Is bij patiënten met chronische nierschade (zonder dialyse) en anemie behandeling met erythropoiesis stimulating agent (ESA) aangewezen teneinde het risico op cardiovasculaire en renale eindpunten en mortaliteit te verlagen?

Vanaf een eGFR <45 ml/min/1,73 m² is renale anemie een frequent voorkomende complicatie bij patiënten met chronische nierschade [Inker, 2011]. Desondanks moeten andere oorzaken van anemie worden uitgesloten. De evaluatie van anemie bij patiënten met chronische nierschade moet in ieder geval uit de volgende onderdelen bestaan: compleet bloedbeeld, celindices, leukocytendifferentiatie, reticulocytenaantal, ijzerparameters (transferrinesaturatie [TSAT] en ferritine) en vitamine B12 en foliumzuur. Het routinematig bepalen van erytropoietine-spiegels wordt overigens niet geadviseerd, omdat dit doorgaans niet bijdraagt aan de diagnose ‘renale anemie’. Anemie bij CNS is geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico en risico op hartfalen [Walker, 2006].

Er kan voor worden gekozen om anemie bij patiënten met chronische nierschade te behandelen met ijzer en zo nodig met aanvullende therapie met ESA voor de aan de anemie gerelateerde symptomen. M.b.t. de toediening van ijzerpreparaten dient het voordeel van behandeling afgewogen te worden tegen de eventuele nadelen, zoals (onbekende) langetermijneffecten en anafylactische reacties op de i.v. vorm van ijzer. Een proefbehandeling met ijzer bij patiënten met chronische nierschade en anemie (met of zonder ESA) kan overwogen worden indien een stijging van het Hb gehalte gewenst is, bijvoorbeeld om transfusie te voorkomen of i.v.m. aan anemie gerelateerde symptomen. De stijging is mede afhankelijk van de ijzervoorraad. Deze wordt bepaald door het meten van het serum ferritine en de TSAT, al zijn de specificiteit en sensitiviteit van beide tests beperkt [Stancu, 2010; Van Wyck, 2005]. In het algemeen wordt afgeraden om te starten met i.v. ijzer bij een actieve infectie of in een situatie van inflammatie, alhoewel data bij patiënten met chronische nierschade zonder dialyse hiervoor ontbreken. Indien er géén sprake is van een inflammatoire toestand kan als initiële therapie vooraf aan de start van een ESA gestart worden met orale ijzersuppletie als eerste behandeling voor renale anemie. Er is bij patiënten met chronische nierschade zonder dialyse geen voorkeur voor i.v. of orale ijzertoediening, alhoewel i.v. toediening effectiever is om het ferritine en Hb gehalte te verhogen [Macdougall, 2014].

Routinematig toedienen van ijzer bij ferritine >500 mg/L en of een ijzersaturatie van >30% wordt afgeraden, aangezien er geen studies zijn naar het voordeel van ijzersuppletie bij deze waarden en er mogelijk wel risico’s voor het optreden van toxiciteit zijn. In het algemeen geldt dat er geen targets voor Hb of ijzerwaarden te geven zijn, omdat dit niet gesteund wordt door studies. Voor elke patiënt dient derhalve afzonderlijk de reden en het doel van de behandeling te worden bepaald. Het nastreven van bepaalde Hb waarden dient te worden afgestemd op bv. de inspanningstolerantie van de patiënt of Hb-afhankelijke angina pectoris. Starten met ESA of onderhoudstherapie met ESA moet dan ook worden afgestemd op de situatie van de individuele patiënt op basis van criteria zoals de voorgeschiedenis (diabetes mellitus, status na CVA, maligniteit), aanwezigheid van ischemische hartziekte, de hoogte van het Hb en de snelheid van verandering in het Hb, de respons op ijzertherapie, de risico’s van een eventuele bloedtransfusie, de kwaliteit van leven, ESA gerelateerde risico’s (bijv. hypertensie, CVA), alsook de wens van de patiënt. De voorzichtigheid t.a.v. starten met ESA bij patiënten met een maligniteit in de voorgeschiedenis is gebaseerd op een post-hoc analyse van de TREAT studie waarbij bleek dat bij deze patiënten de kans om te overlijden aan een maligniteit hoger was bij hen die behandeld werden met darbepoëtine [Pfeffer, 2009].

