Uitgangsvraag

Wat zijn de gewenste en ongewenste effecten van gedragsinterventies (waaronder cognitieve gedragsmatige therapie (CGT); graded exercise therapie (GET); activering, pacing, neurofeedback; mindfulness om vermoeidheid en andere klachten alsmede beperkingen te verminderen bij patiënten met CVS?

Aanbeveling

Conform de WGBO1 heeft de patiënt vrijheid van keuze van behandeling, dat wil zeggen de keuze of, en zo ja, hoe hij zich laat behandelen.

 

De behandelaar behoort cognitieve gedragstherapie (CGT) als eerste keuze te bespreken en aan te bieden aan mensen met CVS. Cognitieve gedragstherapie wordt alleen gegeven aan degenen die deze benadering accepteren.

Ook kan zelfbehandeling (gebaseerd op het cognitieve gedragstherapie voor CVS protocol) met e-mail ondersteuning worden overwogen.

 

Cognitieve gedragstherapie voor CVS dient onder klinische supervisie te worden gegeven door een zorgverlener die hierin adequaat is getraind en ervaring met CVS heeft. De therapeut dient daarbij een therapieprotocol te volgen dat in RCTs effectief is gebleken (zie bijlage 2).

 

Graded exercise therapie (GET) voor CVS kan als tweede keuze worden aangeboden aan mensen met CVS.

 

Indien een volledig CGT- of GET-programma niet beschikbaar is, behoren componenten van CGT of GET voor CVS te worden aangeboden, waarbij naast aandacht voor een regelmatig slaap-waakritme, in ieder geval opbouw van activiteiten centraal staat.

 

Zowel de verwijzer als de therapeut behoort zich te realiseren dat mensen met CVS bij cognitieve gedragstherapie voor CVS en nog sterker bij GET voor CVS moeilijk te nemen drempels kunnen ervaren.

 

De programmakeuze en de toegepaste componenten behoren regelmatig te worden geëvalueerd. Daarbij wordt rekening gehouden met de doelstellingen en mogelijkheden van de persoon met CVS.

Zowel na CGT als na GET wordt aanbevolen de patiënt minimaal zes maanden na het einde van de behandeling te vervolgen, en een follow-up gesprek aan te bieden.

 

Voor jongeren gelden dezelfde aanbevelingen met als toevoeging dat de CGT ook per internet kan worden aangeboden.

 

1Standpunt patiëntenvertegenwoordiger m.b.t. de eerste 4 aanbevelingen:

De patiëntenvertegenwoordiging kan zich niet vinden in de aanbevelingen over psychologische begeleiding. De argumentatie van de patiëntenvertegenwoordiging is de volgende: er mag niet voorbij gegaan worden aan de ervaringen van een aanzienlijke groep ME/CVS-patiënten die melden na CGT en/of GET achteruit te zijn gegaan. Het wetenschappelijke bewijs (een lage tot matige bewijskwaliteit voor een beperkt effect bij een beperkte groep) biedt onvoldoende basis om CGT en GET aan alle patiënten aan te bieden. Afhankelijk van individuele indicatie en behoefte, zouden ook andere vormen van psychologische begeleiding moeten worden aangeboden en moeten patiënten de vrijheid bij de keuze van therapie en therapeut. Wanneer de keuze valt op CGT moeten niet alleen therapieprotocollen die gebaseerd zijn op de uitgangspunten van het NKCV (“CGT voor CVS’) in aanmerking komen maar ook andere omdat een deel van de patiënten zich niet in deze uitgangspunten kan vinden. Nu in de aanbevelingen van de richtlijn geen andere behandelingsmogelijkheden zijn opgenomen en algemene indicaties en contra-indicaties voor CGT en voor GET niet expliciet zijn vermeld is het risico erg groot dat CGT en GET in de praktijk als enige adequate behandeloptie worden opgevat. Afzien van een keuze voor CGT en/of GET kan zo tot negatieve gevolgen op het gebied van toegang tot zorg, voorzieningen en uitkeringen leiden en dat zou voorkomen moeten worden.

Inleiding

Gedragsinterventies bij CVS-patiënten kunnen gericht zijn op het omgaan met klachten en beperkingen, het verbeteren van hun situatie en op preventie van en omgaan met secundaire klachten als depressie, eenzaamheid, rouwproblematiek en zingevingsproblematiek. Hiervoor is een breed scala aan interventies toepasbaar. Er kan gedacht worden aan psycho-educatie, systeemgesprekken, ondersteunende gesprekken, cognitieve gedragstherapie, graded exercise therapie en neuropsychologische interventies. Het is zinvol na te gaan welke interventies op grond van RCTs effectief zijn en met welke ongewenste effecten rekening gehouden moet worden.

Cognitieve gedragstherapie en graded exercise therapie zijn als interventie het meest in experimentele studies geëvalueerd. Cognitieve gedragstherapie (CGT) is een algemene psychotherapeutische methode waarbij door middel van veranderingen van cognities (opvattingen) en gedragingen vermindering van klachten wordt nagestreefd. CGT voor CVS is gericht op verandering van de veronderstelde instandhoudende cognities en gedragingen en beoogt een vermindering van de ernst van symptomen, van beperkingen en van psychische belasting als gevolg van CVS. CGT of andere psychologische benaderingen van CVS houden niet in dat de symptomen psychologisch van aard zijn of ‘in het hoofd van patiënten’ zitten. CGT wordt ook bij andere aandoeningen toegepast, bijvoorbeeld als onderdeel van hartrevalidatieprogramma’s of bij chronische pijn.

In diverse studies is naar voren gekomen dat CGT effectief is, vooral in termen van minder vermoeidheid. Recent verschenen er studies die de werkingsmechanismen die hieraan ten grondslag liggen trachten op te helderen. De vermindering van vermoeidheid treedt zeker niet op door een grotere lichamelijke activiteit. Uit mediatie-analyses van enkele eerder uitgevoerde trials bleek dat vermeerdering van lichamelijke activiteit niet het mechanisme voor vermindering van vermoeidheid was (Wiborg 2010). Ook bij CGT voor vermoeidheid na en CGT voor vermoeidheid tijdens oncologische behandeling kon toename van lichamelijke activiteit niet als mediator voor de vermindering van vermoeidheid aangetoond worden (Gielissen 2011, Goedendorp 2010). Een van de factoren die wel een rol kan spelen is dat mensen met CVS door CGT leren de aandacht minder te richten op vermoeidheid (Wiborg 2011).

 

Cognitieve gedragstherapie voor CVS is een intensieve therapie die in de regel dertien tot zestien sessies vereist, waarvoor cognitieve gedagstherapeuten additionele training moeten volgen (Tummers 2010). Waarschijnlijk is zo’n intensieve therapie niet voor iedereen zinvol. Tegen deze achtergrond is onderzoek naar de effectiviteit van stepped care, waarin onder meer gebruik wordt gemaakt van zelfbehandeling (een boekje met uitleg en instructies) met geringe therapeutische ondersteuning door getrainde verpleegkundigen per e-mail) zinvol (Knoop 2008, Tummers 2010, Tummers 2012).

 

Omdat cognitieve gedragstherapie veelal gegeven wordt in tertiaire behandelcentra zijn het in de regel ambulante patiënten die van deze therapie gebruik kunnen maken. Om deze reden en ook omdat cognitieve gedragstherapie in CVS gespecialiseerde cognitieve gedragstherapeuten (deze zijn schaars) vereist, kunnen gedragsinterventies die bij de patiënt thuis gegeven kunnen worden door getrainde verpleegkundigen interessant zijn. ‘Pragmatic rehabilitation’ (een soort vereenvoudigde CGT met grote nadruk op graduele activiteit en daardoor meer overeenkomend met ‘graded exercise therapy’ (zie hieronder) zou zo’n interventie kunnen zijn. ‘Pragmatic rehabilitation’ wordt als volgt omschreven: “Pragmatic rehabilitation has elements in common with cognitive behavioural therapy and graded exercise therapy, but does not require delivery by cognitive behavioural therapists or physiotherapists. Whereas cognitive behavioural therapy usually starts with an individualised formulation of the patient’s problem (s), pragmatic rehabilitation starts with the more didactic presentation of an explanatory model of CFS/ME, which provides the rationale for a graded increase in activity. The pragmatic rehabilitation activity programme is devised collaboratively with the patient rather than prescribed on the basis of exercise testing, as in graded exercise therapy” (Wearden 2010).

 

Een andere vorm van gedragstherapie is ‘graded exercise therapy’. Eerste stap in deze therapie is het bepalen van een duurzaam niveau van lichamelijk activiteit. Vervolgens wordt de activiteit geleidelijk en op geplande wijze vermeerderd. Daarna wordt de intensiteit ervan verhoogd. Hierbij wordt rekening gehouden met voorkeuren en doeleinden van de CVSpatiënt, zijn huidige niveau van activiteiten, en diens slaappatronen en emotionele balans. Benadrukt moet worden dat er een grote variatie aan therapieën bestaat onder de noemer ‘graded exercise therapy’. Sommige zijn vooral gericht op conditieverbetering, andere meer op graded activity met toegevoegde cognitieve elementen. De laatste lijken daardoor meer op cognitieve gedragstherapie.

 

Tot weer een andere vorm van gedragsbeïnvloeding behoort ‘adaptive pacing therapy’. Centraal in deze therapie staat energiemanagement met als doel een balans tussen rust en activiteit te vinden, teneinde verergering van vermoeidheid en andere klachten te vermijden.

 

Recent staan ook interventies in de belangstelling waarin van meditatietechnieken gebruik wordt gemaakt zoals mindfulness therapie.

Conclusies

Kwaliteit van bewijs

 

Matig

(voor vermoeidheid direct na behandeling en na 6-

12 maanden follow-up, en lichamellijk functioneren

na 6-12 maanden followup)

 

Laag

(voor lichamelijk functioneren direct na behande-

ling)

 

 

 

 

 

CGT bij CVS-patiënten is gelet op de uitkomsten vermoeidheid en lichamelijk functioneren direct na behandeling en bij een follow-up duur van circa zes tot twaalf maanden na behandeling effectief. Effectgroottes variëren van 0,27 tot 0,49 (individuele en groeps CGT tezamen genomen).

 

Kwaliteit van bewijs

CGT is in vergelijking met usual care bij een follow-up duur van zes tot twaalf maanden effectiever dan andere gedragstherapieën (educatie/ondersteuning, ontspannen/visualisatie)

 

Voor CGT zijn in vergelijking met usual care bij een follow-up duur van zes tot twaalf maanden geen schadelijke effecten gevonden.

 

 

Bovenstaande conclusies gelden met name voor ambulante CVSpatiënten behandeld in de tweede / derde lijn.

