In dit hoofdstuk worden de belangrijkste groepen van systemische medicatie die voorgeschreven worden in de praktijk, beknopt weergegeven met een aanvullende aanbeveling van de werkgroep in het geval dat er voldoende bewijs is voor werkzaamheid of op basis van ruime klinische ervaring met het middel.

Serlopitant 0,25mg/dag versus placebo bij chronische pruritus zonder aanwijsbare oorzaak

Serlopitant 1mg/dag versus placebo bij chronische pruritus zonder aanwijsbare oorzaak

Serlopitant 5mg/dag versus placebo bij chronische pruritus zonder aanwijsbare oorzaak

Zie voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 7 en Summary of Findings tabel voor een samenvatting van resultaten en kwaliteit van bewijs.

Hydroxyzine 10 mg/dag versus Avena sativa lotion topicaal 2dd versus witte azijn oplossing topicaal 2dd bij uremische pruritus

Naltrexon 50 mg/dag versus loratadine 10 mg/dag bij uremische pruritus

Clemastine 1 mg 2dd1 versus doxepine topicaal 4dd bij pruritus als gevolg van een brandwond

Doxepine 10 mg/dag versus cetirizine 10 mg/dag bij pruritus als gevolg van een chemische brandwond

Doxepine 10 mg/dag versus hydroxyzine 25 mg/dag bij pruritus als gevolg van een chemische brandwond

Olopatadine 5mg 2dd1 versus cetirizine 10mg 1dd1 bij pruritus zonder aanwijsbare oorzaak

Zie voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 7 en Summary of Findings tabel voor een samenvatting van resultaten en kwaliteit van bewijs.

Gabapentine 100 of 400 mg/dag versus placebo bij uremische pruritus

Gabapentine 100 mg 1dd1 versus ketotifen 1 mg 2dd1 bij uremische pruritus

Gabapentine 100mg 3dd 3x per week versus placebo bij cholestatische jeuk

Gabapentine 300mg 1-3dd versus cetirizine 10mg 1-2dd bij pruritus t.g.v. brandwonden

Gabapentine 300mg 1dd versus capsaicine 0.025% bij pruritus door notalgia paresthetica

Zie voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 7 en Summary of Findings tabel voor een samenvatting van resultaten en kwaliteit van bewijs.

Naltrexon 50 mg/dag versus placebo

Naltrexon 50 mg/dag versus loratadine 10 mg/dag bij uremische pruritus

Zie voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 7 en Summary of Findings tabel voor een samenvatting van resultaten en kwaliteit van bewijs.

Tricyclische antidepressiva (TCA’s)

Tricyclische antidepressiva zoals doxepin zijn effectief bij urticaria, AD, cutaan T-cellymfoom

en HIV-gerelateerde pruritus. Het laat bijna identieke effecten zien vergeleken met

hydroxyzine.

Doxepine 10 mg/dag versus placebo bij uremische pruritus

Doxepine 10 mg 2dd1 versus pregabaline 50 mg 1dd bij uremische pruritus

Doxepine 10 mg/dag versus cetirizine 10 mg/dag bij pruritus als gevolg van mosterdgas blootstelling

Doxepine 10 mg/dag versus hydroxyzine 25 mg/dag bij pruritus als gevolg van mosterdgas blootstelling

Zie voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 7 en Summary of Findings tabel voor een samenvatting van de resultaten en kwaliteit van bewijs.

Uremische pruritus

Er werden twee RCT’s en één niet-vergelijkende cohortstudie gevonden die de effectiviteit van systemisch antihistaminica beschrijven bij patiënten met chronische uremische pruritus [Nakhaee 2015, Legroux-Crespel 2004, Marquez 2011].
Nakhaee et al. vergeleken in hun RCT het effect van hydroxyzine met avena sativa (colloïdale havermout) en met topicaal azijn-oplossing op pruritus uitgedrukt als VAS score, bij 25 patiënten met chronische uremische pruritus die (hemo)dialyseerden [Nakhaee 2015].

Marquez et al. vergeleken in hun niet-vergelijkende cohortstudie de effectiviteit van gabapentine met desloratadine bij 19 hemodialyse patiënten met chronische uremische pruritus. De patiënten kregen éérst gedurende drie weken gabapentine 300mg 3x/week, vervolgens een wash-out periode van één week en nog drie weken desloratadine 5 mg 3x/week. Na de gabapentine behandeling nam de pruritus uitgedrukt in de VAS score af van 6,0 naar 4,6, waar de VAS score van 5,9 naar 3,4 daalde na behandeling met desloratadine. Volgens de auteurs werd er geen significant verschil gevonden in afname van de VAS score tussen de twee interventies. Omdat de variantie rondom het gevonden effect niet is gerapporteerd is het niet mogelijk om te verifiëren of dat klopt. Aangezien het hier een niet-vergelijkende cohortstudie betreft werd deze studie niet met GRADE beoordeeld en is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van de resultaten [Marquez 2011].
Legroux-Crespel et al. vergelijken in een multicenter RCT bij 52 patiënten het effect van naltrexon 50 mg/dag (n=26) met loratadine 10mg/dag (n=26). Dit werd onderzocht bij patiënten met nierfalen en chronisch uremische pruritus. Alle patiënten ondergingen hemodialyse in deze studie. De totale follow-up bedroeg twee weken [Legroux-Crespel 2004]. Gezien de resultaten zonder variantie zijn gerapporteerd is deze studie narratief meegenomen in de overwegingen.

Hieronder worden de studies een voor een in detail besproken
Hydroxyzine 10 mg/dag versus Avena sativa lotion topicaal 2dd versus witte azijn-oplossing topicaal 2dd [Nakhaee et al. (n=25)]

Effectiviteit

Uitkomstmaat: Afname pruritus (VAS)

De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 57.04 ± 12.20 waarbij 17 van de patiënten man was (73.9%) en 6 vrouw (26.1%). De RCT hanteerde een cross-over design; na 2 en 4 weken behandelen werd er tweemaal een cross-over toegepast (na een wash-out van 72 uur tussen de interventies). Groep 1 kreeg hydroxyzine 10mg 1dd1 gedurende 2 weken, groep 2 kreeg Avena sativa lotion 2dd toegediend op de gehele jeukende huid en groep 3 kreeg witte azijn-oplossing (30ml witte azijn 5% in 500ml water) 2dd op de huid. Na de interventie periode nam de VAS score in groep 1 af van 5,21 ± 1,82 naar 3,56 ± 2,52 (P < 0,001). In groep 2 nam de VAS af van 5,21 ± 1,69 naar 4,10 ± 2,34 (P = 0.01). In groep 3 nam de VAS af van 5,19 ± 1,88 naar 3,73 ± 2,41 (P < 0.001). Tussen de 3 groepen werden geen significante verschillen in afname van de VAS gevonden [Nakhaee 2015].

Veiligheid

Uitkomstmaat: Aantal patiënten met ten minste één bijwerking

Dit werd niet beschreven in deze studie.

Kwaliteit van leven

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet beschreven in deze studie.

Naltrexon 50 mg/dag versus loratadine 10 mg/dag [Legroux-Crespel et al. (n=52)]

Effectiviteit

Uitkomstmaat: Afname pruritus (VAS)

De intensiteit van de pruritus werd middels de VAS score bij alle geïncludeerde patiënten gemeten bij aanvang van de studie, na één week en na twee weken. De gemiddelde VAS score bij aanvang was 4,85. Na één week was de gemiddelde VAS score bij patiënten met naltrexon 4,54 en 3,96 bij patiënten met loratadine. De VAS score na twee weken is in beide groepen niet gerapporteerd. Zeven patiënten in de naltrexon groep hadden een afname van de VAS score van minstens drie punten na twee weken. Of dit in de placebo groep ook zo was, is niet gerapporteerd. Voorzichtigheid is geboden met het interpreteren van de gerapporteerde resultaten gezien de resultaten gedeeltelijk ontbreken en gezien er ook geen variantie is aangegeven [Legroux-Crespel 2004].

De kwaliteit van het bewijs werd met drie niveaus afgewaardeerd vanwege beperkingen in studieopzet, indirectheid en imprecisie van het bewijs(‘zeer laag’). Er is waarschijnlijk niet geblindeerd in de studie omdat er uit de methodologische opzet van de studie het onduidelijk blijft of er rekening is gehouden met bias. De Optimal Information Size is niet bereikt vanwege de kleine aantal participanten. Ook zijn de resultaten onvolledig weergegeven in de studie; de primaire uitkomstmaat na 2 weken is onvolledig gerapporteerd.

Veiligheid

Uitkomstmaat: Aantal patiënten met ten minste één bijwerking

Gedurende de behandeling werd in de naltrexongroep 30 bijwerkingen gerapporteerd bij 15 patiënten. Veelal ging het hier om misselijkheid (n = 9), duizeligheid (n = 5) of slaapproblemen (n = 5). In de loratadinegroep werden drie bijwerkingen beschreven bij twee patiënten, waaronder braken (n = 2) en malaise (n = 1). Het relatieve risico op het krijgen van tenminste één bijwerking is 7,5 (95% BI 1,90 tot 29,6) hoger voor de naltrexon groep vergeleken met de loratadine groep.

De kwaliteit van het bewijs werd vanwege beperkingen in studieopzet en onnauwkeurigheid met twee levels afgewaardeerd [Legroux-Crespel 2004]. Er is waarschijnlijk niet geblindeerd in de studie omdat er uit de methodologische opzet van de studie het onduidelijk blijft of er rekening is gehouden met bias. De Optimal Information Size is niet bereikt vanwege de kleine aantal participanten.

Kwaliteit van leven

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet beschreven in deze studie.

Pruritus ten gevolge van brandwonden

Er werden twee RCT’s gevonden die de effectiviteit van antihistaminica beschrijven bij patiënten met brandwonden [Ahuja 2011, Kwa 2019]. Aangezien de resultaten zonder standard error zijn gerapporteerd is de studie van Ahuja et al. hieronder narratief beschreven.
In de studie van Ahuja et al. werden 60 patiënten met tweedegraads brandwonden in genezende fase (of <1 maand volledig genezen) geïncludeerd en verdeeld in drie groepen. Groep 1 kreeg gabapentine 300mg 1, 2 of 3dd bij een respectievelijke VAS score van 2-5, 6-8 en 9-10. Groep 2 kreeg cetirizine 10mg 1 of 2dd bij pruritusklachten van respectievelijk 2-5 en 6-10. Groep 3 kreeg een combinatie van beide interventies volgens dosering en indeling als in groep 1[Ahuja 2011].

Kwa et al. beschrijven in hun multicenter RCT (n=31) de effectiviteit van clemastine 1mg 2dd1 ten opzichte van doxepine topicaal 4dd bij patiënten met chronische jeuk door brandwonden. De clemastine-groep kreeg daarnaast placebo in crème-vorm 4dd en de doxepine-groep kreeg placebo tabletten 2dd1 als aanvulling. De follow-up bedroeg 12 weken [Kwa 2019].