Om toch enige leidraad te hebben kan over het algemeen worden geadviseerd het Hb gehalte niet routinematig te laten dalen tot ≤6,2 mmol/l. Dit getal is ontleend aan de resultaten uit de TREAT studie, een placebo gecontroleerde gerandomiseerde trial naar het effect van de ESA darbepoëtine bij patiënten met diabetes mellitus en een eGFR tussen de 20 en 60 ml/min/1,73m² die nog geen dialyse behandeling ondergingen [Pfeffer, 2009]. Er werden geen significante verschillen aangetoond op cardiovasculaire en renale eindpunten, ondanks een verwachte toename van Hb in de groep die behandeld was met ESA. Omdat het bereikte Hb gehalte in de placebogroep zonder behandeling met ESA 6,2 mmol/l bedroeg is dit als ondergrens voor behandeling met ESA in richtlijnen overgenomen. Bij laagrisicopatiënten (jong, zonder veel comorbiditeit) of bij patiënten bij wie een duidelijke verbetering in kwaliteit van leven te verwachten is, kan al worden gestart met ESA therapie bij een hogere Hb waarde, echter niet bij een Hb >7,4 mmol/l [Locatelli, 2013].

Het lijkt redelijk om bij behandeling met ESA te streven naar een Hb gehalte tussen de 6,2 en 7,4 mmol/l. Bij hoogrisico patiënten, d.w.z. patiënten met diabetes mellitus, cardiovasculair lijden inclusief CVA of een maligniteit, dient men terughoudender te zijn en lagere waardes binnen de voorgestelde range na te streven. Deze ‘praktische target range’ is gebaseerd op de waardes in de controlegroep van studies waarbij partiële versus complete correctie van anemie werd onderzocht [Locatelli, 2013]. Het Hb gehalte dient in ieder geval niet routinematig te stijgen tot >8,0 mmol/l. In dat geval moet de ESA dosering worden verlaagd. Dit laatste heeft de voorkeur boven het (tijdelijk) stoppen van het middel i.v.m. het risico op zgn. ‘Hb cycling’ [Fishbane, 2007].

Men dient een restrictief beleid te voeren ten aanzien van de aanpassing van de dosering van ESA’s in het geval van ‘hyporesponsiveness’ (ook wel ESA-resistentie genoemd). Hier is sprake van indien er geen Hb stijging is na behandeling van 1-2 maand met adequate ESA dosering, aangepast aan het gewicht van de patiënt. In de TREAT studie had deze groep het hoogste risico op cardiovasculaire events [Solomon, 2010]. Of dit verhoogde risico het effect is van het onderliggend lijden waardoor er ‘hyporesponsiveness’ is, of door het toxisch effect van de ESA dosering is niet bekend [Szczech, 2008]. Het advies luidt dat een ESA dosis hoger dan verdubbeling van een adequate op gewicht gebaseerde startdosis (conform Farmacotherapeutisch Kompas of G-Standaard) of een voorafgaand stabiele onderhoudsdosis, dient te worden vermeden. In het geval van ESA resistentie moet onderzoek worden gedaan naar de oorzaak hiervan en moet rekening worden gehouden met de volgende oorzaken:

• Makkelijk te corrigeren: absolute ijzerdeficiëntie, vitamine B12 en/of foliumzuur deficiëntie, hypothyreoïdie, gebruik van ACEi/ARB, non-compliance. In het geval van anemie en ESA resistentie mogelijk a.g.v. gebruik van ACEi/ARB dient het voordeel van gebruik van deze middelen te worden afgewogen tegen de ernst van de anemie!
• Moeilijker te corrigeren: infectie/inflammatie, hemolyse, bloeding, hyperparathyreoïdie, maligniteit, ziektegerelateerde ondervoeding, slecht functionerend niertransplantaat in situ.
• Niet te corrigeren: hemoglobinopathie, beenmergziekte (bv. MDS), ‘pure red cell aplasia’.

Behandeling van renale anemie vindt na optimalisatie van de ijzervoorraad plaats met subcutane toediening van een ESA. De module geeft geen voorkeur voor een specifieke vorm van ESA.