 

Price 2008, Malouff 2008, White 2011, Heins 2010; Knoop 2008

Matig

 

 

Kwaliteit van bewijs

Op langere termijn, d.w.z. vanaf een follow-up duur van zes tot twaalf maanden (gerekend vanaf het einde van de behandeling) tot zestig maanden lijken sommige positieve effecten van CGT (in vergelijking met ontspanningstherapie) te worden behouden.

 

Deale 2001

Laag21

 

Kwaliteit van bewijs

-

Voor 80 à 90% van de ambulante CVS-patiënten is het voltooien van CGT haalbaar.

 

Malouff 2008

 

Kwaliteit van bewijs

Ambulante CVS-patiënten zonder extreme functionele beperkingen, behandeld in een tertiair behandelcentrum, kunnen baat hebben bij begeleide zelfbehandeling.

 

Knoop 2008

Laag22

 

Kwaliteit van bewijs

Een telefonische vorm van CGT is wellicht niet minder effectief op korte termijn dan face-to-face CGT.

 

Burgess 2011

Laag23

 

Kwaliteit van bewijs

Stepped care op basis van begeleide zelfbehandeling gevolgd door cognitieve gedragstherapie lijkt bij ambulante patiënten behandeld in een tertiair behandelcentrum niet minder effectief dan cognitieve gedragstherapie en lijkt efficiënter.

 

Tummers 2010

Laag24

 

Kwaliteit van bewijs

 

 

 

 

Bij ambulante CVS-patiënten is graded exercise therapie op korte termijn effectief, in termen van vermindering van vermoeidheid en verbetering van lichamelijk functioneren. Effectgroottes variëren van 0,22 tot 0,53 in vergelijking met usual care.

 

Malouff 2008; White 2011; Wearden 2010

 

 

De effectgrootte van ‘Pragmatic rehabilitation’ bij CVS-patiënten is onduidelijk gezien de grote onzekerheidsmarges van de effectschattingen. Op langere termijn (vanaf twaalf maanden na het einde van de behandeling) is geen effect aangetoond.

 

 

Wearden 2010

Laag

(voor vermoeidheid direct na behandeling en lichamelijk functio-

neren direct na behandeling en na 6-12

maanden follow-up)

 

Matig

(voor vermoeidheid na

6-12 maanden followup)

 

 

Laag

 

Kwaliteit van bewijs

‘Ondersteunend luisteren’ is niet effectiever dan usual care.

 

Wearden 2010

 

Laag25

 

Kwaliteit van bewijs

Voor gedragstherapieën als mindfulness en neurofeedback is onvoldoende evidence beschikbaar om een oordeel over de effectivi-

 

-

teit ervan te kunnen vellen.

 

Werkgroep

Samenvatting literatuur

Effectiviteit van cognitieve gedragstherapie

NICE concludeerde in 2007 in haar richtlijn (Turnbull 2007, p. 196): ‘Cognitive behavioural therapy is effective in adults and has been shown to reduce symptoms, improve function and improve quality of life’.

Eén jaar na het verschijnen van de NICE-richtlijn publiceerden Price et al (2008) hun review van studies waarin onderzoek werd gedaan naar de effectiviteit en acceptatie van cognitieve gedragstherapie in vergelijking met usual care en andere interventies. Zij beschreven hun resultaten als volgt (p. 2): ‘When comparing cognitive behaviour therapy (CBT) with usual care (six studies, 373 participants), the difference in fatigue mean scores at post-treatment was highly significant in favour of CBT (Standardized Mean Difference [SMD]: -0.39, 95% CI: -0.60 to -0.19), with 40% of CBT participants (four studies, 371 participants) showing clinical response in contrast with 26% in usual care (OR 0.47, 95% CI 0.29 to 0.76). Findings at follow-up were inconsistent. For CBT versus other psychological therapies, comprising relaxation, counselling and education/support (four studies, 313 participants), the difference in fatigue mean scores at post-treatment favoured CBT (SMD -0.43, 95% CI -0.65 to -0.20). Findings at follow-up were heterogeneous and inconsistent’.2 In deze review betrof de als cognitieve gedragstherapie omschreven interventie zowel individuele als groeps cognitieve gedragstherapie. Een subgroepanalyse (pp. 78-79) kon wat reductie van vermoeidheid betreft direct na behandeling geen verschil in effectiviteit tussen individuele en groeps-CGT aantonen.

Eveneens in 2008 publiceerden Malouff et al hun meta-analyse van studies waarin de effectiviteit van CGT werd onderzocht. Zij concludeerden (p. 736; p. 742): ‘there was a significant difference (effect size: 0.48) in post-treatment fatigue between participants receiving CBT and those in control conditions. Results indicate that CBT tends to be moderately efficacious. Drop-out rates in CBT varied from 0-42%, with a mean of 16%. The percentage of clients who were no longer in the clinical range with regard to fatigue at the latest follow-up varied from 33 to 73% of those assigned to CBT, with a mean of 50% (…). Effect sizes across studies were heterogeneous, suggesting unknown factors that determine to some extent the efficacy of the treatments’.

 

De conclusies van beide reviews stemmen vrijwel overeen: direct na de behandeling blijkt CGT matig tot redelijk effectief te zijn geweest voor een substantieel deel van de CVSpatiënten, maar de langetermijneffectiviteit is nog onvoldoende onderzocht. De enige bekende studie is van Deale et al (2001), waarin de auteurs door middel van een RCT de uitkomsten van CGT versus ontspanningstherapie vergeleken na zes maanden en zestig maanden follow-up duur. Degenen die CGT hadden gevolgd rapporteerden aanmerkelijk meer (ca. 35% meer) globale verbetering dan de groep die ontspanningstherapie kreeg, zowel na zes als na zestig maanden. Anderzijds waren er wat vermoeidheid en algehele gezondheid betreft geen verschillen tussen beide groepen na zestig maanden. De auteurs concluderen: “it is difficult to draw firm conclusions about the effect of cognitive behavior therapy, given that many of the patients received further treatment during follow-up. Cognitive behavior therapy for chronic fatigue syndrome can produce some lasting benefits but is not a cure. Once therapy ends, some patients have difficulty making further improvements. In the future, attention should be directed toward ensuring that gains are maintained and extended after regular treatment ends”.

De stelligheid van de conclusies in de beide reviews is onder meer afhankelijk van de grondigheid waarmee de reviewers te werk zijn gegaan en vooral van de methodologische kwaliteit van de studies. Op basis van de gebruikelijke criteria voor het beoordelen van de kwaliteit van systematische reviews zijn beide reviews goed uitgevoerd.3 Wel kan worden opgemerkt dat Malouff et al (2008) niet vermelden wat het resultaat was van de beoordeling van de methodologische kwaliteit van de studies en dat door hen diverse studies (Powell 2001; Fulcher 1997; Moss-Morris 2005; Wallman 2004 en Wearden 1998) onder de noemer van cognitieve gedragstherapie werden geschaard, daar waar het veeleer graded exercise therapie betrof.

Volgens Price et al (2008) valt op de methodologische kwaliteit van de studies wel wat af te dingen. Zo bleek dat slechts in drie van de vijftien studies de beoordelaar van de uitkomsten er niet van op de hoogte was of de patiënt uit de experimentele of controlegroep afkomstig was. In zes studies werd adequaat gerandomiseerd, in de resterende studies was dit onduidelijk. Ook het feit dat er sprake was van heterogeniteit van de uitkomsten beperkt de kwaliteit van het bewijs. Een kritische kanttekening bij deze review is dat een studie (Huibers 2004) werd geïncludeerd waarin de patiënten niet klinisch als CVS waren gediagnosticeerd op basis van de gangbare criteria (Oxford-, CDC-criteria). In hoeverre hebben de na deze reviews verschenen studies effect op de conclusie en de kwaliteit van het daaraan ten grondslag liggende bewijs?

 

White et al (2011) vergeleken in een kwalitatief goede RCT met 641 personen met CVS volgens de Oxford criteria, specialistische medische zorg alleen met specialistische medische zorg + adaptive pacing therapie (APT), met specialistische medische zorg + CGT en met specialistische medische zorg + graded exercise therapie (GET).4 De interventies duurden 24 weken. Alle personen waren fysiek tot ziekenhuisbezoek in staat en ouder dan 18 jaar. Daarnaast hadden ze een score van 6 of meer op de Chalder vermoeidheidsvragenlijst (max. score van 11) en een score van 60-65 of minder op de subschaal fysiek functioneren van de SF-36. Sterke punten van deze trial zijn het geringe aantal uitvallers, variërend van 6 tot 11%, de grote tevredenheid met de behandeling, variërend van 82 tot 88%, de controle op de mate waarin de interventies conform protocol werden gegeven, de randomisatieprocedure en blindering van de toewijzing aan de interventiegroepen. Een minder punt is dat de uitkomsten geheel op basis van zelfrapportage werden vastgesteld. White et al (2011) concluderen dat het toevoegen van CGT of GET aan specialistische medische zorg effectiever is dan APT of specialistische medische zorg per se, in termen van vermindering van vermoeidheid en verbetering van het lichamelijke functioneren. APT voegde aan specialistische medische zorg niets toe. Voor wat de effectiviteit betreft maakte het geen verschil aan welke criteria voor CVS de patiënten voldeden. De onderzoekers hebben ook gekeken naar diverse andere (secundaire) uitkomstmaten, zoals depressiviteit en angst (beide gemeten met Hospital Anxiety Depression Scales), en concentratie / geheugen. Ook voor deze uitkomsten waren CGT en GET significant effectiever dan specialistische medische zorg.5 Eerdere studies – heranalyses van RCTs – van het Nijmeegs Kenniscentrum Chronische Vermoeidheid (Knoop 2007a,Knoop 2007b) komen hiermee overeen. Zelf-gerapporteerde cognitieve beperkingen verminderden na CGT, terwijl CVS-patiënten die hersteld waren significant minder pijn en een geringer aantal pijnlocaties rapporteerden vergeleken met degenen die niet hersteld waren.6

 

Nuñez et al (2011) vergeleken in een kwalitatief zeer matige RCT met 120 CVS-patiënten, die voldeden aan de herziene CDC-criteria (Fukuda 1994) en werden gerekruteerd in een Spaanse universiteitskliniek, cognitieve gedragstherapie (op groepsbasis) + groeps graded exercise therapie (op groepsbasis) + farmacologische behandeling met individuele exercise counseling + farmacologische behandeling.7 Deze interventies duurden ca. drie maanden. Evaluatie van diverse dimensies (fysiek functioneren, lichamelijke pijn, algehele gezondheid etc.) van de SF-36 en scores op Stanford Health Assessment Questionnaire (HAQ) twaalf maanden na het einde van de interventie lieten in het algemeen geen statistisch significante verschillen zien tussen interventie- en controlegroep. Er werden in geen van beide condities verbeteringen gevonden op de schalen van de SF-36 en dus ook geen verschillen tussen de beide condities. Ook de SF 36 vitaliteitsschaal veranderde in beide groepen niet. Door het ontbreken van een controlegroep zonder interventie, is in feite geen conclusie uit dit onderzoek te trekken. Hooguit dat groepsbehandeling (groeps CGT en groeps GET) kennelijk moeilijk uit te voeren is en niet leidt tot een meetbare verbetering. Opgemerkt zij dat er geen uitkomsten werden gemeten direct na behandeling.

