is zafirlukast in Nederland niet verkrijgbaar. De leukotriënenreceptorantagonist montelukast is wel verkrijgbaar in Nederland, en op basis van de data in het kinderformularium (NKFK, 2014) lijkt montelukast veilig toepasbaar met weinig, voornamelijk milde bijwerkingen.

Ondanks het feit dat studies naar het effect van leukotriënenreceptorantagonisten op CSU klachten bij kinderen ontbreken, geeft de werkgroep in lijn met de internationale en Amerikaanse richtlijn in overweging dat montelukast als offlabel combinatietherapie met tweede generatie H1-antihistaminica voor de behandeling van CSU bij kinderen vanaf 12 jaar kan worden gebruikt.

Omalizumab
Omalizumab wordt al wel bij kinderen gebruikt voor andere indicaties dan CSU, zoals astma, met goed resultaat (Busse et al., 2011). Echter, er zijn geen specifieke studies verricht naar het effect en de veiligheid van omalizumab bij kinderen met CSU. Kinderen ouder dan 12 jaar zijn in de studies van Saini et al. (2011,2014), Kaplan (2013) en Maurer (2013) wel meegenomen, maar hun data zijn niet los van die van de volwassenen geanalyseerd.

Op basis van de voorgenoemde studies en die van Maurer (2011) wordt in de module Omalizumab van deze richtlijn gesteld dat er een sterke aanbeveling vóór de behandeling van volwassenen met chronische spontane urticaria met omalizumab als add-on therapie is. Te verwachten valt dat dit middel ook voor kinderen effectief en veilig zal zijn.

De werkgroep sluit zich aan bij de Internationale en Amerikaanse richtlijn en geeft in overweging dat omalizumab als add-on therapie bij de tweede generatie antihistaminica gegeven kan worden in de behandeling van CSU bij kinderen vanaf 12 jaar, ondanks beperkt bewijs.

Ciclosporine A
Er zijn aanwijzingen van lage kwaliteit van bewijs dat ciclosporine veilig voorgeschreven te kunnen worden bij oudere kinderen (ouder dan negen jaar) indien met de initiële therapie met antihistaminica onvoldoende remissie wordt bereikt, echter de klinische ervaring hiermee is beperkt. Eventuele voorschrijving is daarom offlabel.

Prednison
Over het gebruik van orale corticosteroïden bij CSU bij kinderen is geen bewijs, er bestaan slechts aanbevelingen op basis van expert opinion. Uit de literatuur volgt, zoals beschreven in de module Orale corticosteroïden van deze richtlijn, dat bij volwassen met antihistaminica resistente CSU zijn er aanwijzingen dat een korte kuur met orale corticosteroïden effectief kan zijn om de ziekteactiviteit te verminderen.

Het voorschrijven van orale corticosteroïden als korte kuur is bij kinderen niet ongewoon bij o.a. een status astmatiscus of een allergische reactie. Het effect is vaak goed en bij een korte kuur (maximaal één week) blijven de bijwerkingen beperkt.

Op basis van de literatuur voor volwassenen en de ervaring van de Nederlandse kinderartsen met het voorschrijven van orale corticosteroïden adviseert de werkgroep offlabel een korte kuur (maximaal één week) orale corticosteroïden ook voor kinderen in overweging te nemen bij exacerbaties en resistente CSU.

Inleiding

Er is weinig onderzoek verricht naar de behandeling van chronische spontane urticaria bij kinderen. De behandeling van urticaria met antihistaminica is ook nauwelijks beschreven. Dit is opmerkelijk, aangezien antihistaminica behoren tot de meest voorgeschreven medicijnen bij kinderen voor uiteenlopende allergische aandoeningen (Helms et al., 2005). Chronische urticaria op de kinderleeftijd is een zeldzame ziekte. Mogelijk wordt urticaria in de praktijk nogal eens verkeerd gediagnosticeerd als voedselallergie.

Conclusies

Niveau 4 

Er zijn geen studies verricht naar de behandeling van kinderen met chronische spontane urticaria met opgedoseerde 2de generatie antihistaminica. 