Gabapentine 300mg 1-3dd versus cetirizine 10mg 1-2dd [Ahuja et al. (n=60)]

Effectiviteit

Na de follow-up van vier weken nam de gemiddelde VAS score met 95% significant af in groep 1 (6,3 à 0,3) tegenover een afname van 54% in groep 2 (6,6 à 2,7)(p < 0.01). In groep 3 was er een afname van 94% (6,5 à 0,35), echter was het verschil vergeleken met groep 2 niet significant(p > 0.05).[Ahuja 2011].
De kwaliteit van het bewijs werd met 3 niveaus afgewaardeerd vanwege risico op bias, indirectheid van het bewijs en imprecisie van het bewijs (‘zeer laag’). De studie was waarschijnlijk niet dubbelblind in opzet, groep 1 en groep 2 hebben ongelijke onderverdelingen in doseringsschema’s. De Optimal Information Size werd niet bereikt gezien de kleine studiepopulatie en het daadwerkelijke effect van de interventie kon niet berekend worden door een gebrek aan gegevens [Ahuja 2011].

Veiligheid

Uitkomstmaat: Aantal patiënten met ten minste één bijwerking

Alle patiënten in groep 2 en groep 3 hadden last van somnolentie tijdens de follow-up. In groep 1 werden er geen bijwerkingen gerapporteerd (RR: 0,02, 95% BI 0,00 tot 0,38).

De kwaliteit van het bewijs werd met 3 niveaus afgewaardeerd vanwege risico op bias, indirectheid van het bewijs en imprecisie van het bewijs (‘zeer laag’). De studie was waarschijnlijk niet dubbelblind in opzet, groep 1 en groep 2 hebben ongelijke onderverdelingen in doseringsschema’s. De Optimal Information Size werd niet bereikt gezien de kleine studiepopulatie [Ahuja 2011].

Kwaliteit van leven

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet beschreven in deze studie.

Clemastine 1 mg 2dd1 versus doxepine topicaal 4dd [Kwa et al. (n=31)]

Effectiviteit

Uitkomstmaat: Afname pruritus (VAS)

De VAS werd bij alle geïncludeerde patiënten gemeten bij aanvang van de studie, één keer per week gedurende de eerste twee weken, vervolgens één keer na zes weken en één keer na twaalf weken. In de doxepine-groep was de VAS bij aanvang 5,26 ± 2,14 en in de clemastine-groep was dit 5,67 ± 2,85. Na twee weken was dit respectievelijk 3,21 ± 2,84 en 3,50 ± 2,54 (p = 1,000). Na 6 weken was dit 1,10 ± 1,39 en 3,32 ± 2,95 (p = 0,258) en na de laatste controle na twaalf weken was de VAS 1,04 ± 1,40 in de doxepine-groep en 2,72 ± 2,84 in de clemastine-groep (p = 0,199). Er waren geen statistisch significante verschillen tussen beide groepen in VAS afname na twee, zes en twaalf weken behandelduur.[Kwa 2019]

Veiligheid

Uitkomstmaat: Aantal patiënten met ten minste één bijwerking

Het aantal patiënten met ten minste één bijwerking betrof 26. Er werden géén ernstige bijwerkingen gerapporteerd. De meest gerapporteerde bijwerking was somnolentie (53%), gevolgd door een ongemakkelijk/prikkelend gevoel (30%), droge huid (10%) en hoofdpijn (7%). Er was geen significant verschil tussen de twee groepen in het aantal patiënten met ten minste één bijwerking. Echter werd er hierbij niet vermeld tot welke groep deze patiënten hoorden.[Kwa 2019].

Kwaliteit van leven

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet beschreven in deze studie.

Pruritus als gevolg van een chemische brandwond

Er werd één RCT gevonden die de effectiviteit van cetirizine en hydroxyzine beschrijft bij patiënten met chronische jeuk als gevolg van blootstelling aan mosterdgas. Hierbij werd doxepine 10mg 1dd1 vergeleken met cetirizine 10mg 1dd1 en met hydroxyzine 25mg 1dd1.[Shohrati 2007]

In de RCT van Shohrati et al. werden 70 patiënten met chronische jeuk als gevolg van een chemische brandwond (mosterdgas) geïncludeerd. Het ging hier om mannelijke veteranen die allen persisterende jeuk voor ten minste zes maanden hadden zonder symptoomvrije periodes. De jeuk werd ingeschaald aan de hand van een zelfgemaakte pruritus-scorelijst waar er werd gekeken naar de ernst, lokalisatie, frequentie en tijdstip van de jeukklachten. De patiënten in de doxepinegroep kregen vier weken lang eenmaal per dag 10 mg doxepine, patiënten in de cetirizine groep kregen 10 mg cetirizine en patiënten in de hydroxyzine-groep kregen 25 mg hydroxyzine in een soortgelijke frequentie en behandelduur [Shohrati 2007].

Doxepine 10 mg/dag versus cetirizine 10mg/dag versus hydroxyzine 25mg/dag [Shohrati et al. (n=90)]

Effectiviteit

Uitkomstmaat: Pruritus score a.d.h.v. vragenlijst

In deze RCT werd de pruritus bij baseline en na vier weken gemeten middels een vragenlijst opgesteld door de onderzoeksgroep. Bij aanvang was de gemiddelde pruritus score 37,2 ± 4,9 in de doxepine-groep, 37,3 ± 5,1 in de hydroxyzine-groep en 38,2 ± 4,8 in de cetirizine-groep (P = 0,854). Na vier weken was de gemiddelde pruritus score 17,8 ± 2,5 in de doxepine-groep, 16,7 ± 2,3 in de hydroxyzine-groep en 24,8 ± 3,1 in de cetirizine-groep. Deze verschillen waren niet statistisch significant.
De kwaliteit van het bewijs werd vanwege indirectheid en imprecisie met drie levels afgewaardeerd (‘zeer laag’). De deelnemers waren uitsluitend mannelijke veteranen van een bepaalde leeftijdsklasse. Er is gebruik gemaakt van een ongevalideerde methode om de pruritus in te schalen. De Optimal Information Size is niet bereikt gezien de kleine studiepopulatie [Shohrati 2007].

Veiligheid

Uitkomstmaat: Aantal patiënten met ten minste één bijwerking

De meest gerapporteerde bijwerking was sedatie; 14 in de doxepine-groep, 6 in de cetirizine-groep en 18 in de hydroxyzine-groep(P = 0,238). Hiernaast rapporteerden twee patiënten per groep duizeligheid (P= 0,974). 

Het relatieve risico voor de doxepine-groep op het krijgen van tenminste één bijwerking is 2.48(95%BI; 1,33 tot 4,62) vergeleken met de cetirizine-groep en 0.84 (95%BI; 0,64 tot 1,10) vergeleken met de hydroxyzine-groep. Het relatieve risico voor de hydroxyzine-groep op het krijgen van tenminste één bijwerking is 2.95 (95%BI; 1,64 tot 5,34) vergeleken met de cetirizine-groep.
De kwaliteit van het bewijs werd vanwege beperkingen in studieopzet en imprecisie met twee levels afgewaardeerd (‘laag’). De deelnemers waren uitsluitend mannelijke veteranen van een bepaalde leeftijdsklasse. De Optimal Information Size is niet bereikt gezien de kleine studiepopulatie [Shohrati 2007].

Kwaliteit van leven

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet beschreven in deze studie.

Pruritus zonder aanwijsbare oorzaak

Er werd één RCT gevonden die de effectiviteit van antihistaminica beschrijft bij 174 patiënten met chronische jeuk zonder aanwijsbare oorzaak. Deze patiënten vertoonden geen huidafwijkingen en hadden tevens ook geen interne afwijkingen bij aanvullend onderzoek. In deze studie werd olopatadine 5mg 2dd1 (n = 85) vergeleken met cetirizine 10mg 1dd1 (n = 87). Beide groepen kregen twee keer per dag hun toegewezen medicament toegediend waarbij de olopatadine gebruikers ’s ochtends en ’s middags naast de olopatadine ook aanvullend 1 placebotablet kregen. De cetirizine gebruikers kregen naast hun ochtendgift van cetirizine ook in de ochtend en in de middag één placebotablet voor behoud van blindering [Wang 2013].

Olopatadine 5 mg 2dd1 versus cetirizine 10mg 1dd1 [Wang et al. (n=174)]

Effectiviteit

Uitkomstmaat: Afname pruritus (VAS)

De pruritus werd bij baseline, na één week en tot slot na twee weken gemeten middels de VAS (100 mm). Bij aanvang was de gemiddelde VAS score 67,4 ± 13,8 in de olopatadine-groep en 65,7 ± 12,3 in de cetirizine-groep (P = 0,323). Na één week was de gemiddelde VAS score 48,7 ± 19,2 in de olopatadine-groep en 45,8 ± 18,4 in de cetirizine-groep (P = 0,246). Bij de follow-up meting na twee weken was de VAS 31,5 ± 23,9 in de olopatadine-groep en 28,0 ± 20,5 in de cetirizine-groep (P = 0,381).
De kwaliteit van het bewijs werd vanwege indirectheid en imprecisie met drie levels afgewaardeerd (‘zeer laag’) [Wang 2013]. Er is geen vergelijking gemaakt met placebo, maar tussen twee antihistaminica. De Optimal Information Size werd niet bereikt gezien de kleine studiepopulatie en de 95% BI overschrijdt de klinische beslissingsdrempel tussen het wel en niet aanbevelen van de interventie.

Veiligheid

Uitkomstmaat: Aantal patiënten met ten minste één bijwerking

In totaal hadden 40 patiënten in de olopatadine-groep (47,1%) en 36 patiënten in de cetirizine-groep (41,4%) last van minimaal één bijwerking (p = 0,453). Het relatieve risico bij olopatadine op het optreden van minimaal één bijwerking is 1,14(95%BI 0,81 tot 1,59) vergeleken met cetirizine. De meest gerapporteerde bijwerking was lethargie.
De kwaliteit van het bewijs werd vanwege indirectheid en imprecisie met drie levels afgewaardeerd (‘zeer laag’) [Wang 2013]. Er is geen vergelijking gemaakt met placebo, maar tussen twee antihistaminica. De Optimal Information Size werd niet bereikt gezien de kleine studiepopulatie en de 95%BI overschrijdt de klinische beslissingsdrempel tussen het wel en niet aanbevelen van de interventie.

Kwaliteit van leven

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet beschreven in deze studie.

Uremische pruritus

Er werden vier RCT’s en drie eenarmige onderzoeken gevonden waarin de effectiviteit van systemisch gabapentine is onderzocht bij patiënten met chronische uremische pruritus. In drie RCT’s werd gabapentine vergeleken met placebo [Nofal 2016, Naini 2007, Rossi 2019]. In één RCT werd een actieve vergelijking gemaakt met ketotifen [Amirkhanlou 2006].