 

De studie van White et al (2011) kan worden gebruikt om de meta-analyse van Price et al (2009) te actualiseren voor de belangrijkste uitkomstmaten, namelijk reductie van vermoeidheid en verbetering van lichamelijk functioneren.8 Tabel 1 vat de resultaten van de metaanalyse samen. CGT voor CVS heeft zowel op vermoeidheid als op lichamelijk functioneren een gunstig effect tijdens de behandeling. De follow-up gegevens laten zien dat het gunstige effect van CGT zes tot twaalf maanden behouden blijft. Het effect van CGT op vermoeidheid is iets groter dan het effect van CGT op lichamelijk functioneren. De grootte van het effect voor zowel vermoeidheid als lichamelijk functioneren varieert nogal, gezien de wijdte van de betrouwbaarheidsintervallen.

De grootte van het effect laat zich omschrijven als zwak tot matig. Significante verschillen in effectiviteit tussen individuele en groeps CGT zijn er niet, al is er wel een trend dat individuele CGT iets effectiever is.9 In tabel 1 is het aantal studies met individuele CGT en groepsbehandelingen weergegeven. De kwaliteit van bewijs is in de meeste gevallen (vermoeidheid direct na behandeling en na follow-up; lichamelijke functioneren na follow-up) ‘moderate’ en in een enkel geval ‘low’ (lichamelijk functioneren direct na behandeling).10

 

Tabel 1. Effectiviteit van cognitieve gedragstherapie voor CVS versus usual care, in termen van reductie vermoeidheid en verbetering lichamelijk functioneren Uitkomstmaat Effectgrootte (Cohen’s D; 95% BI; [aantal studies])

                                                         

Individuele CGT en groeps CGT

Individuele CGT

Vermoeidheid post treatment*

-0,38 (-0,54; -0,21; [5])

-0,40 (-0,59; -0,21; [2])

Vermoeidheid bij follow-up (6-12 maanden)*

-0,49 (-0,66; -0,32; [4])

-0,54 (-0,72; -0,36; [3])

Lichamelijk functioneren post treatment**

+0,27 (+0,10; +0,44; [3])

+0,36 (+0,17; +0,55; [2])

Lichamelijk functioneren bij follow-up (6-12 maanden)** 

+0,29 (+0,12; +0,46; [3])

+0,35 (+0,16; +0,54; [2])

 

Effectiviteit van begeleide zelfbehandeling op basis van cognitieve gedragstherapie

Knoop et al (2008)zijn nagegaan of begeleide zelfbehandeling (informatie en instructieboekje gebaseerd op CGT voor CVS, met email ondersteuning) gedurende tenminste zestien weken (in vergelijking met een wachtlijstconditie) effectief is bij patiënten met CVS. Metingen van de ernst van de vermoeidheid (subschaal CIS), de mate van beperkingen (Sickness Impact Profile [SIP-8]) en gezondheidstoestand (SF-36) direct na behandeling brachten significante verschillen aan het licht tussen beide groepen. Degenen die zelfbehandeling volgden waren na behandeling minder vermoeid (38,9 versus 46,4), hadden minder beperkingen (1079 versus 1319) en hadden een betere gezondheidsstatus (65,9 versus 60,2). Een belangrijke voorspeller van de uitkomsten bleek de uitgangswaarde van de SIP-8: bij degenen met een SIP-8 van 1 standaarddeviatie boven het gemiddelde was de effectiviteit de helft minder.11

 

Effectiviteit van cognitieve gedragstherapie als onderdeel van stepped care

Tummers et al (2010) hebben onderzoek gedaan naar de effectiviteit van een stepped care benadering bij een groep van CVS-patiënten (gediagnosticeerd conform Fukuda criteria) behandeld in een tertiair centrum. Deze patiënten hadden in een eerdere trial (Knoop 2008) begeleide zelfbehandeling gevolgd dan wel stonden zij op een wachtlijst voor reguliere CGT voor CVS. Alle patiënten werd gevraagd of zij cognitieve gedragstherapie wilden volgen. Van degenen die eerder begeleide zelfbehandeling hadden gevolgd, koos iets meer dan 40% voor een vervolg met cognitieve gedragstherapie. Van degenen die op de wachtlijst hadden gestaan, koos iets minder dan 80% voor een vervolg met cognitieve gedragstherapie. Metingen van de ernst van de vermoeidheid (subschaal CIS), de mate van beperkingen (Sickness Impact Profile [SIP]) en gezondheidstoestand (SF-36) direct na behandeling brachten geen significante verschillen aan het licht tussen beide groepen. Zo was het verschil in score op vermoeidheid 0,2 (95% BI: -3,9; +4,3) op een schaal van 8 (geen vermoeidheid) tot 56 (ernstige vermoeidheid), en -1,1 (95% BI: -7,2; +5,0) op de SF-36 op een schaal van 0 (maximale beperking) en 100 (geen beperkingen). De auteurs concluderen dat stepped care even effectief is als cognitieve gedragstherapie. Gezien het ontbreken van follow-up geldt deze conclusie alleen voor het moment direct na behandeling.12 Het aantal sessies cognitieve gedragstherapie voor de conditie zelfbehandeling was 10,9; voor de “wachtlijstgroep” 14,5.

 

Effectiviteit van cognitieve gedragstherapie als telefonische interventie

Burgess, Andiappan en Chalder (2011) onderzochten door middel van een kwalitatief goede RCT 80 CVS-patiënten, die voldeden aan de CDC-criteria (Fukuda 1994) én de Oxford criteria (Sharpe 1991) en werden gerekruteerd in een tertiair behandelcentrum voor CVS, de effectiviteit van een telefonische CGT (13 telefonische afspraken van ca. een half uur), met twee face-to-face sessies voor de intake respectievelijk bij het einde van de behandeling, met face-to-face CGT (vijftien sessies van ca. één uur). De CVS-patiënten hadden deze aandoening minder dan 10 jaar. Primaire uitkomstmaten waren lichamelijk functioneren (gemeten met Medical Outcomes Survey of SF 36) en vermoeidheid (gemeten met de Chalder vermoeidheidsvragenlijst). Secundaire uitkomstmaten waren sociaal functioneren (gemeten met social adjustment scale), angst en depressie (gemeten met Hospital Anxiety and Depression schaal) en zelf-gerapporteerde globale verbetering.13 Uitkomsten werden direct na behandeling gemeten, en vervolgens na drie, zes en twaalf maanden follow-up. Wat betreft vermoeidheidsscores waren de beide vormen van CGT even effectief. Dit geldt eveneens voor lichamelijk en sociaal functioneren. De angst- en depressiescores na behandeling werden niet gerapporteerd. De geldigheid van deze resultaten wordt wel beperkt doordat het percentage uitvallers in de beide groepen nogal verschillend was: na twaalf maanden followup 34% in de groep die face-to-face CGT kreeg versus 56% in de andere groep.

 

Effectiviteit van graded exercise therapie (get)

NICE concludeerde in haar richtlijn: “Five trials investigating incremental physical exercise programmes showed improvements in adults in various health outcomes including mental and physical fatigue, global improvement, disability, sleep, mood and cognition” (Turnbull 2007). Reid et al (2011) verrichtten nadien een kwalitatief goede systematische review naar de effectiviteit en neveneffecten van GET.14 Zij vonden geen aanvullende RCTs. Reid et al (2011) concludeerden: “Graded exercise therapy has been shown to effectively improve measures of fatigue and physical functioning. Educational interventions with encouragement of graded exercise (treatment sessions, telephone follow-ups, and an educational package explaining symptoms and encouraging home-based exercise) improve symptoms more effectively than written information alone”. Belangrijke kenmerken van GET zoals toegepast in diverse studies zijn weergegeven in bijgevoegde eindnoot.15

 

Wearden et al (2010) onderzochten de effectiviteit van ‘pragmatic rehabilitation’ in vergelijking met ‘ondersteunend luisteren’ (supportive listening) en usual care (begeleiding door huisarts) in een eerstelijns populatie van CVS-patiënten (conform de Oxford criteria), waarvan 11% niet ambulant was. ‘Pragmatic rehabilitation’ bestond uit tien sessies gedurende achttien weken, waarvan vijf bezoeken aan huis en vijf telefonische sessies. ‘Ondersteunend luisteren’ is een interventie gebaseerd op niet-directieve counselling gericht op het oplossen van problemen die de CVS-patiënt met name van belang vindt. In deze goed uitgevoerde gerandomiseerde trial werd naar de volgende uitkomsten gekeken: gezondheidstoestand (SF-36), vermoeidheid (Chalder vermoeidheidsschaal), angst en depressie (Hospital Anxiety and Depression schaal) en slaapproblemen (Jenkins slaapschaal).16 In vergelijking met ‘ondersteunend luisteren’ is ‘pragmatic rehabilitation’ effectiever in termen van vermindering van depressieve klachten, vermoeidheid en van slaapproblemen na twintig weken (zie tabel 2). Maar de grootte van de effecten is hoogst onzeker gezien de zeer wijde betrouwbaarheidsintervallen. Na zeventig weken is de effectiviteit van ‘pragmatic rehabilitation’ verminderd.

 

Tabel 2. Effectgroottes van ‘pragmatic rehabilitation’ en ‘ondersteunend luisteren’ ten opzichte van usual care[1]7

 

Vermoeidheid na einde behandeling*

 

Lichamelijk           Slaapproblefunctioneren             men na einde na einde einde behandeling* behandeling**

Angst na einde behandeling*

 

 

Depressie na einde behandeling*

 

 

 

Vermoeidheid na 70 weken*

 

Lichamelijk functioneren na 70 weken**

 

Slaapproblemen na 70 weken*

Angst na 70 weken*

Depressie na

70 weken*

‘Pragmatic rehabiliation’

-0,27

(-0,57; 0,02)

 

-0,24

(-0,54; 0,07)

-0,01

(-0,31;0,28)

 

0,13

(-0,18; 0,43)

-0,16

(-0,46; 0,14)

 

-0,06

(-0,36; 0,25)

0,09

(-0,21; 0,38)

 

0,13

(-0,18; 0,43)

-0,28

(-0,58; 0,01)

 

-0,04

(-0,34;-0,27)

‘Ondersteunend luisteren’

0,12

(-0,17; 0,40)

 

-0,03

(-0,33; 0,27)

-0,28

(-0,58; 0,01)

 

-0,15

(-0,45; 0,14)

0,30

(0,01; 0,58)

 

0,10

(-0,20; 0,40)

0,18

(-0,11; 0,47)

 

0,14

(-0,15; 0,44)

0,09

(-0,20;0,37)

 

0,13

(-0,16;0,43)

* negatief teken wijst op gunstig effect van ‘pragmatic rehabilitation’ of ‘ondersteunend luisteren in vergelijking met usual care.