 

Niveau 3

Er zijn geen studies verricht naar de behandeling van kinderen met chronische spontane urticaria met (add-on) leukotriënenantagonisten.

 

Niveau 4 

Er zijn geen studies verricht naar de behandeling van kinderen met chronische spontane urticaria met omalizumab.

 

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen van lage kwaliteit van bewijs dat ciclosporine veilig voorgeschreven kan worden bij oudere kinderen (9-18 jaar) indien met de initiële therapie met antihistaminica onvoldoende remissie wordt bereikt, echter de klinische ervaring hiermee is beperkt.

 

Niveau 4

Er zijn geen studies verricht naar de behandeling van kinderen met chronische spontane urticaria met (add-on) orale corticosteroïden.

Samenvatting literatuur

Er zijn geen gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s) gepubliceerd over de behandeling van chronische spontane urticaria bij kinderen met antihistaminica of andere medicatie. Er werd wel een aantal grote RCT’s beschreven waarin zowel volwassenen als kinderen vanaf 12 jaar werden behandeld met antihistaminica (Dubertret et al., 2007; Nelson, Reynolds & Mason, 2000), leukotriënenreceptorantagonist (Bagenstose, 2004) en omalizumab (Saini et al., 2011). Uit deze studies viel echter niet op te maken hoeveel kinderen het betrof en wat de specifieke resultaten van de therapie bij deze kinderen waren, omdat er geen subanalyses gedaan zijn in de pediatrische populatie.

Er werden ook geen anders opgezette studies, zoals beschrijvende studies, follow-up studies gevonden die het effect van antihistaminica bij chronische urticaria evalueren. Twee beschrijvende studies werden gevonden waarin kinderen werden behandeld met ciclosporine. De eerste studie betreft een open studie naar de behandeling van kinderen met chronische idiopathische urticaria met ciclosporine. Zeven case reports werden hierin beschreven (Doshi & Weinberger, 2009). In de andere studie werd retrospectief het effect van ciclosporine geëvalueerd bij 16 kinderen met antihistaminica resistente chronische urticaria (Neverman & Weinberger, 2014). Er is een RCT verricht waarbij patienten vanaf 12 jaar behalve met cetirizine 10mg werden behandeld met leukotriënen antagonist versus cetirizine 10mg met placebo (Bagenstose, Levin & Bernstein, 2004). Hierbij werd een postieve werking gezien van het toevoegen van zafirlukast. Er werden geen studies t.a.v. behandeling met H2-antihistaminica, of omalizumab bij kinderen gevonden. Al met al is er dus weinig beschikbare evidence voor de behandeling bij chronische urticaria bij kinderen.

Wel zijn er expert based richtlijnen beschikbaar (Fitzsimons et al., 2014; Greaves, 2000; Pite et al., 2013; Tsakok, Du & Flohr, 2014; Zuberbier et al., 2014). Hierbij wordt aangenomen dat voor kinderen eenzelfde behandeling als bij volwassenen geïndiceerd is. Bij de laatste herziening van de internationale richtlijn van Zuberbier et al. (2014) werd op basis van stemming door een groot panel van experts (100% vóór) het advies aangenomen het algoritme zoals dat voor volwassenen met chronische urticaria geldt ook op kinderen toe te passen.

Antihistaminica
Het voorschrijven van antihistaminica zoals cetirizine en levocetirizine voor de behandeling van urticaria of allergische reacties aan jonge kinderen vanaf één à twee jaar oud is veilig en effectief (Simons, 2001; Simons, 2007; Simons, 2007). De voorkeur betreft tweede generatie H1-antihistaminica. Over het opdoseren van antihistaminica tot viermaal daags ontbreken klinische studies. In verschillende reviews en richtlijnen wordt aanbevolen om op te doseren tot vier daags de geregistreerde dosis (Tsakok, Du & Flohr, 2014; Zuberbier et al., 2014). Er zijn ook twee reviews die dit niet adviseren vanwege het ontbreken van klinische studies en daarom de geregistreerde dosis eenmaal daags adviseren (Greaves, 2000; Pite et al., 2013), zie tabel 1.