Nofal et al. vergeleken in hun RCT het effect van gabapentine met placebo op de pruritus gemeten met de VAS . Zij deden onderzoek bij 54 patiënten met chronische uremische pruritus die (hemo)dialyseerden. De interventiegroep werd vier weken met gabapentine 100mg 3x/week behandeld, waarbij de dosering werd opgehoogd naar 300mg 3x/week bij onvoldoende significante verbetering. De controlegroep kreeg vier weken een placebobehandeling [Nofal 2016].

In de RCT van Naini et al. werd het effect van gabapentine 400 mg 2x per week vergeleken  met placebo. Zij deden onderzoek bij 34 patiënten met eindstadium nierfalen met chronische pruritus die hemodialyse ondergingen. De geïncludeerde patiënten reageerden in vorige behandelingen onvoldoende op antihistaminica [Naini 2007].

In de RCT van Rossi et al. werden 25 hemodialyse patiënten met chronische uremische pruritus behandeld met gabapentine 100mg(of 300mg) 3x/week of met placebo. De intensiteit van de pruritus werd middels VAS geregistreerd bij baseline, na de behandelperiode van twee weken en na drie weken waarbij de laatste week niets werd toegediend om te kijken of de VAS daarop zou veranderen. De intensiteit van de pruritus in de gabapentine 300mg groep daalde van 8,4 naar 1,4. In de placebogroep was ook een afname, namelijk van 7,0 naar 6,2. Na het stoppen van de behandeling werd er in géén van de drie groepen een significante toename van VAS gerapporteerd. De variantie rondom de gerapporteerde uitkomsten werd niet gerapporteerd waardoor het niet mogelijk is om te bepalen wat het verschil is tussen de verschillende behandelstrategieën.

Amirkhanlou et al. vergeleken in hun dubbelblind RCT bij 54 patiënten de effectiviteit van gabapentine 100mg 1dd1 met ketotifen 1mg 2dd1 gedurende twee weken bij patiënten met uremische pruritus die hemodialyseerden. Hierbij gebruikten zij de Shiratory severity score om de ernst van de pruritus te beoordelen. Zij groepeerden de uitkomstmaat als volgt; geen afname, gedeeltelijke afname en volledige afname van pruritus. In de gabapentine groep hadden 14 patiënten volledige afname (53,8%), 9 een gedeeltelijke afname (34,6%) en 3 geen respons (11,5%). In de ketotifen groep hadden 13 patiënten een volledige afname (50,0%), 7 een gedeeltelijke (26,9%) en 6 geen respons (23,1%). De gerapporteerde verschillen waren niet statistisch significant tussen de twee behandelgroepen (P = 0,481).

Niet-vergelijkend onderzoek

Er zijn drie studies gevonden waarin geen controlegroep is gebruikt maar waarin een interventie en controle achtereenvolgend op een groep is toegepast [Gunal 2004, Solak 2012, Marquez 2011]. Dit type onderzoeksdesign is met name geschikt om een hypothese te generen, echter niet om effectiviteit te meten. De gegevens van de studies zijn onderstaand gerapporteerd, maar de gegevens moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.

Gunal et al. onderzochten in een eenarmige onderzoek het effect van gabapentine 300mg 3x/week en een placebo op pruritus. Dit onderzochten zij bij 25 patiënten met pruritus als gevolg van chronisch nierfalen. Alle patiënten ondergingen hemodialyse in deze studie en qua baseline karakteristieken waren er geen significante verschillen tussen de groepen. Patiënten kregen vier weken placebo en na een wash-out periode van één week werd er overgestapt naar gabapentine. De totale follow-up bedroeg negen weken. De pruritus gemeten met de VAS was op baseline 8,4 ± 2,94. Na vier weken placebobehandeling nam dit af naar 7,6 ± 2,6 (p = 0,098). Na één week wash-out en vier weken behandeling met gabapentine was de pruritus gemeten met de VAS 1,2 ± 1,8 (P = 0,0001) [Gunal 2004].
Marquez et al. vergeleken in hun eenarmige onderzoek de resultaten bij het gebruik van gabapentine en desloratadine. Zij evalueerden dit bij 19 hemodialyse patiënten met chronische uremische pruritus. De patiënten kregen éérst gedurende drie weken gabapentine 300mg 3x/week, vervolgens een wash-out periode van één week en nog drie weken desloratadine 5 mg 3x/week. Na de gabapentine behandeling nam de VAS af van 6,0 naar 4,6, waar de VAS van 5,9 naar 3,4 daalde na behandeling met desloratadine [Marquez 2011].

In de eenarmige onderzoek van Solak et al. kregen patiënten met chronische uremische pruritus eerst een behandeling met pregabaline 75mg 1dd1 gedurende zes weken. Dit werd gevolgd door een wash-out periode van twee weken. Vervolgens kregen patiënten gedurende zes weken gabapentine 300mg 3x/week.

Pruritus werd bij baseline en vervolgens bij elke dialyse-sessie gemeten door middel van de 10 cm VAS. Op baseline was pruritus gemiddeld 5,84 ± 1,38. Na zes weken behandeling met pregabaline was pruritus met -4,43 ± 2,1 afgenomen. Na de wash-out van twee weken en behandelperiode van zes weken met gabapentine was pruritus afgenomen met -4,41 ± 1,78 (P = 0,844).
In de studie waren er 27 meldingen van bijwerkingen tijdens het gebruik van gabapentine. Bij het gebruik van pregabaline waren er 17 meldingen van bijwerkingen. Duizeligheid (gabapentine; 6 patiënten, pregabaline; 7 patiënten) en somnolentie (gabapentine; 5 patiënten, pregabaline; 5 patiënten) waren de meest gerapporteerde bijwerkingen in deze studie. Uit de gerapporteerde gegevens is echter het totale aantal patiënten met bijwerkingen niet te herleiden. Ook was er geen significant verschil gevonden tussen de twee groepen. Er waren geen patiënten uitgevallen in deze studie [Solak 2012].

Gabapentine 100mg & 400 mg 3x/week versus placebo [Nofal et al. (n=54) & Naini et al. (n=34)]

Effectiviteit

Uitkomstmaat: Afname pruritus (VAS)

In de RCT van Nofal (2017) werd de pruritus bij baseline en vervolgens bij elke dialyse-sessie gemeten door middel van de 10 cm VAS. Aan het begin van de studie was de pruritus in de gabapentine-groep 7,63 ± 2.0. Na vier weken behandeling was de pruritus in de gabapentine-groep 1,81 ± 2,2 (p < 0,001). In de placebogroep was de VAS na vier weken behandeling 6,8 ± 2,48 (p = 0,4). Na vier weken was er een sterkere afname van de pruritus uitgedrukt in VAS in de gabapentine-groep(MD: 4,99; 95%BI: 3,71 tot 6,27).[Nofal 2017].

In de RCT van Naini (2007) werd de pruritus ook gemeten door middel van de VAS (10 cm). De scores werden opgenomen bij het begin van de studie en na iedere dialyse-sessie. Na de behandelduur van 4 weken was de gemiddelde afname in VAS in de gabapentine-groep -6,7 ± 2,6 en in de placebogroep -1,5 ± 1,8 (p < 0,001). Na vier weken was er een sterkere afname van de pruritus uitgedrukt in VAS in de gabapentine-groep(MD: 5,20; 95%BI: 3,70 tot 6,70).[Naini 2007].

De kwaliteit van het bewijs werd met 2 niveaus afgewaardeerd vanwege beperkingen in studieopzet en vanwege imprecisie (‘laag’). Nofal et al. had geen dubbelblind opzet van het onderzoek, Naini et al. had onvoldoende gegevens om verschillende vormen van bias uit te kunnen sluiten. Ook werd de Optimal Information Size niet bereikt gezien de kleine studiepopulatie.

Veiligheid

Uitkomstmaat: Aantal patiënten met ten minste één bijwerking

In de studie van Nofal et al. hadden negen patiënten last van bijwerkingen (33,3%). Vijf patiënten rapporteerden duizeligheid, drie rapporteerden somnolentie en een patiënt had last van vermoeidheid. Deze bijwerkingen varieerden in ernst van licht tot matig. Een verdere onderverdeling tot welke groep deze patiënten behoorden werd niet vermeld. [Nofal 2017]

In de studie van Naini et al. waren de meest gerapporteerde bijwerkingen somnolentie, duizeligheid en misselijkheid. De ernst van de bijwerkingen was licht tot matig en de bijwerkingen namen af binnen 5-10 dagen na de eerste gift van gabapentine. Een verdere onderverdeling tot welke groep deze patiënten behoorden werd niet vermeld. Er waren geen patiënten die uitvielen in deze studie. [Naini 2007]

Voorzichtigheid is geboden bij het interpreteren van deze resultaten, daar de bewijskracht niet kon worden gegradeerd door het ontbreken van de totale aantallen bijwerkingen per groep in beide studies.

Kwaliteit van leven

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet beschreven in beide studies.

Gabapentine 100 mg 1dd1 versus ketotifen 1 mg 2dd1 [Amirkhanlou et al. (n=52)]

Effectiviteit

Uitkomstmaat: Afname pruritus (VAS)

De pruritus werd bij baseline en na afloop van de studie gemeten. Bij deze studie werd de Shiratory severity score gebruikt om de ernst van de pruritus te bepalen. Vervolgens werd de klinische respons op de interventie onderverdeeld in drie groepen; geen afname, gedeeltelijke afname en volledige afname van pruritus. Na behandeling hadden in de gabapentinegroep negen patiënten gedeeltelijke afname (34,6%) en 14 patiënten volledige afname van pruritus (53,8%) ten opzichte van zeven met gedeeltelijke afname (26,9%) en 13 met volledige afname (50%) in de ketotifen-groep (P = 0,481). Mogelijk is er geen verschil tussen beide interventies voor het bereiken van gedeeltelijke afname (RR 1,29, 95%BI; 0,56 tot 2,93) en volledige afname (RR 1,08, 95%BI; 0,64 tot 1,82).
De kwaliteit van het bewijs werd met 3 niveaus afgewaardeerd vanwege indirectheid van het bewijs en vanwege imprecisie (‘zeer laag’) [Amirkhanlou 2006]. De intensiteit van de jeuk werd niet gemeten middels de VAS, maar middels de Shiratory severity score. Ook werd de Optimal Information Size niet bereikt doordat de studiepopulatie te klein was hiervoor en de 95% BI overschrijdt de klinische beslissingsdrempel tussen het wel en niet aanbevelen van de interventie.