** positief teken wijst op gunstig effect van ‘pragmatic rehabilitation’ of ‘ondersteunend luisteren in vergelijking met usual care

 

De studies met betrekking tot graded exercise therapie die Malouff et al (2008) en Reid et al

(2011) hebben gebruikt voor hun meta-analyse (Powell 2001, Fulcher 1997, Moss-Morris 2005, Wallman 2004 en Wearden 1998) kunnen worden aangevuld met de uitkomsten van de studie over ‘pragmatic rehabilitation’ die als een vorm van graded exercise therapie kan worden opgevat, en die van White om de meta-analyse van Malouff et al (2008) te actualiseren. De resultaten zijn opgenomen in tabel 3.1

 

Tabel 3. Meta-analyse van de effectiviteit van graded exercise therapie voor CVS versus usual care, in termen van reductie vermoeidheid en verbetering lichamelijk functioneren18

Uitkomstmaat

Effectgrootte (Cohen’s D; 95% BI)

Vermoeidheid post treatment*

-0,53 (-0,67; -0,38)

Vermoeidheid bij follow-up (6-12 maanden)*

-0,33 (-0,50; -0,15)

Lichamelijk functioneren post treatment**

+0,28 (+0,13; +0,44)

Lichamelijk functioneren bij follow-up (6-12 maanden)**

+0,22 (+0,04; +0,40)

 

De follow-up gegevens laten zien dat het gunstige effect van graded exercise therapie direct na behandeling na zes tot twaalf maanden niet geheel behouden blijft. Het effect van graded exercise therapie op vermoeidheid is groter dan het effect van graded exercise therapie op lichamelijk functioneren. De grootte van het effect voor zowel vermoeidheid als lichamelijk functioneren varieert nogal, gezien de wijdte van de betrouwbaarheidsintervallen.

De grootte van het effect laat zich omschrijven als zwak tot matig. De kwaliteit van bewijs is in de meeste gevallen (vermoeidheid direct na behandeling; lichamelijke functioneren direct na behandeling en na zes tot twaalf maanden follow-up ) ‘low’ en in een enkel geval ‘moderate’ (vermoeidheid na zes tot twaalf maanden follow-up).19

 

Effectiviteit van adaptive pacing en mindfulness therapie

Adaptive pacing therapie (APT) is reeds aan de orde geweest bij de bespreking van de trial van White et al (2011) die APT vergeleken met specialist care, net zoals GET en CGT vergeleken werden met specialist care. APT bleek niet effectief.

In de review van Price et al (2008) werd een kleine (n=18) studie beschreven waarin als interventie mindfulness therapie werd gegeven. Hoewel verbetering van diverse symptomen, zoals vermoeidheid, fysiek functioneren en depressiviteit, optrad, was geen van deze uitkomsten statistisch significant.

RCTs waarin de effectiviteit van neurofeedback werd onderzocht, werden niet gevonden.

 

Bijwerkingen en complicaties van interventies

Price et al (2008) concludeerden in hun review dat in geen enkele studie bijwerkingen werden onderzocht. De review van Malouff et al (2008) besteedde geen aandacht aan mogelijke negatieve effecten van CGT en GET. Reid et al (2010) merkten op dat in de meeste studies niet werd gekeken naar mogelijke bijwerkingen. Zij rapporteerden dat in één studie waarin GET werd vergeleken met algemeen advies het percentage mensen dat zich terugtrok (vanwege niet nader omschreven ongunstige effecten) groter was in de GET-groep (37%) dan in de groep die algemeen advies kreeg (22%). In de eerder besproken studie van White et al (2011) is onderzocht met welke ongewenste neveneffecten de interventies gepaard gingen. De percentages niet-ernstige neveneffecten waren 89 (CGT), 93 (GET) en 96 (APT). De percentages ernstige neveneffecten waren 1 (specialistische medische zorg, APT en GET) en 2 (CGT).20 Heins et al (2010) onderzochten mogelijke schadelijke effecten van CGT door middel van een heranalyse van drie RCTs, verricht door de eigen onderzoeksgroep en één heranalyse van een trial van een andere onderzoeksgroep (trial van Sharpe). Schadelijk betekende in dit onderzoek verergering van (de ernst van) symptomen direct na de behandeling, zoals vermoeidheid, pijn, functionele beperkingen en psychische nood. Zij vonden dat CGT niet schadelijker was dan een ‘controle-interventie’ (usual care, wachtlijst, ondersteuningsgroep met begeleiding). Zo varieerde het percentage verslechtering van symptomen van 2 tot 12 in de CGT-groep en van 7 tot 17 in de controlegroep. De auteurs concludeerden dat CGT voor CVS, wanneer men een follow-up duur van zes tot twaalf maanden in ogenschouw neemt als een relatief veilige interventie kan worden beschouwd.


[1] Omdat er volgens sommige deskundigen argumenten gevonden kunnen worden om pragmatic rehabilitation niet als een vorm van graded exercise therapie te beschouwen, is de meta-analyse bij wijze van sensitiviteitsanalyse zonder de studie van Wearden et al (2010) herhaald. De resultaten verschillen blijken dan niet wezenlijk te verschillen. Zie bijlage 4.

 

Eindnoten

2Price et al (2008) hebben een gedetailleerd overzicht gegeven van de effectgroottes voor vrijwel alle relevante uitkomstmaten per type interventie.

3Gebruikelijk criteria voor het beoordelen van de kwaliteit van een systematische review van RCTs: (1) Is de vraagstelling adequaat geformuleerd? (2) Is de zoekactie adequaat uitgevoerd? (3) Is de selectieprocedure van artikelen adequaat uitgevoerd? (4) Is de kwaliteitsbeoordeling adequaat uitgevoerd? (5) Is adequaat beschreven hoe data-extractie heeft plaatsgevonden? (6) Zijn de belangrijkste kenmerken van de oorspronkelijke onderzoeken beschreven? (7) Is adequaat omgegaan met klinische en statistische heterogeniteit van de onderzoeken? (8) Is statistische pooling op een correcte manier uitgevoerd? De beide systematische reviews scoren op alle criteria positief.

4De veel gebruikte criteria voor het beoordelen van de methodologische kwaliteit van gecontroleerde trials zijn: 1) was de toewijzing van de interventie aan de patiënten gerandomiseerd? 2) was degene die patiënten in het onderzoek insluit hoort niet op de hoogte van de randomisatievolgorde? 3) waren de patiënten geblindeerd voor de behandeling? 4) waren de behandelaars geblindeerd voor de behandeling? 5) waren de effectbeoordelaars geblindeerd voor de behandeling? 6) Waren de groepen aan het begin van de trial vergelijkbaar? 7) Is van een voldoende proportie van alle ingesloten patiënten een volledige follow-up beschikbaar? 8) Zijn alle ingesloten patiënten geanalyseerd in de groep waarin ze waren gerandomiseerd? 9) Zijn de groepen, afgezien van de interventie, gelijk behandeld? De RCT van White al (2011) scoorde positief op de meeste criteria, negatief op het criterium blindering van de effectbeoordelaar.

5Wat geheugen / concentratie betreft waren de significantieniveaus borderline significant.

6Criterium voor herstel was een score van minder dan 36 op de CIS-subschaal voor vermoeidheid.

7Een belangrijke reden om deze RCT als een kwalitatief zeer matige RCT te karakteriseren is dat er voor diverse variabelen (percentage personen met fibromyalgie, percentage personen met sicca syndroom, score op de emotionele rol dimensie van de SF-36) verschillen zijn in uitgangswaarden tussen interventie- en controlegroep. Voorts lijken vrouwen nog sterker oververtegenwoordigd dan in andere studies. Daarnaast werd vermoeidheid niet direct gemeten.

8De studie van Nuñez et al (2011) is hiervoor niet gebruikt omdat hierin diverse interventies werden gecombineerd. De studies die Price et al (2009) hebben gebruikt voor de uitkomstmaten vermoeidheid en lichamelijk functioneren direct na behandeling en na follow-up (6-12 maanden) werden alle gebruikt, op de studie van Huibers (2004) na. De reden hiervoor is in de tekst al toegelicht.

9In bijlage 2 worden de diverse overzichten behorende bij de meta-analyse gepresenteerd. De meta-analyse is uitgevoerd met Mix 1.7.

10Toepassing van GRADE criteria voor vermoeidheid (direct na behandeling en na follow-up) en voor lichamelijk functioneren na follow-up:

-  risk of bias van individuele studies (0),

-  inconsistentie van de uitkomsten (0),

-  indirectheid van het bewijs (0),

-  precisie van de uitkomsten (-1), omdat de betrouwbaarbeidsintervallen wijd zijn, zodat er onzekerheid is over de precieze effectgrootte in relatie tot wat een minimaal relevante klinische effectgrootte is. - publicatiebias (0).

 

Toepassing van GRADE criteria voor lichamelijk functioneren direct na behandeling:

-  risk of bias van individuele studies (0),

-  inconsistentie van de uitkomsten (-1), omdat de Q-test voor heterogeniteit significant is en I2 groter dan 50% is.

-  indirectheid van het bewijs (0),

-  precisie van de uitkomsten (-1), omdat de betrouwbaarbeidsintervallen wijd zijn, zodat er onzekerheid is over de precieze effectgrootte in relatie tot wat een minimaal relevante klinische effectgrootte is, - publicatiebias (0).

11Beperkingen van deze studie zijn het ontbreken van baseline karakteristieken voor interventie- en controlegroep zodat niet valt te beoordelen of beide groepen voldoende gelijk zijn qua prognostische factoren. Bij de gerapporteerde uitkomsten ontbreekt een betrouwbaarheidsinterval. Follow-up gegevens ontbreken.

12Andere beperkingen van deze studie zijn dat een betrekkelijk hoog percentage (>20%) van degenen die eerder op de wachtlijst stonden, geen cognitieve gedragstherapie wilden volgen, en dat naast een intention-to-treat analyse niet tevens een per protocol analyse is uitgevoerd, zoals door Piaggio et al (2006) wordt aanbevolen.

13Bij aanvang van de studie verschillen de ‘telefoon-CGT’-groep van de ‘face-to-face’-CGT-groep significant wat angstscore betreft: hogere score bij de ‘face-to-face-CGT-groep, en marginaal significant (p=0,052) wat betreft de baan om naar terug te keren: twee keer zo veel mensen in de ‘face-to-face-CGT-groep hebben een baan om naar terug te keren.