Tabel 1. Orale tweede generatie H1-antihistaminica geregistreerd voor gebruik in de kindergeneeskunde (aangepast van Pite et al., 2013)

 

Medicijn

Vormd

Dagelijkse dosering voor kinderen

Dagelijkse dosering voor volwassenen

Cetirizinea

D, T

2–5 jaar: 2,5mg 2dd 6–11 jaar: 5mg 2dd

≥ 12 jaar: 10mg 1dd

10mg 1dd

Desloratadinea

D, S, T

1–5 jaar: 1,25mg 1dd

6–11 jaar: 2,5mg 1dd

≥ 12 jaar: 5mg 1dd

5mg 1dd

Fexofenadinea

T

6–11 jaar: 30mg 2dd

≥ 12 jaar: 120mg of 180mg 1dd

120mgof 180mg 1dd

Levocetirizinea

D, T

1-2 jaar 0,25mg/kg/dag in 2 dosesc

2–5 jaar: 1,25mg 2dd

≥ 6 jaar: 5mg 1dd

5mg 1dd

Loratadine

D, T

2–11 jaar (15-30kgc): 5mg 1dd

c

≥ 12 jaar (>30kg ): 10mg 1dd

10mg 1dd

Rupatadineb

T

2-11 jaar en 10-25kg: 2,5mg 1ddc

≥ 12 jaar en >25kg: 50mg 1ddc

12-18 jaar 10mg 1ddc

10mg 1dd

a.     In sommige landen goedgekeurd voor de behandeling van chronische idiopathische urticaria bij kinderen> 6 maanden

b.     Door de European Medicines Agency (EMA) geaccepteerd pediatrisch onderzoeksplan

c.     Aanvullingen uit het Kinderfomularium (2014)

d.     Drank; S: smelttablet / orodispergeerbaar; T: tablet. Viervoudige dosering antihistaminicum in drank vorm kan vanwege een hoge dosering hulpstoffen toxisch zijn, zie ook pag 80 onder antihistaminica. 


Leukotriënenreceptorantagonisten
Bagenstose, Levin en Bernstein (2004) vergeleken in zafirlukast 20mg 1dd als add-on therapie met cetirizine 10mg 1dd vs. placebo en cetirizine 10mg 1dd gedurende drie weken bij 95 patiënten, ouder dan 12 jaar, met CIU en een suboptimale respons op cetirizine 10mg 1dd gedurende één week in een dubbelblinde, gerandomiseerde studie. VAS scores (1-100) van het aantal en de grootte van de urticae van zowel patiënten als onderzoekers waren lager (en dus beter) bij de combinatietherapie met zafirlukast vs. placebo (VAS 34,1 (26,3-41,9) vs. 44,5 (37,6-51,4); P=0,05). Echter, in bij de verwerking is geen aparte afsplitsing gemaakt voor de pediatrische populatie.

Omalizumab
Ondank veelbelovende resultaten bij volwassenen met chronische spontane urticaria is er geen onderzoek gedaan naar omalizumab bij kinderen met chronische spontane urticaria. De verwachting is dat studies met omalizumab voor antihistaminica-resistente urticaria in de toekomst zullen volgen (Baena-Cagnani & Gomez, 2014).

Ciclosporine A
In twee open studies werden totaal 23 kinderen van 9-18 jaar met ciclosporine 3mg / kg / dag behandeld vanwege chronische urticaria met een goed resultaat en zonder dat er bijwerkingen gerapporteerd werden. Alle kinderen waren snel vrij van symptomen (Doshi & Weinberger, 2009; Neverman & Weinberger, 2014). Wel werden recidief urticae gemeld vanaf één week tot 15 maanden (Neverman & Weinberger, 2014). Eerdere therapieën met antihistaminica en prednison faalden in deze groep.