Veiligheid

Uitkomstmaat: Aantal patiënten met ten minste één bijwerking

Gedurende de studie werden er in totaal 10 bijwerkingen gerapporteerd. In beide groepen hadden 5 van de 26 participanten minimaal 1 bijwerking gekregen tijdens follow-up. Per groep betrof het 4 meldingen van sufheid en 1 van duizeligheid(RR= 1,00; 95%BI: 0,33 tot 3,05)(p = 1,00)[Amirkhanlou 2006].

De kwaliteit van het bewijs werd met 2 niveaus afgewaardeerd vanwege imprecisie (‘laag’) De Optimal Information Size werd niet bereikt gezien de kleine studiepopulatie en de 95% BI overschrijdt de klinische beslissingsdrempel tussen het wel en niet aanbevelen van de interventie.[Amirkhanlou 2006].

Kwaliteit van leven

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet beschreven in deze studie.

Cholestatische pruritus

Er werd één RCT gevonden die de effectiviteit van gabapentine vergelijkt met placebo bij patiënten met chronische cholestatische jeuk. Gezien de resultaten zonder standard error zijn gerapporteerd is de studie hieronder narratief beschreven. [Bergasa 2006]

In de RCT van Bergasa et al. werden 16 vrouwelijke patiënten met cholestatische jeuk geïncludeerd. De duur van de pruritus varieerde bij de geïncludeerde patiënten tussen 4 maanden en 12 jaar. Eerdere behandelingen met cholestyramine, antihistaminica, naltrexon, rifampicine, sertraline en ondansetron toonden allen geen effect. De patiënten in de gabapentinegroep kregen 4 weken lang gabapentine 100mg 3dd 3x per week, waarbij de dagdosering werd opgehoogd met 300mg op geleide van de klachten, tot een maximum van 2400mg per dag. Patiënten in de placebogroep kregen visueel identieke placebo tabletten volgens een gelijke dosering en doseerschema. De intensiteit van de pruritus werd, zolang de patiënten wakker waren, ieder uur gemeten middels de 10 cm VAS. De gemiddelde VAS bij baseline is voor beide groepen niet vermeld in de studie.

Gabapentine 100mg 3dd 3x per week versus placebo [Bergasa et al. (n=15)]

Effectiviteit

De uitkomstmaat na de follow-up van 4 weken is vermeld als gemiddelde afname (of toename) van VAS per geïncludeerde patiënt. De resultaten laten zien dat de pruritus vaker significant afnam in de placebogroep, echter is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van de resultaten gezien dit bij de 7 afzonderlijke patiënten op individueel niveau is weergegeven en er geen vergelijking tussen de groepen is gemaakt.[Bergasa 2006]
De kwaliteit van het bewijs werd met 3 niveaus afgewaardeerd door indirectheid en imprecisie van het bewijs (‘zeer laag’). In de studiemethode is omschreven dat op geleide van de klachten de dosering van gabapentine kon variëren tussen 300mg en 2400mg per dag. De resultaten werden op individuele basis gerapporteerd zonder weergave van gemiddelden of standard error. De Optimal Information Size werd niet bereikt gezien de kleine studiepopulatie en het daadwerkelijke effect van de interventie kon niet berekend worden door een gebrek aan gegevens.[Bergasa 2006]

Veiligheid

Gedurende de studie werden er in totaal 8 bijwerkingen gerapporteerd. In de gabapentine groep trad er bij 6 van de 7 (85,7%) een bijwerking op. In de placebo groep trad er bij 2 van de 6 (33,3%) een bijwerking op(RR= 2,57; 95%BI: 0,80 tot 8,30). In de gabapentine-groep ging het om meldingen van een stijging van serum bilirubine na de interventie, vermoeidheid, duizeligheid, (verslechtering van) carpale tunnel syndroom, braken en duizeligheid. In de placebo-groep ging het om meldingen van vermoeidheid samen met leukopenie en het optreden van carpale tunnel syndroom.[Bergasa 2006].

De kwaliteit van het bewijs werd met 2 niveaus afgewaardeerd vanwege imprecisie (‘laag’) De Optimal Information Size werd niet bereikt gezien de kleine studiepopulatie en de 95% BI overschrijdt de klinische beslissingsdrempel tussen het wel en niet aanbevelen van de interventie [Bergasa 2006].

Pruritus ten gevolge van brandwonden

Er werd één RCT gevonden waarin de effectiviteit van gabapentine wordt vergeleken met cetirizine bij patiënten met tweedegraads brandwonden in genezende fase (of <1 maand volledig genezen). Gezien de resultaten zonder standard error zijn gerapporteerd is de studie hieronder narratief beschreven. [Ahuja 2011]

In deze studie werden 60 patiënten geïncludeerd en verdeeld in drie groepen. Groep 1 kreeg gabapentine 300mg 1, 2 of 3dd bij een respectievelijke VAS score van 2-5, 6-8 en 9-10. Groep 2 kreeg cetirizine 10mg 1 of 2dd bij pruritusklachten van respectievelijk 2-5 en 6-10. Groep 3 kreeg een combinatie van beide interventies volgens dosering en indeling als in groep 1.

Gabapentine 300mg 1-3dd versus cetirizine 10mg 1-2dd [Ahuja et al. (n=60)]

Effectiviteit

Na de follow-up van vier weken nam de gemiddelde VAS score met 95% significant af in groep 1 (6,3 à 0,3) tegenover een afname van 54% in groep 2 (6,6 à 2,7)(p < 0.01). In groep 3 was er een afname van 94% (6,5 à 0,35), echter was het verschil vergeleken met groep 2 niet significant(p > 0.05).[Ahuja 2011].
De kwaliteit van het bewijs werd met 3 niveaus afgewaardeerd vanwege risico op bias, indirectheid van het bewijs en imprecisie van het bewijs (‘zeer laag’). De studie was waarschijnlijk niet dubbelblind in opzet, groep 1 en groep 2 hebben ongelijke onderverdelingen in doseringsschema’s. De Optimal Information Size werd niet bereikt gezien de kleine studiepopulatie en het daadwerkelijke effect van de interventie kon niet berekend worden door een gebrek aan gegevens [Ahuja 2011].

Veiligheid

Uitkomstmaat: Aantal patiënten met ten minste één bijwerking

Alle patiënten in groep 2 en groep 3 hadden last van somnolentie tijdens de follow-up. In groep 1 werden er geen bijwerkingen gerapporteerd (RR: 0,02, 95% BI 0,00 tot 0,38).

De kwaliteit van het bewijs werd met 3 niveaus afgewaardeerd vanwege risico op bias, indirectheid van het bewijs en imprecisie van het bewijs (‘zeer laag’). De studie was waarschijnlijk niet dubbelblind in opzet, groep 1 en groep 2 hebben ongelijke onderverdelingen in doseringsschema’s. De Optimal Information Size werd niet bereikt gezien de kleine studiepopulatie [Ahuja 2011].

Kwaliteit van leven

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet beschreven in deze studie.

Pruritus bij notalgia paresthetica

Er werd één RCT gevonden waarin de effectiviteit van gabapentine wordt vergeleken met capsaicine lokaal bij patiënten met klinisch en histopathologisch bevestigde notalgia paresthetica [Maciel 2014]. In deze studie werden 20 patiënten verdeeld in twee groepen, waarbij groep 1 pruritus had met een VAS score > 5 had en groep 2 pruritus met een VAS score < 5. Groep 1 kreeg gabapentine 300mg 1dd en groep 2 kreeg capsaicine 0,025% lokaal volgens standaarddosering.

Gabapentine 300mg 1dd versus capsaicine 0.025% [Maciel et al. (n=20]

Effectiviteit

Uitkomstmaat: Afname pruritus (VAS)

De pruritus werd bij baseline en vervolgens na de follow-up van 4 weken gemeten door middel van de 10 cm VAS. Aan het begin van de studie waren de pruritusklachten voor de interventie- en controlegroep gemiddeld 5,84 ± 1,38. De baseline VAS per groep werd niet vermeld in de studie. Na de follow-up van vier weken namen de gemiddelde pruritusklachten significant harder af in groep 1; van 9,5 naar 5,0 ± 3,3 ten opzichte van 3,0 naar 2,0 ± 2,3 in groep 2 (MD 3,00, 95%BI 0,51 tot 5,49)(p = 0.002).
De kwaliteit van het bewijs werd met 3 niveaus afgewaardeerd vanwege beperkingen in studieopzet, indirectheid van het bewijs en imprecisie van het bewijs (‘zeer laag’) [Maciel 2014]. Er is mogelijk sprake van selectiebias in de studie en er is geen methode van randomisatie beschreven in de methodologische opzet van de studie. Er is vergeleken met capsaicine creme en niet met placebo. Ook werd er bij het onderverdelen in groepen gekeken naar de intensiteit van de pruritusintensiteit. De Optimal Information Size is niet bereikt gezien de kleine studiepopulatie.

Veiligheid

Uitkomstmaat: Aantal patiënten met ten minste één bijwerking

Dit werd niet beschreven in deze studie.

Kwaliteit van leven

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet beschreven in deze studie.

Naltrexon

Methoden (zoeken en selecteren)

Voor deze interventie werd er op 17-12-2019 een systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline aan de hand van een PICO. De zoekstrategie is toegevoegd in het bijlagendocument.

De resultaten van de search werden door drie auteurs (ZÇ, TB en EdB) onafhankelijk beoordeeld. De inclusiecriteria bij deze PICO waren; prospectieve studies, RCTs, systematische reviews en relevante observationele studies, niet gerandomiseerde studies en retrospectieve studies, N ≥10 patiënten, publicatiedatum vanaf 1999, humane studies, Nederlands- en Engelstalige studies.

Als exclusie criteria werden aangehouden: case reports, case series, studies van vóór het jaar 2000, interventies die niet beschikbaar zijn in Nederland, dubbele publicaties.

Er werden in totaal 361 studies gevonden op basis van de algemene zoekstrategie. Voor het beantwoorden van de PICO werden op basis van screening op titel en abstract 35 studies geïncludeerd. Na full tekst screening werden er in totaal 17 studies meegenomen. In de literatuurlijst onderaan dit hoofdstuk worden de gebruikte studies vermeld.

Onderstaande tekst is een overzicht van de bestaande literatuur over de behandeling van verschillende vormen van chronische jeuk met naltrexon.

Samenvatting van de literatuur (wetenschappelijke onderbouwing)

Uremische pruritus

Er werden drie RCT’s gevonden die de effectiviteit van naltrexon beschrijven bij patiënten met chronische uremische pruritus[Peer 1996, Pauli Magnus 2000, Legroux-Crespel 2004]. In twee studies werd naltrexon vergeleken met placebo en in één studie met een antihistaminicum (loratadine). De studies zijn hieronder beschreven. Het was niet mogelijk de resultaten van de studies gezamenlijk te poolen in een meta-analyse vanwege het verschil in uitkomstmaten die zijn gerapporteerd, het ontbreken van uitkomsten of een maat voor variantie.