14Er werd geen meta-analyse verricht.

15In één studie wordt de interventie als volgt omschreven: “Everyone had individual weekly sessions supervised by an exercise physiologist. People in the aerobic-exercise group built up their level of activity to 30 minutes of exercise a day (walking, cycling, swimming up to a maximum oxygen consumption of 60% of VO2 max)”. In een andere studie wordt de interventie zo omschreven: “The graded-exercise groups were given specific advice to do preferred aerobic exercise (such as walking, jogging, swimming, or cycling) for 20 minutes three times a week up to an energy expenditure of 75% of VO2 max”. In een derde studie schrijven de onderzoekers: “Graded activity consisted of aerobic exercise (walking, swimming, or cycling) for up to 15 minutes every second day. Intensity of activity was determined by mean heart rate during exercise. If there was a worsening of symptoms, the next exercise session was shortened or cancelled, and subsequent sessions reduced to a length considered by the participant to be manageable”. Deze studies worden aangehaald door Reid et al (2010).

16Qua opzet en uitvoering van de studie zijn er geen ernstige beperkingen te melden.

17Alle effectgroottes zijn berekend door de werkgroep. Hierbij zijn de volgende formules voor de standardized mean difference (ES) en betrouwbaarheidsinterval gebruikt.;

ES= XG1 −XG2 s            = s12(n1 −1)+s22(n2 −1)

pooled

                  spooled                                                            n1 +n2 −2

betrouwbaarheid sinterval :      1,96* n1 +n2 /n1.n2 +d 2 /2(n1 + n2 )

 

Deze berekeningswijze wijkt af van die van Wearden et al (2010) omdat deze onderzoekers niet vermelden hoe zij hun effect estimates hebben berekend. De werkgroep heeft steeds het verschil in uitkomsten na behandeling en na follow-up tussen interventiegroepen en controlegroep gebruikt voor berekening van de effectgroottes. Overigens leidt deze berekeningswijze niet tot een wezenlijk andere conclusie.

18De bij deze meta-analyse behorende overzichten zijn opgenomen in bijlage 2.

19Toepassing van GRADE criteria voor vermoeidheid (direct na behandeling):

-  risk of bias van individuele studies (0),

-  inconsistentie van de uitkomsten (-1), omdat I2 =71% en Q=20,97; p=0,002, hetgeen wijst op sterke klinische diversiteit.

-  indirectheid van het bewijs (0),

-  precisie van de uitkomsten (-1), omdat de betrouwbaarbeidsintervallen zo wijd zijn, dat er onzekerheid is over de precieze effectgrootte in relatie tot wat een minimaal relevante klinische effectgrootte is. - publicatiebias (0).

 

Toepassing van GRADE criteria voor lichamelijk functioneren direct na behandeling:

-  risk of bias van individuele studies (0),

-  inconsistentie van de uitkomsten (-1), omdat I2 = 55% en Q=8,90; p=0,06, hetgeen wijst op klinische diversiteit.

-  indirectheid van het bewijs (0),

-  precisie van de uitkomsten (-1) omdat effectgrootte varieert van nauwelijks effect tot bijna matig effect, - publicatiebias (0).

 

Toepassing van GRADE criteria voor vermoeidheid na 6-12 maanden follow-up:

-  risk of bias van individuele studies (0),

-  inconsistentie van de uitkomsten (0),

-  indirectheid van het bewijs (0),

-  precisie van de uitkomsten (-1), omdat de effectgrootte varieert van zwak tot matig. - publicatiebias (0).

 

Toepassing van GRADE criteria voor lichamelijk functioneren na 6-12 maanden follow-up:

-  risk of bias van individuele studies (0),

-  inconsistentie van de uitkomsten (0),

-  indirectheid van het bewijs (0),

-  precisie van de uitkomsten (-2), omdat de effectgrootte varieert van geen effect tot vrijwel matig effect. - publicatiebias (0).

20Ernstige neveneffecten warden gedefinieerd als effecten die de dood, een ziekenhuisopname, een toename van ernstige en persisterende handicaps tot gevolg hadden, of levensbedreigend waren, of een interventie vereisten om een van de voorgaande effecten te voorkomen.

21Toepassing van GRADE criteria:

-  risk of bias van individuele studies (-1) vanwege het feit dat in Deale et al (2001) tijdens follow-up andere interventies plaatsvonden waardoor de effecten van CGT moeilijk te bepalen zijn.

-  inconsistentie van de uitkomsten (0),

-  indirectheid van het bewijs (0),

-  precisie van de uitkomsten (-1), omdat er geen studies zijn die de effectgroottes bevestigen.

-  publicatiebias (0).

22Toepassing van GRADE criteria:

-  risk of bias van individuele studies (-1), Risk of bias (-1) vanwege het ontbreken van baseline karakteristieken voor interventie- en controlegroep zodat niet valt te beoordelen of beide groepen voldoende gelijk zijn qua prognostische factoren. Bij de gerapporteerde uitkomsten ontbreekt een betrouwbaarheidsinterval. Follow-up gegevens ontbreken.

-  inconsistentie van de uitkomsten (0),

-  indirectheid van het bewijs (0),

-  precisie van de uitkomsten (-1) omdat er geen studies zijn die de effectgroottes bevestigen. - publicatiebias (0).

23Toepassing van GRADE criteria:

-  risk of bias van individuele studies (-1), vanwege verschillen in uitgangswaarden (van mogelijk prognostische betekenis) tussen de groepen die face-to-face of telefonische CGT kregen en hoge percentage uitvallers.

-  inconsistentie van de uitkomsten (0),

-  indirectheid van het bewijs (0),

-  precisie van de uitkomsten (-1) vanwege ontbreken van andere studies die effectgroottes zouden bevestigen. - publicatiebias (0).

24 Toepassing van GRADE criteria:

-  risk of bias van individuele studies (-1), vanwege hoge percentage uitvallers in ‘wachtlijst’ arm, en ontbreken van per protocol analyse in studie van Tummers et al (2010). Ontbreken van blindering is niet gebruikt voor verlagen van kwaliteit van bewijs. - inconsistentie van de uitkomsten (0),

-  indirectheid van het bewijs (0),

-  precisie van de uitkomsten (-1) omdat er geen studies zijn die de effectgroottes bevestigen. - publicatiebias (0).

25 Toepassing van GRADE criteria:

-  risk of bias van individuele studies (0),

-  inconsistentie van de uitkomsten (0),

-  indirectheid van het bewijs (0),

-  precisie van de uitkomsten (-2), vanwege de zeer wijde betrouwbaarheidsintervallen van de effectschattingen, - publicatiebias (0).

Zoeken en selecteren

Uitgangspunt voor deze uitgangsvraag is de NICE-richtlijn (Turnbull 2007). Er is een aanvullende literatuursearch verricht vanaf publicatiejaar 2006 in Medline, PsycInfo en in de Cochrane Library (Cochrane Database of Systematic Reviews, Central Register of Controlled Trials, Health Technology Assessment Database). Er werd gezocht naar systematische reviews en RCTs. In genoemde bronnen werden 42 systematische reviews, 10 health technology assessment reports en 105 RCTs gevonden. Op basis van titels / abstracts werden 14 studies – 3 systematische reviews en 11 (heranalyses van) RCTs geselecteerd. De zoekstrategie is opvraagbaar bij het CBO.