Prednison
Er zijn geen studies in de literatuur gevonden over de behandeling van kinderen met orale corticosteroïden. Wel kunnen steroiden gegeven worden voor kortdurende behandeling van exacerbaties in de dosering van 2mg / kg tot maximaal één week (Greaves, 2000; Pite et al., 2013).

Zoeken en selecteren

Een uitgebreide search in de databases ‘PubMed’ en ‘Cochrane’ naar artikelen gepubliceerd vanaf het jaartal 2000 met de zoektermen; ‘antihistamines and children’, ‘urticaria and children’, ‘treatment and urticaria and children’, ‘omalizumab and children and urticaria’ and ‘leukotriene receptor antagonist and urticaria and children’ leverde in totaal vier studies op.

Referenties

  1. Asero R, and Tedeschi A. 2010. Usefulness of a short course of oral prednisone in antihistamine-resistant chronic urticaria: a retrospective analysis. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 20 (5): 386-390.
  2. Baena-Cagnani CE, and Gomez RM. 2014. Current status of therapy with omalizumab in children. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 14 (2): 149-154.
  3. Busse WW, Morgan WJ, Gergen PJ, Mitchell HE, Gern JE, Liu AH, Gruchalla RS, Kattan M, Teach SJ, Pongracic JA, Chmiel JF, Steinbach SF, Calatroni A, Togias A, Thompson KM, Szefler SJ, and Sorkness CA. 2011. Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children. N. Engl. J. Med. 364 (11): 1005-1015.
  4. Bagenstose BE, Levin L, Bernstein JA. 2004. The addition of zafirlukast to cetirizine improves the treatment of chronic urticaria in patients with positive autologous serum skin test results. J Allergy Clin Imunol 113 (1) 134-140
  5. Doshi DR, and Weinberger MM. 2009. Experience with cyclosporine in children with chronic idiopathic urticaria. Pediatr. Dermatol. 26 (4): 409-413.
  6. Dubertret L, Zalupca L, Cristodoulo T, Benea V, Medina I, Fantin S, Lahfa M, Perez I, Izquierdo I, and Arnaiz E. 2007. Once-daily rupatadine improves the symptoms of chronic idiopathic urticaria: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Eur. J. Dermatol. 17 (3): 223-228.
  7. Fitzsimons R, van der Poel LA, Thornhill W, Du TG, Shah N, and Brough HA. 2014. Antihistamine use in children. Arch. Dis. Child Educ. Pract. Ed.
  8. Greaves MW. 2000. Chronic urticaria in childhood. Allergy 55 (4): 309-320.
  9. Helms PJ, Ekins DS, Taylor MW, Simpson CR, and McLay JS. 2005. Utility of routinely acquired primary care data for paediatric disease epidemiology and pharmacoepidemiology. Br. J. Clin. Pharmacol. 59 (6): 684-690.
  10. Kaplan A, Ledford D, Ashby M, Canvin J, Zazzali JL, Conner E, Veith J, Kamath N, Staubach P, Jakob T, Stirling RG, Kuna P, Berger W, Maurer M, and Rosen K. 2013. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic / spontaneous urticaria despite standard combination therapy. J. Allergy Clin. Immunol. 132 (1): 101-109.
  11. Nederlands Kenniscentrum Farmcotherapie bij Kinderen (NKFK). 2014. [database] 6-2-2015. www.kinderformularium.nl [link]
  12. Maurer M, Altrichter S, Bieber T, Biedermann T, Brautigam M, Seyfried S, Brehler R, Grabbe J, Hunzelmann N, Jakob T, Jung A, Kleine-Tebbe J, Mempel M, Meurer M, Reich K, Rueff F, Schakel K, Sengupta K, Sieder C, Simon JC, Wedi B, Zuberbier T, Mahler V, and Staubach P. 2011. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against thyroperoxidase. J. Allergy Clin. Immunol. 128 (1): 202-209.
  13. Maurer M, Rosen K, Hsieh HJ, Saini S, Grattan C, Gimenez-Arnau A, Agarwal S, Doyle R, Canvin J, Kaplan A, and Casale T. 2013. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N. Engl. J. Med. 368 (10): 924-935.
  14. Nelson HS, Reynolds R, and Mason J. 2000. Fexofenadine HCl is safe and effective for treatment of chronic idiopathic urticaria. Ann. Allergy Asthma Immunol. 84 (5): 517-522.
  15. Neverman L, and Weinberger M. 2014. Treatment of chronic urticaria in children with antihistamines and cyclosporine. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2 (4): 434-438.
  16. Pite H, Wedi B, Borrego LM, Kapp A, and Raap U. 2013. Management of childhood urticaria: current knowledge and practical recommendations. Acta Derm. Venereol. 93 (5): 500-508.
  17. Saini S, Rosen KE, Hsieh HJ, Wong DA, Conner E, Kaplan A, Spector S, and Maurer M. 2011. A randomized, placebo-controlled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. 128 (3): 567-573.
  18. Saini SS, Bindslev-Jensen C, Maurer M, Grob JJ, Bulbul BE, Bradley MS, Canvin J, Rahmaoui A, Georgiou P, Alpan O, Spector S, and Rosen K. 2014. Efficacy and Safety of Omalizumab in Patients with Chronic Idiopathic / Spontaneous Urticaria Who Remain Symptomatic on H Antihistamines: A Randomized, Placebo-Controlled Study. J. Invest Dermatol.
  19. Simons FE. 2001. Prevention of acute urticaria in young children with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 107 (4): 703-706.
  20. Simons FE. 2007. H1-antihistamine treatment in young atopic children: effect on urticaria. Ann. Allergy Asthma Immunol. 99 (3): 261-266.
  21. Simons FE. 2007. Safety of levocetirizine treatment in young atopic children: An 18-month study. Pediatr. Allergy Immunol. 18 (6): 535-542.
  22. Staevska M, Popov TA, Kralimarkova T, Lazarova C, Kraeva S, Popova D, Church DS, Dimitrov V, and Church MK. 2010. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. 125 (3): 676-682.
  23. Tsakok T, Du TG, and Flohr C. 2014. Pediatric urticaria. Immunol. Allergy Clin. North Am. 34 (1): 117-139.
  24. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Bindslev-Jensen C, Brzoza Z, Canonica GW, Church MK, Ensina LF, Gimenez-Arnau A, Godse K, Goncalo M, Grattan C, Hebert J, Hide M, Kaplan A, Kapp A, Abdul Latiff AH, Mathelier-Fusade P, Metz M, Nast A, Saini SS, Sanchez-Borges M, Schmid-Grendelmeier P, Simons FE, Staubach P, Sussman G, Toubi E, Vena GA, Wedi B, Zhu XJ, and Maurer M. 2014. The EAACI / GA2LEN / EDF / WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy 69(7): 868–887.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-12-2015