Peer et al. vergelijken in hun RCT naltrexon met placebo bij 15 patiënten met ernstige gegeneraliseerde uremische pruritus, die op het moment dialyseerden. Deze patiënten reageerden niet op eerdere therapieën zoals: antihistaminica, topicale therapie of lichttherapie. De studie was opgezet middels een cross-over design: patiënten werden eerst een week met naltrexon (50 mg/dag) of placebo behandeld en stapten vervolgens over naar placebo of naltrexon waar ze ook een week mee werden behandeld. Tussen de twee behandelingen zat één ‘wash-out’ week, de totale follow-up komt daarmee op drie weken [Peer 1996].

In de RCT van Pauli Magnus et al. werden 23 patiënten met ernstige pruritus als gevolg van eindstadium nierfalen waarvoor zij dialyse kregen behandeld met naltrexon (50 mg/dag) of placebo. De geïncludeerde patiënten reageerden in eerdere behandelingen niet op antihistaminica of lichttherapie. Ook deze studie was opgezet middels een cross-over design.
Een groep ontving eerst vier weken naltrexon gevolgd door een placebobehandeling van vier weken. In de andere groep was de volgorde omgekeerd. Tussen de beide behandelingen zat één ‘wash-out’ week waarmee de totale follow-up op 9 weken komt [Pauli Magnus 2000].

Legroux-Crespel et al. vergelijken in een multicenter RCT bij 52 patiënten het effect van naltrexon 50 mg/dag (n=26) met loratadine 10mg/dag (n=26). Dit werd onderzocht bij patiënten met nierfalen en chronisch uremische pruritus. Alle patiënten ondergingen hemodialyse in deze studie. De totale follow-up bedroeg twee weken [Legroux-Crespel 2004].

Naltrexon 50 mg/dag versus placebo [Peer et al. (n=15) & Pauli Magnus et al. (n=23)]

Effectiviteit

Uitkomstmaat: Afname pruritus (VAS)

In de eerste RCT werd pruritus elke zes uur gemeten met behulp van een VAS (10cm). Bij aanvang van de studie was de mediane pruritus 9,9 (IQR 9,85 tot 9,95) in de naltrexon-placebogroep. Aan het eind van de follow-up periode was de mediane pruritus na behandeling met naltrexon 2,1 (IQR 1,5 tot 2,15). In de placebo-naltrexon groep was de mediane pruritus bij aanvang 9,9 (IQR 9,3 tot 10,0) en na behandeling met naltrexon was deze 1,0 (IQR 0,4 tot 1,15). De toe- of afname van de VAS in de placebo groep is niet gerapporteerd [Peer 1996].

In de RCT van Pauli Magnus werd pruritus ook gemeten door middel van de VAS (10 cm). Uitkomsten werden wekelijks gemeten, beginnend vanaf baseline tot vier weken. In de groep die naltrexon kreeg was pruritus na vier weken gemiddeld met 29,2% verminderd (95% BI 18,7 tot 39,6). In de placebogroep was pruritus gemiddeld met 16,9% afgenomen (95% BI 6,8 tot 26,9). Het verschil in afname van klachten tussen beide groepen was niet statistisch significant verschillend [Pauli Magnus 2000].

De kwaliteit van het bewijs werd met twee niveaus afgewaardeerd vanwege inconsistentie tussen beide studies en met één niveau vanwege onnauwkeurigheid (laag aantal geïncludeerde patiënten)(‘zeer laag’).

Veiligheid

Uitkomstmaat: Aantal patiënten met ten minste één bijwerking

Twee studies (Peer, 1996 en Pauli Magnus, 2000) rapporteerden bijwerkingen bij het gebruik van naltrexon. In de studie van Peer rapporteerden drie (25%) patiënten abdominale klachten en twee (13,3%) patiënten hadden last van zuurbranden. In de studie van Pauli Magnus (2000) hadden 9 (39%) patiënten last van gastro-intestinale klachten. Drie van deze patiënten waren om die reden niet in staat het onderzoek te continueren. In deze studie was er één (4,3%) patiënt in de placebogroep met gastro-intestinale klachten[Peer 1996, Pauli Magnus 2000].

Kwaliteit van leven

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet beschreven in beide studies.

Naltrexon 50 mg/dag versus loratadine 10 mg/dag [Legroux-Crespel et al. (n=52)]

Effectiviteit

Uitkomstmaat: Afname pruritus (VAS)

Afname van pruritus werd bij alle geïncludeerde patiënten gemeten bij aanvang van de studie, na één week en na twee weken. Dit werd gemeten met een VAS. De gemiddelde pruritus score bij aanvang was 4,85. Na één week was de gemiddelde pruritus score bij patiënten met naltrexon 4,54 en 3,96 bij patiënten met loratadine. De variantie rondom de effectmaten en de VAS score na twee weken werden niet gerapporteerd. Het is niet mogelijk om deze uitkomstmaat te beoordelen volgens GRADE, aangezien er veel missende gegevens zijn. De jeukscore lijkt bij patiënten met uremische pruritus die loratadine ontvingen sneller/meer te dalen vergeleken met naltrexon. Echter zijn er veel beperkingen in deze studieopzet (zie risk of bias tabel), dus voorzichtigheid is geboden met het interpreteren van de gerapporteerde resultaten.[Legroux-Crespel 2004]

Veiligheid

Uitkomstmaat: Aantal patiënten met ten minste één bijwerking

Gedurende de behandeling werd in de naltrexongroep 30 bijwerkingen gerapporteerd bij 15 patiënten. Veelal ging het hier om misselijkheid (n = 9), duizeligheid (n = 5) of slaapproblemen (n = 5). In de loratadinegroep werden drie bijwerkingen beschreven bij twee patiënten, waaronder braken (n = 2) en malaise (n = 1). Het relatieve risico op het krijgen van tenminste één bijwerking is 7,5 (95% BI 1,90 tot 29,6) hoger voor de naltrexon groep vergeleken met de loratadine groep.

De kwaliteit van het bewijs werd zowel vanwege beperkingen in studieopzet en onnauwkeurig met twee niveaus afgewaardeerd [Legroux-Crespel 2004].

Kwaliteit van leven

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet beschreven in deze studie.

Cholestatische pruritus

Er werden twee RCT’s gevonden die de effectiviteit van naltrexon beschrijven bij patiënten met chronische cholestatische jeuk. Beide studies vergelijken naltrexon met een placebobehandeling.

In de RCT van Wolfhagen et al. werden 16 patiënten met cholestatische jeuk geïncludeerd. Alle patiënten hadden persisterende gegeneraliseerde jeuk voor ten minste drie maanden zonder symptoomvrije periodes. De patiënten in de naltrexongroep kregen vier weken eenmaal per dag 50 mg naltrexon, patiënten in de placebogroep kregen identieke placebo tabletten in een gelijke frequentie en behandelduur [Wolfhagen 1997].

Ook in de RCT van Terg et al. werd bij 20 patiënten met cholestatische jeuk gekeken naar het effect van naltrexon versus placebo. Deze studie was opgezet met een cross-over design; elf patiënten(groep A) ontvingen eerst twee weken tweemaal daags 25 mg naltrexon en vervolgens kregen ze twee weken tweemaal daags 25 mg placebo. Negen patiënten (groep B) kregen dezelfde medicatie alleen dan in de omgekeerde volgorde. Tussen beide behandelingen zat één wash-out week. De duur van de pruritus bij de geïncludeerde patiënten varieerde van 6 tot 11 maanden. De meeste patiënten hadden al eerder systemische medicatie gekregen, waaronder ondansetron en rifampicine, zonder dat dit voldoende verbetering gaf [Terg 2002].

Naltrexon 50 mg/dag versus placebo [Wolfhagen et al. (n=16) & Terg et al. (n=20)]

Effectiviteit

Uitkomstmaat: Afname pruritus (VAS)

In de RCT van Wolfhagen et al. werd de pruritus elke dag, zowel overdag als ’s nachts, gemeten als VAS. De uitslagen werden gerapporteerd als mediane procentuele verandering samen met de standard error of the mean (SEM). Bij aanvang was de mediane VAS in de naltrexon groep 65 (range: 52 tot 93) overdag en 59 (range: 8 tot 92) ’s nachts. In de placebogroep was dit 48 (range: 18 tot 80) overdag en 47 (range: 7 tot 80) ’s nachts. Na vier weken was er een significant verschil in de jeukscores ten faveure van naltrexon. Na de follow-up werd er in de naltrexongroep een verschil van -54% (SEM=10) in de VAS waargenomen. In de placebogroep werd een verschil van +8% (SEM 10) waargenomen. Het verschil was volgens de auteurs statistisch significant verschillend (p < 0,001). De procentuele verandering voor de nachtelijke pruritus was: -44% (SEM=11) in de naltrexongroep versus +7% (SEM=9) in de placebogroep. Dit verschil was eveneens significant (p= 0,003) [Wolfhagen 1997].

In de RCT van Terg et al. werd de pruritus gedurende vijf weken zowel overdag als ’s nachts gemeten middels de VAS. Bij aanvang van de studie waren de gemiddelde pruritus scores in groep A en B als volgt: 6,27 ± 1,61 (overdag), 6,52 ± 2,42 (‘s nachts) (A) en 6,32 ± 3,12 (overdag), 5,03 ± 2,48 (‘s nachts) (B). Na de behandeling met naltrexon daalde de gemiddelde pruritus scores zowel overdag en ‘s nachts significant: van 6,29 ±  2,28 naar 3,55 ±  2,39 (p= 0,0003) (overdag) en van 5,89 ± 2,49 naar 3,55 ± 2,42 (p= 0,001) (’s nachts). Wanneer er separaat naar groep A en B werd gekeken was het verschil tussen de scores bij aanvang en na de behandeling met naltrexon zowel overdag als ’s nachts beide significant. Gedurende de behandeling met placebo was het verschil in de pruritus scores niet significant; de score overdag daalde van 6.12 ± 2.34 naar 5.20 ± 2.43, (p= 0,07) en ’s nachts van 5.98 ± 2.46 naar 5.25 ± 2.49 (p = 0,06). Deze veranderingen waren onafhankelijk van de groep waarin de patiënten zaten [Terg 2002].

In de gepoolde resultaten van bovenstaande RCT’s is het gemiddelde verschil in VAS score 2,26 (95%BI; 1,33 tot 3,19) tussen naltrexon en placebo in het voordeel van de interventie[Wolfhagen 1997, Terg 2002].

De kwaliteit van het bewijs werd met twee niveaus afgewaardeerd vanwege onnauwkeurigheid(‘laag’). De Optimal Information Size werd niet bereikt gezien de kleine studiepopulatie.