Referenties

  1. Bazelmans E, Prins JB, Hoogveld S, Bleijenberg G (2004). Manual-based cognitive behaviour therapy for chronic fatigue syndrome: therapists' adherence and perceptions. Cogn Behav Ther. 33(3):143-50.
  2. Burgess M, Andiappan M, Chalder T (2011). Cognitive Behaviour Therapy for Chronic Fatigue Syndrome in Adults: Face to Face versus Telephone Treatment – A Randomized Controlled Trial. Behav Cogn Psychother. Sep 20:1-17.
  3. Chalder T, Deary V, Husain K, Walwyn R (2010). Family-focused cognitive behaviour therapy versus psycho-education for chronic fatigue syndrome in 11- to 18-year-olds: a randomized controlled treatment trial. Psychol Med. Aug;40(8):1269-79.
  4. Deale A, Chalder T, Marks I, Wessely S (1997). Cognitive behavior therapy for chronic fatigue syndrome: a randomized controlled trial. Am J Psychiatry. Mar;154(3):408-14.
  5. Deale A, Husain K, Chalder T, Wessely S (2001). Long-term outcome of cognitive behavior therapy versus relaxation therapy for chronic fatigue syndrome: a 5-year follow-up study. Am J Psychiatry. Dec;158(12):2038-42.
  6. Gielissen MF, Wiborg JF, Verhagen CA, Knoop H, Bleijenberg G (2011). Examining the role of physical activity in reducing postcancer fatigue. Support Care Cancer. Jul 21. [Epub ahead of print]
  7. Goedendorp MM, Peters ME, Gielissen MF, Witjes JA, Leer JW, Verhagen CA, Bleijenberg G (2010). Is increasing physical activity necessary to diminish fatigue during cancer treatment? Comparing cognitive behavior therapy and a brief nursing intervention with usual care in a multicenter randomized controlled trial. Oncologist. 15(10):1122-32.
  8. Goudsmit EM, Nijs J, Jason LA, Wallman KE (,2011). Pacing as a strategy to improve energy management in myalgic encephalomyelitis / chronic fatigue syndrome: A consensus document. Disability and Rehabilitation.
  9. Heins MJ, Knoop H, Prins JB, Stulemeijer M, van der Meer JW, Bleijenberg G (2010). Possible detrimental effects of cognitive behaviour therapy for chronic fatigue syndrome. Psychother Psychosom. Jun;79(4):249-56.
  10. Kindlon, T (2011). Reporting of harms associated with graded exercise therapy and cognitive behavioural therapy in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Bulletin of the IACFS/ME. 19(2): 59-111.
  11. Knoop H, Stulemeijer M, Prins JB, van der Meer JW, Bleijenberg G (2007). Is cognitive behaviour therapy for chronic fatigue syndrome also effective for pain symptoms? Behav Res Ther. Sep;45(9):2034-43. Epub 2007 Mar 14
  12. Knoop H, Prins JB, Stulemeijer M, van der Meer JW, Bleijenberg G (2007). The effect of cognitive behaviour therapy for chronic fatigue syndrome on self-reported cognitive impairments and neuropsychological test performance. J Neurol Neurosurg Psychiatry. Apr;78(4):434-6.
  13. Knoop H, van der Meer JW, Bleijenberg G (2008). Guided self-instructions for people with chronic fatigue syndrome: randomised controlled trial. Br J Psychiatry. Oct;193(4):340-1.
  14. Knoop H, Stulemeijer M, de Jong LW, Fiselier TJ, Bleijenberg G (2008). Efficacy of cognitive behavioral therapy for adolescents with chronic fatigue syndrome: long-term follow-up of a randomized, controlled trial. Pediatrics. Mar;121(3):e619-25.
  15. Malouff JM, Thorsteinsson EB, Rooke SE, Bhullar N, Schutte NS (2008). Efficacy of cognitive behavioral therapy for chronic fatigue syndrome: a meta-analysis. Clin Psychol Rev. Jun;28(5):736-45.
  16. ME Association. THE RESULTS OF THE ME ASSOCIATION’S MAJOR SURVEY OF ILLNESS MANAGEMENT REQUIREMENTS (2010). http://www.meassociation.org.uk/wp-content/uploads/2010/09/2010survey-report-lo-res4.pdf
  17. Nijhof SL, Bleijenberg G, Uiterwaal CS, Kimpen JL, van de Putte EM (2012). Effectiveness of internet-based cognitive behavioural treatment for adolescents with chronic fatigue syndrome (FITNET): a randomized controlled trial. Lancet Feb 29. (Epub ahead of print).
  18. Núñez M, Fernández-Solà J, Nuñez E, Fernández-Huerta JM, Godás-Sieso T, Gomez-Gil E (2011). Healthrelated quality of life in patients with chronic fatigue syndrome: group cognitive behavioural therapy and graded exercise versus usual treatment. A randomised controlled trial with 1 year of follow-up. Clin Rheumatol. Mar;30(3):381-9.
  19. Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG, Pocock SJ, Evans SJ; CONSORT Group (2006). Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials: an extension of the CONSORT statement. JAMA. Mar 8;295(10):1152-60.
  20. Price JR, Mitchell E, Tidy E, Hunot V (2008). Cognitive behaviour therapy for chronic fatigue syndrome in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews Issue 3. Art. No.: CD001027. DOI: 10.1002/14651858.CD001027.pub2.
  21. Prins JB, Bleijenberg G, Bazelmans E, Elving LD, de Boo TM, Severens JL, van der Wilt GJ, Spinhoven P, van der Meer JW (2001). Cognitive behaviour therapy for chronic fatigue syndrome: a multicentre randomised controlled trial. Lancet. Mar 17;357(9259):841-7.
  22. Prins JB, Bazelmans,E, Van der Werf S, Van der Meer JWM, Bleijenberg G (2002). Cognitive behaviour therapy for chronic fatigue syndrome: predictors of treatment outcome. In: Sivik T, Byrne D, Lipsitt DR, Christodoulou GN, Dienstfrey (eds). Psycho-neuro-endocrinology, a common language for the whole human body. Amstrerdam: Elsevier, 1241: 131-135
  23. Prins J, Bazelmans E, Vercoulen J, Bleijenberg G (2002). Specifieke problemen rondom indicatiestelling en motivering voor cognitieve gedragstherapie bij patiënten met het chronisch vermoeidheidssyndroom. Gedragstherapie 35, 181-190.
  24. Reid S, Chalder T, Cleare A, Hotopf M, Wessely S (2011). Chronic fatigue syndrome. Clin Evid (Online). May 26;2011. pii: 1101.
  25. Stulemeijer M, de Jong LW, Fiselier TJ, Hoogveld SW, Bleijenberg G (2005). Cognitive behaviour therapy for adolescents with chronic fatigue syndrome: randomized controlled trial. BMJ. Jan 1;330(7481):14.
  26. Tummers M, Knoop H, Bleijenberg G (2010). Effectiveness of stepped care for chronic fatigue syndrome: a randomized noninferiority trial. J Consult Clin Psychol. Oct;78(5):724-31.
  27. Tummers M, Knoop H, van Dam A, Bleijenberg G (2012). Implementing a minimal intervention for chronic fatigue syndrome in a mental health centre: a randomized controlled trial. Psychol Med. Feb 21:1-11.
  28. Turnbull N, Shaw EJ, Baker R, Dunsdon S, Costin N, Britton G, Kuntze S and Norman R (2007). Chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy): diagnosis and management of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy) in adults and children. London: Royal College of General Practitioners.
  29. Veer, A.J.E. de; Francke, A.L (2008). Zorg voor ME/CVS-patiënten: ervaringen van de achterban van patiëntenorganisaties met de gezondheidszorg. Utrecht: NIVEL,. 68 p.
  30. Wearden AJ, Dowrick C, Chew-Graham C, Bentall RP, Morriss RK, Peters S, Riste L, Richardson G, Lovell K, Dunn G; Fatigue Intervention by Nurses Evaluation (FINE) trial writing group and the FINE trial group (2010). Nurse led, home based self help treatment for patients in primary care with chronic fatigue syndrome: randomised controlled trial. BMJ. Apr 23;340:c1777. doi: 10.1136/bmj.c1777.
  31. Wiborg JF, Knoop H, Prins JB, Bleijenberg G (2011). Does a decrease in avoidance behavior and focusing on fatigue mediate the effect of cognitive behavior therapy for chronic fatigue syndrome? J Psychosom Res. Apr;70(4):306-10.
  32. White PD, Goldsmith KA, Johnson AL, Potts L, Walwyn R, DeCesare JC, Baber HL, Burgess M, Clark LV, Cox DL, Bavinton J, Angus BJ, Murphy G, Murphy M, O'Dowd H, Wilks D, McCrone P, Chalder T, Sharpe M; PACE trial management group (2011). Comparison of adaptive pacing therapy, cognitive behaviour therapy, graded exercise therapy,and specialist medical care for chronic fatigue syndrome (PACE): a randomized trial. Lancet. Mar 5;377(9768):823-36.
  33. Wiborg JF, Knoop H, Stulemeijer M, Prins JB, Bleijenberg G (2010). How does cognitive behaviour therapy reduce fatigue in patients with chronic fatigue syndrome? The role of physical activity. Psychol Med. Aug;40(8):1281-7.

Overwegingen

Klinische relevantie

Het is niet ongebruikelijk dat interventies die in een onderzoekssetting effectief zijn gebleken, in de (klinische) praktijk minder goed presteren. Belangrijke vraag is dan ook of er informatie voorhanden is over de werkzaamheid van CGT voor CVS en graded exercise therapie in de praktijk.

Met betrekking tot de werkzaamheid van graded exercise therapie voor CVS in de (klinische) praktijk zijn geen gegevens uit experimenteel onderzoek hier te lande beschikbaar. Voor CGT voor CVS is enig experimenteel onderzoek beschikbaar (Scheeres 2008). In deze studie werd CGT voor CVS bij ruim honderd patiënten die werden verwezen naar een GGZinstelling geëvalueerd. 32% begon echter niet aan de behandeling of haakte vroegtijdig af. Hoewel de implementatie grotendeels succesvol was, waren de resultaten toch wat minder gunstig dan in een tertiaire setting (effectgrootte [gemeten verschil voor en na behandeling] voor vermoeidheid 1,12 tegen 1,44 in de benchmark studies; lichamelijk functioneren 0,64 tegen 1,04 in de benchmark studies).

De resultaten van ‘pragmatic rehabilitation’ zijn nog te onzeker om hierop aanbevelingen te baseren. De resultaten van experimenteel onderzoek naar adaptive pacing bieden onvoldoende bewijs van effectiviteit van deze interventie.

 

Er bestaan verschillende vormen van cognitieve gedragstherapie, zoals individuele CGT, groeps-CGT en op cognitieve gedragstherapie voor CVS gebaseerde zelfbehandeling met e-mail-ondersteuning in het kader van getrapte zorg. Dit bevordert de toegankelijkheid voor deze vorm van therapie.

Indicatie voor zelfbehandeling: iedere CVS patiënt die op deze wijze behandeling wil. Relatieve contra-indicatie is het aanwezig zijn van extreme beperkingen. Verder gelden dezelfde contra-indicaties die ook voor reguliere CGT voor CVS gelden. De enige in onderzoek aangetoonde contra-indicatie is het bezig zijn met een beroepsprocedure betreffende een uitkering of voorziening (Deale 1997; Prins 2002).

 

CGT en GET bij jeugd en jongeren

Bij volwassenen met CVS zijn cognitieve gedragstherapie (CGT) en graded exercise therapie (GET) naar voren gekomen als redelijk effectieve interventies. In hoeverre geldt dit ook voor jeugd en jongeren? Voor het beantwoorden van deze vraag is nog maar weinig experimenteel, gerandomiseerd onderzoek beschikbaar.

Wat GET betreft is er slechts één gerandomiseerde trial (Gordon 2010) gepubliceerd die specifiek jongeren (<18 jaar) betreft. Dit betreft echter een pilot studie met een gering aantal deelnemers (n=22) en leverde geen duidelijke conclusie op: “Whether these improvements can be attributed to the treatment is unknown”, zo schrijven de auteurs.

Wat CGT betreft zijn er drie RCTs bij jongeren met CVS uitgevoerd. Chalder (2010) vergeleek CGT met psycho-educatie bij 63 jongeren met CVS voor de volgende uitkomstmaten: school- of arbeidsparticipatie (primaire uitkomstmaat), vermoeidheid, lichamelijk functioneren, maatschappelijke participatie, psyschisch en relationeel functioneren. In deze goed uitgevoerde studie was er vrijwel geen sprake van uitval (ca. 5%). Op geen van de secundaire uitkomstmaten was er verschil tussen beide behandelingen. CGT leidde vooral tijdens de behandeling tot eerdere schoolparticipatie, maar na zes en twaalf maanden follow-up was deze voor beide behandelingen dezelfde.