Laatst geautoriseerd : 03-12-2015

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie

Algemene gegevens

Deelnemende verenigingen/instanties:

Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA)

Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) - Huidpatiënten Nederland (HPN).

 

Financiering

Deze richtlijn is tot stand gekomen met financiële steun vanuit het SKMS-programma


Deze richtlijn is geautoriseerd door (beoogd):

Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA)

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)

Huidpatiënten Nederland (HPN)

Zorgverzekeraars Nederland (ZN)

Nefarma.

 

Aanleiding

Urticaria wordt gekenmerkt door het plotseling optreden van urticae (kwaddels), angio-oedeem of beide. Bij continue of terugkerende klachten van urticae en / of angio-oedeem gedurende meer dan zes weken wordt er gesproken van chronische urticaria. Chronische urticaria kan een zeer belastende aandoening zijn. Het is een huidziekte die resulteert in rode jeukende, soms verheven kwaddels (urticae) op de huid van verschillende omvang en vorm, meestal gepaard gaand met heftige jeuk. Ook kan er sprake zijn van diepe zwellingen (angio-oedeem). Patiënten met chronische urticaria kunnen vele kwaddels ontwikkelen en elke dag klachten hebben. Het kan vele jaren duren en kan grote invloed hebben op de kwaliteit van leven, zowel lichamelijk als emotioneel, alsook voor diens omgeving. De ziektelast van deze aandoening kan aanzienlijk zijn. Deze richtlijn bespreekt de huidige stand van zaken omtrent de nomenclatuur, bepaling van de ziektelast van chronische urticaria en de behandeling van chronische spontane urticaria.