Veiligheid

Uitkomstmaat: Aantal patiënten met ten minste één bijwerking

In de RCT van Wolfhagen et al. was het niet mogelijk om te bepalen hoeveel patiënten er ten minste één bijwerking hadden door ontbrekende gegevens. Deze studie is daarom niet meegenomen in de meta-analyse (zie ‘Bijwerkingen ongeacht de oorzaak van pruritus’ op blz 56). In de studie werd gerapporteerd dat vier patiënten in de naltrexongroep een periode last hadden van algehele malaise bestaande uit misselijkheidsklachten (4 patiënten), duizeligheid (3), blozen (2), slaperigheid (2), hoofdpijn (1) en tremor (1). Deze symptomen ontwikkelden zich de eerste twee dagen en de meeste klachten namen na drie dagen weer af. Daarnaast hadden nog zes patiënten last van abdominale klachten, waarvan vijf patiënten in de naltrexongroep. Overige bijwerkingen waren een droge mond (naltrexon, 2 patiënten; placebo 1 patiënt), toegenomen oedeem (naltrexon, 1), nachtzweten (naltrexon, 1), prikkelbaarheid (placebo, 1), epistaxis (placebo, 1) en gezwollen handen (placebo, 1) [Wolfhagen 1997].

In de RCT van Terg et al hadden 16 (80%) patiënten in de naltrexongroep ten minste een bijwerking, in de placebo groep waren dit er zes (30%). De meest voorkomende bijwerkingen waren duizeligheid (10 patiënten), misselijkheidsklachten (8), braken (6), hoofdpijn en abdominale klachten (beide 5). De meeste van deze patiënten hadden geen extra medicatie nodig en de meeste klachten verbeterden of verdwenen 48 uur na het starten van de medicatie. [Terg 2002]

Kwaliteit van leven

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet beschreven in beide studies.

Bijwerkingen ongeacht de oorzaak van pruritus

Alle studies die de uitkomstmaat ‘aantal patiënten met ten minste één bijwerking’ hebben gerapporteerd bij naltrexon 50 mg/dag versus placebo zijn samengevoegd in een meta-analyse, ondanks verschillende oorzaken van pruritus. Dit is gedaan om meer inzicht te krijgen op het risico op bijwerkingen bij het gebruik van naltrexon. Bovendien is het risico op bijwerkingen bij het gebruik van naltrexon hoogstwaarschijnlijk niet afhankelijk van de oorzaak van pruritus. De geïncludeerde studies zijn: Peer et al, Pauli Magnus et al, Terg et al en Malekzad et al. De studie van Wolfhagen et al is geëxcludeerd, omdat in deze studie alleen het totaal aantal bijwerkingen is gerapporteerd. De relatieve risico op het optreden van minimaal 1 bijwerking is 3.18 (95%BI; 1.71 tot 5.92) hoger bij het gebruik van naltrexon vergeleken met placebo.

De kwaliteit van het bewijs werd met één niveau afgewaardeerd vanwege onnauwkeurigheid(‘redelijk’). De Optimal Information Size werd niet bereikt gezien de kleine studiepopulatie [Peer 1996, Pauli Magnus 2000, Terg 2002, Malekzad 2009].

Samenvatting van de literatuur (wetenschappelijke onderbouwing)

Uremische pruritus

Er werden twee RCT’s gevonden die de effectiviteit van systemisch doxepine beschrijven bij patiënten met chronische uremische pruritus [Pour-Reza-Gholi 2007, Foroutan 2017]. In deze twee studies werd doxepine vergeleken met placebo en met pregabaline waardoor het niet mogelijk was om de resultaten te poolen in een meta-analyse. In de studie van Foroutan et al. is er gebruik gemaakt van de Visueel Analoge-schaal (VAS) om jeuk te meten, waar in de studie van Pour-Reza-Gholi et al. gebruik is gemaakt van een patiënt-gerapporteerde uitkomstmaat met de opties géén, gedeeltelijke of volledige afname van jeuk.

Pour-Reza-Gholi et al. vergeleken in hun RCT doxepine met placebo bij 24 patiënten met ernstige chronische uremische pruritus waarvoor zij (hemo)dialyse ondergingen. De studie was opgezet middels een cross-over design: patiënten werden eerst een week met doxepine 10mg 2dd1 (of placebo) behandeld en stapten vervolgens over naar placebo (of doxepine 10mg 2dd1) waar ze wederom een week mee werden behandeld. Tussen de twee behandelingen zat een wash-out periode van één week, de totale follow-up komt daarmee op drie weken, echter werd er niet expliciet vermeld hoe lang de exacte follow-up was in deze studie. Daarnaast werd ook de ernst van de pruritus bij baseline niet vermeld in de studie [Pour-Reza-Gholi 2007].

In de RCT van Foroutan et al. werden 90 patiënten met chronische uremische pruritus als gevolg van eindstadium nierfalen, waarvoor zij (hemo)dialyseerden, behandeld met doxepine 10mg 1dd1 en pregabaline 50mg 1dd1.

De doxepine-groep(n=44) kreeg een dosering van 10mg 1dd1, waarbij er werd opgehoogd naar 2dd1 bij onvoldoende afname op de VAS (gedefinieerd als < 2 punten afname na één week behandelduur) en in de pregabaline-groep(n=46) werd er 50mg om de dag gegeven, met ophoging naar 50mg 1dd1 bij onvoldoende respons [Foroutan 2017].

Doxepine 10 mg/dag versus placebo [Pour-Reza-Gholi et al. (n=24)]

Effectiviteit

Uitkomstmaat: Afname pruritus (VAS)

De intensiteit van de pruritus werd na drie weken geregistreerd. Patiënten gaven aan of zij  geen, een gedeeltelijke of volledige afname ervaarden. Na de interventie en follow-up periode hadden 14 patiënten (58,3%) een volledige afname van pruritus in de doxepine groep, tegenover 1 patiënt (8,3%) in de placebogroep die dit rapporteerde (RR 14,00; 95%BI 2,00 tot 98,23) [Pour-Reza-Gholi 2007].

De kwaliteit van het bewijs werd met twéé niveaus afgewaardeerd vanwege indirectheid en imprecisie van het bewijs(‘laag’). De uitkomstmaat is gerapporteerd middels een eigen methode van de onderzoekers waarbij patiënten moesten melden of er gedeeltelijke of volledige afname was of niet. De Optimal Information Size werd niet bereikt gezien de kleine studiepopulatie.

Veiligheid

Uitkomstmaat: Aantal patiënten met ten minste één bijwerking

De meest gerapporteerde bijwerking tijdens de studie was somnolentie, dit trad bij 12 van de 24 patiënten op. De klachten klaarden op na gemiddeld twee dagen. Desondanks waren bijwerkingen voor één 1 patiënt reden om niet verder deel te nemen aan de studie. Tot welke groep deze patiënten hoorden en een verdere onderverdeling in andere bijwerkingen werd niet vermeld in de studie.

Hierdoor was het niet mogelijk om deze uitkomstmaat goed te beoordelen [Pour-Reza-Gholi 2007].

Kwaliteit van leven

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven

Deze uitkomstmaat werd niet beschreven in deze studie.

Doxepine 10 mg 2dd1 versus pregabaline 50 mg 1dd [Foroutan et al. 2017 (n=90)]

Effectiviteit

Uitkomstmaat: Afname pruritus (VAS)

Afnamen van pruritus werd bij alle geïncludeerde patiënten gemeten bij aanvang van de studie, na één week, na twee weken en na vier weken. Hiervoor werd een VAS gebruikt. De gemiddelde score bij aanvang was 7,1 ± 1,3 in de doxepine-groep en 7,5 ± 1,4 in de pregabaline-groep (P = 0.29). Na één week follow-up hadden 15 participanten in de doxepine-groep en 7 participanten in de pregabaline-groep onvoldoende afname van van pruritus en werden de doseringen hierop opgehoogd naar respectievelijk 10mg 2dd1 en 50mg 1dd1Na vier weken was de gemiddelde VAS in de doxepine-groep 4,2 ± 2,6 en in de pregabaline-groep 2,1 ± 2,6 (P = 0,001). Na vier weken was er een sterkere afname van de pruritus uitgedrukt in VAS in de pregabaline-groep(MD: 2,30; 95%BI: 1,14 tot 3,46).

De kwaliteit van het bewijs werd met drie niveaus afgewaardeerd vanwege beperkingen in studieopzet, indirectheid en imprecisie van het bewijs(‘zeer laag’).

De studie was niet dubbelblind in opzet en uitvoering en er is sprake van een relatief hoge percentage aan (selectieve) uitval (>20%). Er is niet vergeleken met placebo maar met pregabaline. De Optimal Information Size werd niet bereikt doordat de studiepopulatie te klein was hiervoor [Foroutan 2017].

Veiligheid

Uitkomstmaat: Aantal patiënten met ten minste één bijwerking

In de doxepine-groep (n=35) werden er zes patiënten met minimaal 1 bijwerking gerapporteerd (17,1%). In de pregabaline-groep (n=37) werden er 14 patiënten met minimaal 1 bijwerking beschreven (37,8%). Dat betekent dat het relatieve risico voor het krijgen van minimaal 1 bijwerking in de doxepine-groep 0,45 was ten opzichte van de pregabaline-groep (95%BI; 0,20 tot 1,05). De meest voorkomende bijwerking was somnolentie met vijf patiënten in de doxepine-groep en zes en in de pregabaline-groep. Overige bijwerkingen waren; oedeem (n=3), sufheid (n=3), evenwichtsproblemen (n=1) en verdoofd gevoel (n=1) in de pregabaline-groep en nervositeit (n=1) in de doxepine-groep. Als gevolg van de somnolentie en versuffing stopten in totaal vier patienten met de studie waarvan er drie tot de pregabaline-groep en 1 tot de doxepine-groep behoorden.
De kwaliteit van het bewijs werd met drie niveaus afgewaardeerd vanwege beperkingen in studieopzet, indirectheid en imprecisie van het bewijs(‘zeer laag’)

De studie was niet dubbelblind in opzet en uitvoering en er is sprake van een relatief hoge percentage aan (selectieve) uitval (>20%). Er is niet vergeleken met placebo maar met pregabaline. De Optimal Information Size werd niet bereikt doordat de studiepopulatie te klein was hiervoor.de klinische beslissingsdrempel tussen het wel en niet aanbevelen van de interventie [Foroutan 2017].

Kwaliteit van leven

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven (DLQI)

Bij baseline was de DLQI 3,8 ± 1,8 in de pregabaline-groep en 3,6 ± 1,4 in de doxepine-groep (P = 0,551). Na de follow-up van vier weken was de DLQI 1,2 ± 1,5 in de pregabaline-groep en 2,2 ± 1,4 in de doxepine-groep (P = 0,007). Dat is een gemiddeld verschil van 1,0 (95%BI; 0,32 tot 1,68). Uit deze studie komt naar voren dat behandeling met pregabaline een sterkere daling van de DLQI geeft vergeleken met doxepine.