Stulemeijer et al (2005) onderzochten bij 71 jongeren (10-17 jaar) die naar een Nederlands behandelcentrum voor CVS werden verwezen de effectiviteit van CGT op vermoeidheid. lichamelijk functioneren en schoolbezoek. Op deze drie uitkomsten (gemeten direct na behandeling) gaf CGT in vergelijking met een wachtlijstconditie significant betere resultaten. Hierbij dient te worden aangetekend dat de uitval in de experimentele groep bijna 20% was. Verder was er getuige variatiecoëfficiënten van 50% (vermoeidheid) tot 97% (schoolbezoek) sprake van een aanzienlijke spreiding in de uitkomsten. In een vervolgonderzoek lieten Knoop et al (2008) zien dat het effect tot twee tot drie jaar na behandeling blijft behouden. Hierbij dient te worden opgemerkt dat er een zeer grote spreiding in de follow-up duur was: van drie maanden tot meer dan 6,5 jaar. Recent hebben Nijhof et al (2012) cognitieve gedragstherapie via Internet (FitNet) met standaardzorg vergeleken bij 135 jongeren (12-18 jaar). Daarmee is dit de grootste trial met opvallend weinig uitval. In de behandelde groep verminderde het schoolverzuim van 60% naar 15%, terwijl in de controlegroep het schoolverzuim vrijwel hetzelfde bleef. Ook op de andere uitkomstparameters werden goede resultaten met FitNet geboekt: bij 85% van de jongeren kwam moeheid in het normale gebied en bij 78% lag het fysiek functioneren weer in het normale gebied. Driekwart van de jongeren zag zichzelf weer als volledig hersteld dan wel aanzienlijk verbeterd. Als vier uitkomstmaten samengenomen worden (schoolverzuim, moeheid, fysiek functioneren en eigen beoordeling van herstel) is 66% van de jongeren hersteld in vergelijking met de standaard behandeling. Ook voor jongeren is specifieke deskundigheid van de therapeuten noodzakelijk, niet alleen op het gebied van jongeren en interactiepatronen tussen jongeren en ouders, maar ook op het gebied van CVS. In de meest recent gepubliceerde studie over de effectiviteit van cognitieve gedragstherapie (Nijhof 2012) wordt een vergelijking gemaakt tussen cognitieve gedragstherapie via internet, waarbij alleen gespecialiseerde CGT-ers zijn ingezet, en standaard zorg. De standaard zorg is divers, zoals cognitieve gedragstherapie via de 1e lijn (www.vgct.nl<http://www.vgct.nl/>) en/of fysiotherapie en/of revalidatie en/of complementaire geneeskunde. Er is geen vergelijking gemaakt tussen gespecialiseerde CGT (FitNet) en niet-gespecialiseerde CGT (1e lijn). Toch doen de uitkomsten vermoeden dat gespecialiseerde CGT, zoals via FitNet, noodzakelijk is om tot een goed behandelresultaat te komen.

 

Beschikbaarheid van therapeuten getraind in CGT voor CVS therapeuten of in GET

Allereerst kan worden opgemerkt dat de cognitieve gedragstherapie voor CVS zoals deze in Nederland wordt toegepast, niet op wezenlijke punten verschilt van de cognitieve gedragstherapie voor CVS die in internationale studies als effectief naar voren kwam. Ten tweede kan worden opgemerkt dat cognitieve gedragstherapie voor CVS een bijzondere vorm van cognitieve gedragstherapie is, en niet zonder meer vergelijkbaar is met cognitieve gedragstherapie voor bijvoorbeeld de behandeling van chronische pijn. Duidelijk is dan ook dat niet iedere gedragstherapeut geregistreerd bij de VGCT ook in staat is effectieve CGT voor CVS te geven. Hiervoor is training en vervolgens supervisie noodzakelijk, zoals wordt geïllustreerd door onderzoek verricht door Prins et al (2001), White et al (2011) en Bazelmans et al (2004). Zo laten Bazelmans et al zien dat therapeuten het toepassen van CGT bij mensen met CVS moeilijker vinden dan bij mensen met psychologische of lichamelijke problemen. Onder andere het integreren van persoonlijke problemen in een standaardbehandeling en het omgaan met onvoldoende voor CGT gemotiveerde mensen kostte hen moeite. De mogelijkheden om CGT voor CVS te krijgen zijn nog beperkt. Er zijn op dit moment drie

GGZ instellingen (GGNet, in Oost Gelderland, GGZ-Westelijk Noord Brabant en PsyQ Rotterdam) die deze behandeling geïmplementeerd hebben. De verwachting is dat in de loop van 2012 meer GGZ-instellingen getrainde gedragstherapeuten zullen krijgen en het zorg aanbod CGT voor CVS kunnen doen.

De vraag naar CGT voor CVS is groter dan het aanbod, zo schrijven Tummers et al (2011) in het tijdschrift Gedragstherapie. Zij pleiten in deze publicatie voor de landelijke implementatie van getrapte zorg voor CVS, waarin zelfbehandeling met e-mail ondersteuning, zo nodig gevolgd door volledige CGT voor CVS, een belangrijke rol speelt.

Belangrijk is dat mensen de bereidheid moeten hebben CGT voor CVS te volgen. Het motiveren tot het volgen van deze behandeling van iemand die lijdt aan CVS is van belang. Het verplicht stellen van deze behandeling is echter niet zinvol.

Tenslotte is de erkenning van belang dat een deel van de patiënten niet of niet voldoende herstelt na CGT of GET.

 

GET voor CVS wordt in Nederland nauwelijks op enige schaal toegepast bij patiënten met CVS, misschien incidenteel door een fysiotherapeut. Wel wordt GET als onderdeel van een multidisciplinaire interventie bij CVS toegepast in enkele revalidatiecentra.

 

Professioneel perspectief

Zowel de verwijzer als de behandelaar dient zich te realiseren dat (in ieder geval een deel van de) mensen met CVS over de nodige drempels heen moeten stappen voor het volgen van cognitieve gedragstherapie of graded exercise therapie. De persoon met CVS hierin goed begeleiden is in het kader van “verwachtingenmanagement” dan ook noodzakelijk. Voor de verwijzend arts is hier een belangrijke taak weggelegd.

 

Patiëntenperspectief

 

Gedragsinterventies

Patiëntenervaringen met gedragsinterventies zijn vooral beschreven voor CGT. In een onderzoek naar ervaringen van patiënten onder Nederlandse patiënten (gerekruteerd via de patiëntenorganisaties) werd door 30% van de patiënten positieve ervaringen gerapporteerd en door 27% werden negatieve ervaringen gerapporteerd (De Veer 2008). Ook andere bronnen vermelden dat een minderheid aangeeft baat te hebben (gehad) bij CGT (Koolhaas 2008, Kindlon 2011). Gemiddeld geeft 20% (range 7-38%) van de patiënten aan door CGT te zijn verslechterd (Kindlon 2011).

 

In het patiëntenonderzoek van 2008 komt naar voren dat tweederde van de patiënten denkt dat de ziekte te maken heeft met een infectie. Ondanks hun afkeer van psychologisering van CVS staan veel patiënten wel open voor een mogelijke (bijkomende) rol van psychologisch factoren (De Veer 2008).

De in Nederland toegepaste ‘CGT voor CVS’ volgens het door het NKCV ontwikkelde protocol gaat uit van het verklaringsmodel met gedrag en cognities als in standhoudende factoren voor CVS. Veel patiënten geven aan zich niet te herkennen in het bovengenoemde verklaringsmodel. Zij voelen zich door psychologisering van de symptomen en oorzaken niet serieus genomen (De Veer 2008. Zie ook uitgangsvraag 6). Patiënten voelen zich hierbij gesteund door een aantal wetenschappers (o.a. Komaroff 2000, Carruthers 2003 en 2011).

 

De wetenschappelijke bewijskracht voor effectiviteit van CGT bij ME/CVS is laag tot matig. Daar komt bij dat de meeste RCTs uitgevoerd zijn met ruime criteria (de Oxford criteria). Een selectiebias, bijvoorbeeld doordat alleen ambulante patiënten bij het onderzoek zijn betrokken, valt niet uit te sluiten. Op grond van het bovenstaande stelt de patiëntenvertegenwoordiging de uitgangspunten, doelstellingen en toepassing van het protocol van ‘CGT voor CVS’ ter discussie.

 

Fysieke training (waaronder GET)

In onderzoeken naar patiëntenervaringen met fysieke training, met name graded excercise therapie, geeft gemiddeld 51% (range 28-82%) van de respondenten aan het vermoeden te hebben door deze therapie achteruit te zijn gegaan (Kindlon 2011). In het onderzoek van De Veer (2008) blijkt dat patiënten ten opzichte van 17 andere interventies bij fysieke oefenprogramma’s de slechtste resultaten melden.

 

Ook de bewijskracht van GET is laag tot matig. In de meta-analyse van Malouff et al (2008) werd geen aandacht geschonken aan het mogelijk optreden van ongunstige effecten van GET. Reid et al (2010) merken op dat in de meeste studies niet werd gekeken naar mogelijke bijwerkingen.

Op grond van het bovenstaande is de patiëntenvertegenwoordiging van mening dat GET geen deel uit moet maken van een standaard behandelaanbod aan CVS-patiënten.

 

Alternatieven

In een grote Britse enquête onder patiënten (MEA 2010) bleken veel patiënten goede ervaringen te hebben met pacing (N=2137; 71,2% positief, 24,1% geen effect, 4,7% negatief), meditatie en ontspanningenoefeningen (N=1675; 53,7% positief, 44,3% geen effect, 2,0% negatief), massage (N=1037; 49,3% positief, 31,3% geen effect, 19,4 negatief), hydrotherapie (N=275; 41,5% positief, 32% geen effect, 26,6% negatief), yoga (N=812; 39% positief, 32,9% geen effect, 28,1% negatief) en in mindere mate met counseling (N=984; 29,5% positief, 60,1% geen effect, 10,5% negatief).

 

Pacing is een strategie, waarvan het merendeel van de patiënten aangeeft deze acceptabel te vinden en van mening is dat deze bijdraagt aan een reductie van de ernst van de symptomen bij CVS (Goudsmit 2011). Negatieve effecten van pacing worden nauwelijks gemeld (MEA 2010; Kindlon 2011). Ook melden patiënten positieve ervaringen van het onder begeleiding zoeken naar een balans tussen activiteiten en rust (De Veer 2008).

 

De patiëntenvertegenwoordiger breekt een lans voor andere gedragsinterventies bijvoorbeeld gericht op aandachts- en geheugenproblematiek en secundaire psychologische klachten of comorbiditeit (bijvoorbeeld depressie, eenzaamheid, rouwproblematiek, zingevingproblematiek, aanpassingsproblematiek). De keuze van de interventie, bijvoorbeeld psycho-educatie, systeemgesprekken, ondersteunende gesprekken, neuropsychologische interventies, CGT, wordt met name bepaald door de aard van de problematiek.

 

Afweging door de werkgroep:

  • Uit experimenteel, vergelijkend onderzoek komt naar voren dat zowel cognitieve gedragstherapie voor CVS als GET vermoeidheid vermindert en lichamelijk functioneren verbetert. De effectgroottes van beide interventies ontlopen elkaar weinig. Ook qua bijwerkingen ontlopen deze interventies elkaar niet of nauwelijks, zodat de netto-baten vrijwel vergelijkbaar zijn. Voor de effectiviteit van andere interventies is er geen (overtuigende) evidence uit experimenteel, vergelijkend onderzoek beschikbaar.
  • Patiëntenervaringen lijken erop te wijzen dat men in geval van cognitieve gedragstherapie wat minder drempels ervaart dan in geval van graded exercise therapie.
  • De beschikbaarheid van cognitieve gedragstherapie is minder een probleem dan de beschikbaarheid van graded exercise therapie die in Nederland in het kader van behandeling van CVS nauwelijks wordt toegepast.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-02-2013

Laatst geautoriseerd : 01-02-2013

Uiterlijk in 2017 wordt door de voorzitter en het CBO, na raadpleging van of op advies van andere aan de richtlijn participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen als nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : CBO

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Algemene gegevens

Ondersteunende organisatie:

CBO

 

Mandaterende verenigingen:

Nederlandse Internisten Vereniging

Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen

Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde

Vereniging voor Gedragstherapie en Cognitieve Therapie

 

In samenwerking met:

Nederlands Huisartsen Genootschap

ME/CVS-Stichting Nederland

Steungroep ME en Arbeidsongeschiktheid

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn behandelt de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met CVS en geeft aanknopingspunten voor de verzekeringsgeneeskundige beoordeling. De richtlijn is van toepassing op volwassenen en op jeugd en jongeren. 