Doel en doelgroep

Doel
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering en dient als leidraad voor de dagelijkse praktijk om zo de kwaliteit van de zorg voor alle patiënten met chronische urticaria te bevorderen. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek (‘evidence- based’) en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Deze richtlijn en de daarvan afgeleide documenten geven aanbevelingen over de nomenclatuur, bepaling van de ziektelast en behandeling van chronische spontane urticaria. Het doel van deze richtlijn is meer uniformiteit wat betreft laatstgenoemde aspecten te creëren, waardoor een betere afstemming, begeleiding en follow-up van patiënten door zorgaanbieders wordt bereikt. De ontwikkeling van deze richtlijn zal gefaseerd gelopen; in eerste instantie zullen alleen de nomenclatuur, de vragenlijsten omtrent kwaliteit van leven en ziekteactiviteit en de behandeling van chronische spontane urticaria aan bod komen.

 

Doelgroep
De doelgroep wordt gevormd door alle zorgaanbieders die werkzaam zijn op het gebied van chronische urticaria of betrokken zijn bij de behandeling van patiënten met chronische spontane urticaria. Dit betreft zowel de medische, paramedische als verpleegkundige beroepsgroepen. 

 

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met patiënten met chronische urticaria te maken hebben. Deelnemende verenigingen in de werkgroep zijn de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), de Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA), de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) en Huidpatiënten Nederland (HPN). 

 

Werkgroepleden

Vereniging

Dr. A.C. Knulst (voorzitter)

NVDV

Dr. C. Nieuwhof

NVvA

Drs. M. Stadermann

NVK

Dr. R.A. Tupker

NVDV

Dr. M.B.A. van Doorn

NVDV

Drs. S.M. Franken

NVDV

Mevr. F. Das

HPN

Ds. W. Poldervaart

HPN

Drs. C. de Vries

NHG

Drs. M. van den Elzen

Arts-onderzoeker UMCU

Drs. E.J. van Zuuren

NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen

Directeur NVDV

Drs. M.C. Urgert (t / m half januari 2015)

Arts-onderzoeker NVDV (secretariaat)

Drs. W.R. Veldkamp (vanaf half januari 2015)

Arts-onderzoeker NVDV (secretariaat)

Drs. G.E. van der Kraaij (vanaf half maart 2015)

Arts-onderzoeker NVDV (secretariaat)

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens het vaststellen van de uitkomstmaten en het graderen hiervan volgens GRADE was er een patiënt aanwezig. Deze heeft ook actief bijgedragen tijdens de pressurecooker, met als doel het formuleren van de aanbevelingen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Bij het opstellen van deze richtlijn is veel aandacht besteed aan de implementatie en de praktische uitvoerbaarheid, effectiviteit, nut en noodzaak. De richtlijn wordt via het web verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Tevens zal een samenvatting en patiëntenversie worden gemaakt. De voorlichtingsfolder van de NVDV zal worden afgestemd op de richtlijn.