De kwaliteit van het bewijs werd met drie niveaus afgewaardeerd vanwege beperkingen in studieopzet, indirectheid en imprecisie van het bewijs(‘zeer laag’)

De studie was niet dubbelblind in opzet en uitvoering en er is sprake van een relatief hoge percentage aan (selectieve) uitval (>20%). Er is niet vergeleken met placebo maar met pregabaline. De Optimal Information Size werd niet bereikt doordat de studiepopulatie te klein was hiervoor.de klinische beslissingsdrempel tussen het wel en niet aanbevelen van de interventie [Foroutan 2017].

Pruritus als gevolg van mosterdgas blootstelling

Er werd één RCT gevonden die de effectiviteit van doxepine beschrijft bij patiënten met chronische jeuk als gevolg van blootstelling aan mosterdgas [Shohrati 2007]. Hierbij werd doxepine 10mg 1dd1 vergeleken met cetirizine 10mg 1dd1 en met hydroxyzine 25mg 1dd1.

In de RCT van Shohrati et al. werden 70 patiënten met chronische jeuk als gevolg van een chemische brandwond (mosterdgas) geïncludeerd. Het ging hier om mannelijke veteranen die allen persisterende jeuk voor ten minste zes maanden hadden zonder symptoomvrije periodes. De jeuk werd ingeschaald aan de hand van een zelfgemaakte pruritus-scorelijst waar er werd gekeken naar de ernst, lokalisatie, frequentie en tijdstip van de jeukklachten. De patiënten in de doxepinegroep kregen vier weken lang eenmaal per dag 10 mg doxepine, patiënten in de cetirizine groep kregen 10 mg cetirizine en patiënten in de hydroxyzine-groep kregen 25 mg hydroxyzine in een soortgelijke frequentie en behandelduur [Shohrati 2007].

Doxepine 10 mg/dag versus cetirizine 10mg/dag versus hydroxyzine 25mg/dag [Shohrati et al. (n=90)]

Effectiviteit

Uitkomstmaat: Pruritus score lijst

In deze RCT werd de pruritus bij baseline en na vier weken gemeten middels een vragenlijst opgesteld door de onderzoeksgroep. Bij aanvang was de gemiddelde pruritus score 37,2 ± 4,9 in de doxepine-groep, 37,3 ± 5,1 in de hydroxyzine-groep en 38,2 ± 4,8 in de cetirizine-groep (P = 0,854). Na vier weken was de gemiddelde pruritus score 17,8 ± 2,5 in de doxepine-groep, 16,7 ± 2,3 in de hydroxyzine-groep en 24,8 ± 3,1 in de cetirizine-groep. Deze verschillen waren niet statistisch significant.
De kwaliteit van het bewijs werd vanwege indirectheid en imprecisie met drie levels afgewaardeerd (‘zeer laag’). De deelnemers waren uitsluitend mannelijke veteranen van een bepaalde leeftijdsklasse. Er is gebruik gemaakt van een ongevalideerde methode om de pruritus in te schalen. De Optimal Information Size is niet bereikt gezien de kleine studiepopulatie [Shohrati 2007].

Veiligheid

Uitkomstmaat: Aantal patiënten met ten minste één bijwerking

De meest gerapporteerde bijwerking was sedatie; 14 in de doxepine-groep, 6 in de cetirizine-groep en 18 in de hydroxyzine-groep (P = 0,238). Hiernaast rapporteerden twee patiënten per groep duizeligheid (P= 0,974).  Het relatieve risico op het krijgen van tenminste één bijwerking is 2,48 (95%BI; 1,33 tot 4,62) voor de doxepine-groep vergeleken met de cetirizine-groep en 0,84 (95%BI; 0,64 tot 1,10) vergeleken met de hydroxyzine-groep.

De kwaliteit van het bewijs werd vanwege beperkingen in studieopzet en imprecisie met twee levels afgewaardeerd (‘zeer laag’). De deelnemers waren uitsluitend mannelijke veteranen van een bepaalde leeftijdsklasse. Er is gebruik gemaakt van een ongevalideerde methode om de pruritus in te schalen. De Optimal Information Size is niet bereikt gezien de kleine studiepopulatie [Shohrati 2007].

Kwaliteit van leven

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet beschreven in deze studie.

De richtlijnwerkgroep heeft bij het vaststellen van de algemene uitgangsvragen besloten om een systematische literatuuranalyse te verrichten naar de effectiviteit van enkele specifieke interventies. In het hoofdstuk systemische therapie is er specifiek gezocht naar de effectiviteit van de interventies naltrexon, gabapentine, antihistaminica en tricyclische antidepressiva.

De overwegingen en aanbevelingen zijn mede gebaseerd op de European S2k Guideline on Chronic Pruritus uit 2019, de Cochrane review van Andrade et al uit 2020 en op basis van expert opinion en is specifiek voor de Nederlandse situatie.

Glucocorticosteroïden

Systemische glucocorticosteroïden, m.n. oraal predniso(lo)n, worden regelmatig gebruikt voor jeuk in het kader van inflammatoire huidziekten of systeemziekten die gepaard gaan met jeuk. Het effect van systemische glucocorticosteroïden treedt snel op; bij orale toediening binnen 1-2 dagen. De benodigde doses predniso(lo)n kunnen variëren van 2.5 mg tot meer dan 100 mg per dag, waarbij er in de praktijk meestal zal gestart worden met een dosis van 30-40 per dag. Vanwege de bijwerkingen zijn systemische glucocorticosteroïden geschikt voor de inductie periode van de behandeling en voor kortdurend gebruik (maximaal 2 weken), maar niet voor lange termijn gebruik. De dosering kan afgebouwd worden naar gelang de aanwezigheid van jeuk, en indien nodig kan een adjuvans (lokaal of systemisch) gestart worden voor de lange termijn. In de Europese richtlijn worden systemische glucocorticosteroïden geadviseerd als een korte termijn inductie behandeling (voor maximaal 2 weken) in geval van refractaire chronische jeuk, met name bij paraneoplastische jeuk en in de palliatieve setting. In laatstgenoemde situatie kan langduriger gebruik dan 2 weken toegepast worden. De Nederlandse werkgroep raadt systemische glucocorticosteroiden aan als korte termijn (inductie) behandeling van refractaire chronische jeuk. Daarnaast kan een kortdurende predniso(lo)n kuur behulpzaam zijn bij het inventariseren of de jeuk reageert op anti-inflammatoire behandeling.

Ciclosporine, methotrexaat, azathioprine en tacrolimus

Gecontroleerde klinische studies naar de effectiviteit van systemische anti-inflammatoire medicatie op jeuk zijn schaars. Deze medicatie lijkt met name te werken voor de jeuk vanwege de werkzaamheid ten aanzien van de dermatose die ten grondslag ligt aan de jeuk zoals bij eczeem, urticaria en prurigo nodularis. Ciclosporine, methotrexaat en azathioprine zijn middelen waar veel ervaring mee is in de setting van inflammatoire aandoeningen. Het gebruik van deze geneesmiddelen noodzaakt, gezien het bijwerkingenprofiel, tot reguliere controles inclusief bloedonderzoek.

Ciclosporine is effectief gebleken in RCTs voor de behandeling van jeuk bij eczeem, prurigo nodularis, en urticaria in doseringen van 3-5 mg per kg per dag. Er is anekdotisch bewijs dat ciclosporine ook werkt bij jeuk door niet-inflammatoire oorzaken, echter betreft dit ongecontroleerde studies met kleine aantallen.

Methotrexaat is eveneens effectief gebleken bij jeuk bij psoriasis, eczeem en prurigo nodularis. Ook hierbij betreft het niet-gecontroleerde studies. De gebruikte doseringen varieerden van 7.5-20 mg per week.

Azathioprine is eveneens effectief gebleken voor jeuk bij inflammatoire dermatosen als bulleus pemfigoïd en ernstige eczeem. Een retrospectieve studie naar azathioprine bij ernstige chronische jeuk liet een forse reductie van de VAS score zien. 33% van de patiënten moest de azathioprine echter staken in verband met bijwerkingen.

Tacrolimus oraal is slechts incidenteel beschreven voor de behandeling van jeuk, en dan in het kader van eczeem en prurigo nodularis, met tegenstrijdige resultaten.

Voor bovenstaande middelen stelt de werkgroep dat indien de jeuk optreedt in het kader van een onderliggende inflammatoire dermatose, de desbetreffende richtlijn hierover dient te worden geraadpleegd voor concrete aanbevelingen. Bij chronische jeuk van onbekende origine kunnen deze middelen uitsluitend ingezet worden op grond van de expertise van de behandelend specialist.

Serotonine-antagonisten

De serotonine-antagonist (5-HT3 type) ondansetron is in enkele caseseries en cohortstudies beschreven als jeukreducerend in doseringen van 4 tot 8 mg tweemaal daags bij jeuk bij lever- en nierziekten, opioïd geïnduceerde jeuk en CPUO. In enkele gedeeltelijk gecontroleerde studies werden tegenstrijdige of negatieve resultaten gerapporteerd. De meest voorkomende bijwerkingen van ondansetron zijn hoofdpijn, duizeligheid, en maagdarmklachten.

Er is op dit moment onvoldoende bewijs om serotonine-antagonisten als ondansetron te adviseren voor de behandeling van chronische jeuk.

Serotonine-heropnameremmers (SSRIs)

Antidepressiva in de vorm van de serotonine-heropnameremmers (SSRIs) fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine en sertraline voor de behandeling van jeuk zijn recent beschreven in een systematisch review van Kouwenhoven et al. [Kouwenhoven 2017]. Op basis van de verzamelde literatuur worden de volgende adviezen gegeven. Paroxetine, 20-30 mg per dag, wordt genoemd als effectieve behandeling voor paraneoplastische jeuk die niet reageert op conventionele behandeling. Voor patiënten met jeuk door cholestase of nierziekten wordt sertraline in doseringen van 50-100 mg per dag genoemd als een effectieve behandeloptie.  Voor patiënten met CPUO en niet reagerend op conventionele behandeling wordt paroxetine 20 mg per dag genoemd als effectieve behandeling. De Europese richtlijn adviseert het gebruik van o.a. paroxetine voor psychogene jeuk en refractaire chronische jeuk; in het bijzonder door een neoplasie, cholestase of chronische nierziekte. Van de overige SSRIs zijn weinig tot geen kwalitatief goede studies waardoor er geen betrouwbare uitspraak gedaan kan worden over effectiviteit. 

Het is de ervaring van de werkgroep dat sertraline en paroxetine effectief kunnen zijn als behandeling van psychogene jeuk en refractaire chronische jeuk , met name die door een neoplasie en chronische nierziekte worden veroorzaakt.

De meest voorkomende bijwerkingen van SSRIs zijn neurologisch, zoals moeheid en slaperigheid, en zijn over het algemeen mild en vaak gedurende de eerste dagen van behandeling aanwezig. Het effect van SSRIs op jeuk is over het algemeen pas merkbaar vanaf 2-3 weken na de start van behandeling en optimaal na 4-6 weken.