Werkwijze

De werkgroep startte in 2014. In de voorbereidingsfase werd een ‘stakeholdersbijeenkomst’ georganiseerd. Hiervoor werden behalve de bovengenoemde partijen ook Zorgverzekeraars Nederland (ZN) en Nefarma uitgenodigd. Tijdens deze bijeenkomst werden de door de werkgroep opgestelde uitgangsvragen besproken en nader geëxpliceerd. Voor de ontwikkeling van deze richtlijn is gebruik gemaakt van zowel de EBRO-criteria als de GRADE-methode. Gekozen is om de therapeutische uitgangsvragen ciclosporine en omalizumab uit te werken volgens de GRADEmethode. Bij de GRADE-methode wordt wetenschappelijk bewijs beoordeeld aan de hand van uitkomstmaten. GRADE veronderstelt dat de werkgroep in het beginstadium van de richtlijnontwikkeling uitkomstmaten vaststelt. Een volledig uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’ (Schünemann et al., 2013). Voor de twee uitgangsvragen die volgens GRADE zijn uitgewerkt, zijn tijdens de invitational conference patiënt-relevante uitkomstmaten bepaald en vervolgens ingedeeld in kritieke, belangrijke en minder belangrijke uitkomstmaten. De gekozen uitkomstmaten zijn als volgt:

 

  1. Verbetering ziekteactiviteit in vergelijking tot de baseline (cruciaal)
  2. Verbetering kwaliteit van leven in vergelijking tot de baseline (cruciaal)
  3. Proportie patiënten met bijwerkingen (cruciaal)
  4. Proportie patiënten met complete respons (belangrijk)
  5. Proportie patiënten met een partiële respons (belangrijk)
  6. Proportie angio-oedeem vrije dagen (belangrijk)
  7. Proportie patiënten met remissie binnen 1 maand (van beperkt belang).

 

Wetenschappelijke onderbouwing

Per uitgangsvraag werd een systematische search verricht in de databases PubMed, de Cochrane Database of Systematic Reviews en Cochrane Central Register of Controlled Trials), tenzij anders aangegeven. Ook werden relevante nationale en internationale richtlijnen aangaande chronische urticaria geraadpleegd, met name de recente internationale richtlijn ‘EAACI / GA2LEN / EDF / WAO guideline on urticaria, 2014’, ontwikkeld volgens AGREE methode, en de Amerikaanse richtlijn ‘The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update’ (Bernstein et al., 2014; Zuberbier et al., 2014). De zoekstrategie en resultaten van de searches zijn terug te vinden onder Zoekverantwoording en Evidencetabellen.

 

De volgende inclusie / exclusiecriteria zijn gebruikt, tenzij anders aangegeven:

Inclusiecriteria:

Exclusiecriteria:

Chronische spontane / idiopathische urticaria

Acute urticaria

Alle leeftijden

Andere vormen van chronische urticaria

Behandeling met het betreffende geneesmiddel

Narrative reviews

 

Case series / observationele studies met minder dan vijf patiënten

 

Studies in andere taal dan Engels

 

Studies met onvoldoende informatie over effectiviteit en / of veiligheid

 

In vitro onderzoek

 

Dubbele publicaties

 

Onderzoek bij dieren.

 

Na selectie van de literatuur bleven artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies staan vermeld. De werkgroepleden beoordeelden de kwaliteit en inhoud ervan. Vervolgens schreven de werkgroepleden een paragraaf of module voor de conceptrichtlijn, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt.

 

Bij de uitwerking van de uitgangsvragen volgens de GRADE-methode zijn de stappen beschreven in het ‘GRADE handbook’ nauwkeurig gevolgd (Schünemann et al. 2013). Tevens is gebruik gemaakt van ‘the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention’ voor het uitwerken van de uitgangsvragen en voor het verrichten van de meta-analyses (Higgins and Green 2011).

 

Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, dat onderstaand is weergegeven. Een van de doelen is om een richtlijn zo transparant mogelijk te laten zijn, zodat elke gebruiker kan zien op welke literatuur en overwegingen bepaalde aanbevelingen zijn gebaseerd.

 

Uitgangsvraag

Een uitgangsvraag is een klinisch relevante vraag waarop tijdens de richtlijnontwikkeling een antwoord wordt geformuleerd.

 

Inleiding

Een korte introductie op de achtergrond van de uitgangsvraag.

 

Wetenschappelijke onderbouwing

Per uitgangsvraag is beknopt de zoekstrategie en de uitkomst hiervan beschreven. Meer gedetailleerde informatie over de zoekstrategie is beschreven in de Zoekverantwoording.

 

Samenvatting van de literatuur

De antwoorden op de uitgangsvragen zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De geselecteerde artikelen zijn door de schrijvende werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij gebruik gemaakt is van de GRADE-methode en van de EBRO-methode. Voor de indeling van methodologische kwaliteit van studies volgens EBRO en GRADE zie tabel 1 en 4. Beschrijving en beschouwing van de gepubliceerde artikelen zijn indien van toepassing te vinden onder het kopje ‘samenvatting van de literatuur’. Meer gedetailleerde informatie is beschreven in de Evidencetabellen.

 

Conclusie

Het wetenschappelijk materiaal is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven. Voor het niveau van conclusies volgens EBRO en GRADE zie tabel 2 en 5.

 

Overige overwegingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiënten voorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Ook bijwerkingen werden hierin meegenomen, voor zover die niet reeds uit wetenschappelijke literatuur waren gedestilleerd en waarvoor dan wel andere bronnen beschikbaar waren. In de overige overwegingen worden de conclusies op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties.

 

Aanbeveling

De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroep vergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn. Voor de gebruikte niveaus van aanbevelingen volgens EBRO en GRADE zie tabel 3 en 6. 

            

Uitwerking volgens de EBRO-methode

Tabel 1: Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

 

Kwaliteit

Interventie

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade / bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1

Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van 

A2-niveau

A2

 

 

 

 

 

 

 

 

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die

allen de index- en referentietest

hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor

‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle onderzoek, cohortonderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder

A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

 

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Tabel 2: Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

Eén onderzoek van niveau A2 of tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

Eén onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

Tabel 3: Niveau van aanbeveling volgens EBRO

Aanbeveling

Balans 

Sterk positief

De interventie doet duideljk meer goed dan kwaad: Doe….

Zwak positief

Het is onzeker of alle patienten gebaat zijn bij de interventie: doe bij voorkeur….

Zwak negatief

Het is onzeker of alle patienten gebaat zijn bij de interventie: doe bij voorkeur niet….

Sterk negatief

De interventie doet meer kwaad dan goed: doe niet….

 

Uitwerking volgens de GRADE-methode

Tabel 4: Indeling van methodologische kwaliteit van studies volgens GRADE

 

GRADE systeem

Type bewijs

Gerandomiseerd onderzoek = hoog

Observationele studie = laag

Elk ander bewijs = zeer laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*:

-    Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie

-    Indirectheid van het bewijs

-    Belangrijke inconsistentie tussen studies

-    Imprecisie

-    Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**:

-    Sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 2 ( < 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)

-    Zeer sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 5 ( < 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)

-    Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)

-    Alle plausibele ‘confounders’ zouden het effect hebben verminderd (+1)

 

*Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met twee stappen. ** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias.

 

Tabel 5: Niveau van conclusies volgens GRADE

Conclusie

-    Hoog = nader onderzoek zal zeer onwaarschijnlijk het vertrouwen in de inschatting van een effect veranderen 

-    Middelmatig = nader onderzoek zal waarschijnlijk een belangrijke invloed hebben op het vertrouwen in de inschatting van een effect en kan de inschatting van een effect veranderen

-    Laag = nader onderzoek zal zeer waarschijnlijk een belangrijke invloed hebben op het vertrouwen in de inschatting van een effect en zal waarschijnlijk de inschatting van een effect veranderen -                 Zeer laag = elke inschatting van een effect is zeer onzeker

 

Tabel 6: Niveau van aanbevelingen volgens GRADE

Klinische aanbeveling

-    Sterk voor/tegen = als clinici, gebaseerd op het beschikbare bewijs, zeer zeker zijn dat de voordelen de nadelen of risico’s overtreffen, of andersom, dan zal er een sterke aanbeveling worden gedaan 

-    Zwak voor/tegen = als clinici, gebaseerd op het beschikbare bewijs, denken dat de voordelen en de nadelen of risico’s in balans zijn of als er een bepaalde onzekerheid bestaat over de grootte van de voordelen en risico’s, moeten ze een zwakke aanbeveling maken

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.