Thalidomide

Het effect van thalidomide op jeuk is waarschijnlijk multifactorieel en vooralsnog hypothetisch. In een aantal niet-gecontroleerde studies lijkt thalidomide in een dosering van 50-300 mg per dag effectief te zijn bij prurigo nodularis. Bij uremische jeuk bleek thalidomide effectief te zijn in een dubbel-geblindeerde RCT. Thalidomide is teratogeen en kan neuropathie veroorzaken, met name bij doseringen boven 100 mg per dag, welke irreversibel kan zijn. De Europese richtlijn suggereert dat thalidomide een optie kan zijn in geselecte gevallen  van rafractaire chronische jeuk (ref). Op basis van de gebrekkige hoeveelheid bewijs voor werkzaamheid en het ongunstige bijwerkingen profiel heeft thalidomide geen plaats in de behandeling van chronische jeuk.

Biologicals

Momenteel zijn er diverse monoklonale antilichamen in ontwikkeling voor de behandeling van diverse dermatosen die ook met jeuk gepaard gaan.

Anti-interleukine-31 (nemolizumab) is een monoklonaal antilichaam tegen interleukine-31, de meest prominente mediator voor jeuk. Momenteel lopen fase-3 studies naar dit middel bij onder andere prurigo nodularis. Een fase 2 studie liet een veelbelovend effect op jeuk zien bij eczeem patiënten. Dit middel is momenteel nog niet geregistreerd voor een indicatie.

Omalizumab (anti-IgE) en dupilumab (anti-IL4Rα) hebben beide laten zien effectief te zijn in de reductie van jeuk bij respectievelijk urticaria en eczeem.

Een ander monoklonaal antlichaam, anti-IL5 (mepolizimab), liet helaas geen jeukstillend effect zien ondanks reductie van eosinofielen.

Daarnaast zijn anti-IL17, adalimumab en apremilast effectief gebleken in de reductie van jeuk bij psoriasis.

Er zijn echter geen data van al boven genoemde geneesmiddelen ten aanzien van jeuk door andere oorzaken of jeuk zonder onderliggende oorzaak.

Biologicals zijn effectief in de behandeling van jeuk in het kader van de dermatose waarvoor ze geregistreerd zijn. Raadpleeg hiervoor de bestaande richtlijnen. Voor jeuk zonder onderliggende oorzaak en jeuk door een andere oorzaak dan een dermatose is er nog geen bewijs voor effectiviteit en kan er geen aanbeveling worden gedaan voor het gebruik van monoklonale antilichamen.

Neurokinine-1 -receptorantagonisten

Substance P (SP) speelt een rol bij de inductie van jeuk nadat dit vrijkomt uit cutane sensorische neuronen. SP bevordert inflammatie en mestceldegranulatie door binding aan te gaan met de neurokinine-1-receptor van keratinocyten, bloedvaten en mestcellen.  Neurokinine-1-receptor (NK1R) antagonisten blokkeren de binding van substance P aan de NK1R waardoor er afname van jeuk zou kunnen worden bereikt.
Aprepitant is geregistreerd als antiemeticum, in het bijzonder bij patiënten die chemotherapie ondergaan. Daarnaast wordt het binnen de dermatologie ingezet bij refractaire chronische pruritus. In enkele case series en case reports werd gevonden dat de NK1R antagonist aprepitant effectief is bij bepaalde vormen van chronische jeuk zoals bij cutane T-cel lymfoom, solide tumoren, jeuk als bijwerking van medicatie en jeuk bij een atopische constitutie. Echter tonen enkele recente trials, waaronder één fase 2 RCT, geen positief effect van zowel topicaal als systemisch aprepitant in vergelijking met placebo.

Serlopitant is een nieuwe NK1R antagonist welke tot op heden in enkele fase 2 studies positieve resultaten liet zien bij chronische jeuk. De effectiviteit van serlopitant is in de recente Cochrane review van Andrade et al middels GRADE beschreven in doseringen van 0,25mg, 1mg en 5mg bij patiënten met chronische jeuk zonder aanwijsbare oorzaak [Andrade 2020]. Hiervoor was er één RCT gevonden met in totaal 257 participanten [Yosipovitch 2018]. In deze RCT werden de participanten in vier groepen verdeeld: een groep met placebo, dagelijks gedurende 6 weken (n = 64) en drie groepen met serlopitant in doseringen van 0,25mg (n= 64), 1mg (n = 65) en 5mg (n = 64) 1dd gedurende 6 weken. De bevindingen uit de Cochrane review van Andrade et al worden hieronder weergegeven per uitkomstmaat.

Chronische pruritus zonder aanwijsbare oorzaak

Serlopitant 0,25mg/dag versus placebo [Yosipovitch et al. (n=127)]

Effectiviteit

Uitkomstmaat: Afname pruritus (VAS, afname van 4 of meer)

Na de follow-up van 6 weken rapporteerden 27 participanten van de 64 in de interventie groep en 16 van de 63 in de placebo groep een afname in de VAS van minimaal 4 punten(RR 1,66, 95%BI; 1,00 tot 2,77). De gemiddelde percentuele afname van de pruritus in de interventie groep was 34,1% en in de placebo groep was dit 28,3% (MD -5,80, 95%BI; -17,16 tot 5,56) [Andrade 2020].

De kwaliteit van het bewijs werd door de auteurs met 2 niveaus afgewaardeerd door imprecisie en indirectheid van het bewijs (‘laag’)[Andrade 2020].

Veiligheid

Uitkomstmaat: Aantal patiënten met bijwerkingen

Tijdens de follow-up van 6 weken rapporteerden 21 participanten van de 64 in de interventie groep en 16 van de 53 in de placebo groep bijwerkingen (RR 1,29, 95%BI; 0,75 tot 2,24). De meest voorkomende bijwerkingen waren somnolentie (n = 1), hoofdpijn (n = 1), nasofaryngitis (n = 2), bovenste luchtweginfectie (n = 3), pruritus (n = 2) en arthralgie (n = 2) [Andrade 2020].

De kwaliteit van het bewijs werd door de auteurs met 3 niveaus afgewaardeerd door beperkingen in studieopzet, imprecisie en indirectheid van het bewijs (‘zeer laag’) [Andrade 2020].

Kwaliteit van leven

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven

Na de follow-up van 6 weken was de gemiddelde score voor de DLQI 14,9 in de interventie groep en 20,6 in de placebo groep (MD -5,70, 95%BI; -13,18 tot 1,78) [Andrade 2020].

De kwaliteit van het bewijs werd door de auteurs met 3 niveaus afgewaardeerd door beperkingen in studieopzet, imprecisie en indirectheid van het bewijs (‘zeer laag’) [Andrade 2020].

Serlopitant 1mg/dag versus placebo [Yosipovitch et al. (n=126)]

Effectiviteit

Uitkomstmaat: Afname pruritus (VAS, afname van 4 of meer)

Na de follow-up van 6 weken rapporteerden 24 participanten van de 64 in de interventie groep en 16 van de 63 in de placebo groep een afname in de VAS van minimaal 4 punten(RR 1,50, 95%BI; 0,89 tot 2,54). De gemiddelde percentuele afname van de pruritus in de interventie groep was 42,5% en in de placebo groep was dit 28,3% (MD -13,10, 95%BI; -24,38 tot -1,82)[Andrade 2020].

De kwaliteit van het bewijs werd door de auteurs met 2 niveaus afgewaardeerd door imprecisie en indirectheid van het bewijs (‘laag’)[Andrade 2020].

Veiligheid

Uitkomstmaat: Aantal patiënten met bijwerkingen

Tijdens de follow-up van 6 weken rapporteerden 24 participanten van de 64 in de interventie groep en 16 van de 53 in de placebo groep bijwerkingen (RR 1,45, 95%BI; 0,86 tot 2,47). De meest voorkomende bijwerkingen waren somnolentie (n = 3), diarree (n = 4), hoofdpijn (n = 3), nasofaryngitis (n = 3), misselijkheid (n = 2), pruritus (n = 2), xerostomie (n = 2) en spierpijn (n = 2)[Andrade 2020].

De kwaliteit van het bewijs werd door de auteurs met 3 niveaus afgewaardeerd door beperkingen in studieopzet, imprecisie en indirectheid van het bewijs (‘zeer laag’) [Andrade 2020].

Kwaliteit van leven

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven

Na de follow-up van 6 weken was de gemiddelde score voor de DLQI 13,7 in de interventie groep en 20,6 in de placebo groep (MD -6,90, 95%BI; -14,38 tot 0,58) [Andrade 2020].

De kwaliteit van het bewijs werd door de auteurs met 3 niveaus afgewaardeerd door beperkingen in studieopzet, imprecisie en indirectheid van het bewijs (‘zeer laag’) [Andrade 2020].

Serlopitant 5mg/dag versus placebo [Yosipovitch et al. (n=126)]

Effectiviteit

Uitkomstmaat: Afname pruritus (VAS, afname van 4 of meer)

Na de follow-up van 6 weken rapporteerden 33 participanten van de 63 in de interventie groep en 16 van de 63 in de placebo groep een afname in de VAS van minimaal 4 punten(RR 2,06, 95%BI; 1,27 tot 3,35). De gemiddelde percentuele afname van de pruritus in de interventie groep was 42,5% en in de placebo groep was dit 28,3% (MD -14,20, 95%BI; -26,63 tot -1,77)[Andrade 2020].

De kwaliteit van het bewijs werd door de auteurs met 2 niveaus afgewaardeerd door imprecisie en indirectheid van het bewijs (‘laag’)[Andrade 2020].

Veiligheid

Uitkomstmaat: Aantal patiënten met bijwerkingen

Tijdens de follow-up van 6 weken rapporteerden 24 participanten van de 64 in de interventie groep en 16 van de 53 in de placebo groep bijwerkingen(RR 1,48, 95%BI; 0,87 tot 2,50). De meest voorkomende bijwerkingen waren somnolentie (n = 3), diarree (n = 2), hoofdpijn (n = 1), bovenste luchtweginfectie (n = 1) en urineweginfectie (n = 2)[Andrade 2020].

De kwaliteit van het bewijs werd door de auteurs met 3 niveaus afgewaardeerd door beperkingen in studieopzet, imprecisie en indirectheid van het bewijs (‘zeer laag’)[Andrade 2020].

Kwaliteit van leven

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven

Na de follow-up van 6 weken was de gemiddelde score voor de DLQI 16,4 in de interventie groep en 20,6 in de placebo groep (MD -4,20, 95%BI; -11,68 tot 3,28)[Andrade 2020].

De kwaliteit van het bewijs werd door de auteurs met 3 niveaus afgewaardeerd door beperkingen in studieopzet, imprecisie en indirectheid van het bewijs (‘zeer laag’)[Andrade 2020].