 

Deze richtlijn beoogt dat: 

  • er meer helderheid in aanpak en beleid komt; 
  • de ziektelast ten gevolge van CVS wordt teruggedrongen, en
  • de sociaal-maatschappelijke participatie van mensen met CVS toeneemt, wat zowel werk en school als (gezins-)leven en sociaal netwerk betreft. 

 

Uiteindelijk zou dit ook kunnen leiden tot een besparing van maatschappelijke kosten. Verder wordt met het opstellen van een richtlijn beoogd de kennis van artsen en patiënten over CVS te vergroten en te bevorderen dat artsen CVS en de patiënt met CVS serieus nemen.  Ten slotte hoopt de werkgroep te bereiken dat patiënten beter de weg vinden naar beschikbare en voor hen acceptabele hulp. 

Op basis van deze multidisciplinaire richtlijn kunnen de disciplines die te maken hebben met de zorg voor patiënten met CVS specifieke richtlijnen en protocollen ontwikkelen of aanpassen. 

 

De richtlijn gaat niet in op mogelijke oorzaken van CVS. De werkgroep acht de huidige kennis over oorzaken zo gering en tegenstrijdig, dat hierop geen beleid te baseren is. Mogelijke etiologische en predisponerende factoren worden gezocht op onder andere immunologisch, neuro-endocrien, viraal, genetisch, cognitief en psychiatrisch gebied. Tot nu toe heeft dit geen wetenschappelijk onderbouwde theorie opgeleverd.

Recent leek het er even op dat wetenschappelijk onderzoek naar het XMRV-virus een oorzaak voor CVS zou gaan opleveren. Dit onderzoek wordt hier kort beschreven[1]

In 2009 werd door Lombardi (2009) beschreven dat infectie met XMRV-virus in 67% van de patiënten met CVS kon worden aangetoond, terwijl dit slechts bij 3,7% van de controlepatienten het geval was (Lombardi 2009). In andere cohortstudies naar de relatie tussen XMRV en CVS werden geen aanwijzingen voor XMRV-infectie bij CVS-patiënten gerapporteerd (Steffen 2011, Tang 2011, Stieler 2011, Hohn 2011, Singh 2010, Robinson 2011, Ali 2011, Simmons 2011). Bovendien werden geen tekenen van XMRV-infectie gevonden door een andere onderzoeksgroep die 43 patiënten heeft onderzocht die in eerste instantie door Lombardi et al. als XMRV geinfecteerd waren gerapporteerd (Knox 2011). Daarnaast is aangetoond dat een aantal reagentia die gebruikt kunnen worden om XMRV-DNA of -RNA aan te tonen, DNA van een verwant muizenvirus kunnen bevatten, hetgeen aanleiding kan geven tot foutpositieve XMRV-uitslagen. (Hue 2010, Knox 2011, Robinson 2010). Bovendien is aannemelijk gemaakt dat XMRV een artefactvirus is vanwege recombinatie van twee provirussen gedurende de passage van een tumorcellijn in muizen (Hue 2010, Paprotka 2011). Besmetting van patiëntenmateriaal met muizenmateriaal dient daarom onomstotelijk te zijn uitgesloten voordat men de diagnose XMRV-infectie op basis van de aanwezigheid van XMRV in van patiënten afkomstig materiaal kan stellen. Bovenstaande bevindingen waren aanleiding voor de editor van het tijdschrift Science waarin het artikel van Lombardi et al werd gepubliceerd, om zijn zorgen te uiten over de waarde van de originele observaties (Alberts 2011)

Vooralsnog kan ervan worden uitgegaan dat de originele bevindingen door Lombardi (2009) verklaard worden door contaminatie van patiëntenmateriaal. Afgezet tegen een groot aantal studies die geen XMRV vinden bij CVS, is de conclusie gerechtvaardigd dat XMRV geen etiologische rol speelt bij CVS. 

 

Doelgroep

De richtlijn is opgesteld voor alle zorgverleners die in aanraking komen met patiënten met CVS, zoals huisartsen, neurologen, kinderartsen, internisten, revalidatieartsen, psychiaters, bedrijfsartsen, verzekeringsartsen, jeugdartsen, gedragstherapeuten, psychologen, en fysiotherapeuten. De richtlijn kan ook worden gebruikt door patiënten met CVS (of met verdenking op CVS), zodat zij weten wat zij van de zorg mogen verwachten.



[1] De tekst over de rol van het XMRV virus is op verzoek van de werkgroep geschreven door prof.dr. C.A.B. Boucher, arts-microbioloog / viroloog

Samenstelling werkgroep

Deze richtlijn is ontwikkeld in twee achtereenvolgende rondes. De eerste ronde startte in februari 2007. Een kerngroep werd geformeerd, bestaande uit vertegenwoordigers van de meest relevante beroepsvereningen, twee patiëntvertegenwoordigers en richtlijnadviseurs. De kerngroep maakte een analyse van knelpunten in de zorg voor patiënten met CVS en formuleerde op basis hiervan uitgangsvragen. De kerngroep was verantwoordelijk voor het opstellen van de concept-richtlijntekst en het vaststellen van de definitieve richtlijntekst. Naast de kerngroep werden twee werkgroepen geformeerd, één voor de diagnostiek en één voor de behandeling, begeleiding en beoordeling van CVS. De werkgroepen waren verantwoordelijk voor het zoeken, selecteren en samenvatten van de literatuur en het vertalen van conclusies uit de literatuur in aanbevelingen. In de werkgroepen waren de meest relevante disciplines vertegenwoordigd, alsmede een vertegenwoordiger van een patiëntenorganisatie. In bijlage 1 is de samenstelling van de oorspronkelijke werkgroep beschreven.

 

Begin 2008 beoordeelde een aantal behandelaars uit de kerngroep de resultaten van de werkgroepen als onvoldoende. Zomer 2008 zegden zij hun medewerking aan de richtlijn op.  Na een jaar waarin het CBO pogingen deed om de zaak weer vlot te trekken, vond midden 2010 vanuit ZonMw een aantal individuele gesprekken met betrokkenen plaats om de haalbaarheid van een nieuwe ronde te inventariseren. De conclusie luidde dat alle betrokkenen de urgentie van een CVS-richtlijn onderschreven en dat er voldoende draagvlak aanwezig was om een nieuwe ronde te starten. ZonMw formuleerde nieuwe voorwaarden: een eenvoudiger werkwijze met één werkgroep van beperkte omvang, een nieuwe voorzitter, één vertegenwoordiger van de patiëntenorganisaties die aangewezen werd door ZonMw, en een beperkt budget. Het CBO stelde een nieuw voorstel op met een nieuwe werkwijze. Het beperkte budget noopte tot beperking van het aantal uitgangsvragen tot ten hoogste acht. Waar mogelijk werd voortgebouwd op teksten uit de de Engelse NICE richtlijn (Turnbull 2007) en op deelteksten uit de eerste ronde. Voor alle uitgangsvragen werd een update van de literatuur uitgevoerd.

 

De tweede ronde vond plaats tussen mei 2011 en juni 2012. In vier lange bijeenkomsten voltooide de werkgroep steeds één fase van de richtlijn: vaststellen van maximaal acht uitgangsvragen (fase 1); zoeken en samenvatten het bewijs (fase 2); formuleren van overige overwegingen en aanbevelingen per uitgangsvraag (fase 3); en verwerken van de commentaren van de beroepsgroepen op de conceptrichtlijn (fase 4). 

De teksten per uitgangsvraag werden opgesteld door één expert-werkgroeplid plus één van de twee CBO-epidemiologen. De werkgroepleden ontvingen de conceptteksten ruim voor de volgende bijeenkomst en leverden voor de bijeenkomst hun discussiepunten aan. Tijdens de bijeenkomsten werden uitgangsvragen, conclusies en aanbevelingen op een scherm geprojecteerd en ter plekke na discussie aangepast. Tekstuele aanpassingen werden tussen de bijeenkomsten doorgevoerd en ter goedkeuring aan de werkgroep voorgelegd. 

 

Consensusregel

De werkgroep kwam overeen dat per aanbeveling van consensus gesproken wordt als hoogstens één van de aanwezige vertegenwoordigende werkgroepleden het hiermee oneens is. Het afwijkende standpunt van dit lid wordt dan apart vermeld. Als twee of meer aanwezige vertegenwoordigende leden het niet eens zijn wordt van dissensus gesproken. Als over een aanbeveling dissensus bestaat wordt deze aanbeveling niet in de richtlijn opgenomen.

 

Mw. M. Rietdijk vertegenwoordigde de ME/CVS-Stichting Nederland. Daarnaast vertegenwoordigde ze de Steungroep ME en Arbeidsongeschiktheid tot de commentaarfase. Tijdens de vergaderingen werd zij op onderdelen vergezeld door de patiëntenexpert mw. drs. Y. Jansen van de Steungroep ME en arbeidsongeschiktheid of mw. drs. L. Nitert van de ME/CVS-stichting Nederland. De Steungroep heeft ZonMw aan het begin van de commentaarfase de samenwerking met de richtlijnwerkgroep beëindigd.

 

  • Mw. dr. A.H. Blankenstein, huisarts, VUmc, Amsterdam, onafhankelijk voorzitter
  • Prof. dr. G. Bleijenberg, psycholoog, UMC St. Radboud, Nijmegen, Vereniging voor Gedragstherapie en Cognitieve Therapie
  • Mw. dr. M.A. van Bokhoven, huisarts, Universiteit Maastricht, Nederlands Huisartsen
  • Genootschap
  • Internisten Vereniging
  • Revalidatieartsen
  • Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
  • Prof. dr. A.M. van Hemert, psychiater, LUMC Leiden, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Dr. H. Kroneman[1], verzekeringsgeneeskundige, UWV, Amsterdam, Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde
  • Prof. dr. J.W.M. van der Meer, internist, UMC St. Radboud, Nijmegen, Nederlandsche
  • Drs. M.P. Pont[2], revalidatiearts, Reade, Amsterdam, Nederlandse Vereniging voor
  • Mw. dr. E.M. van de Putte, kinderarts, UMCU, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Mw. M. Rietdijk, patiëntenvertegenwoordiger1, ME/CVS-Stichting Nederland, Hilversum[3]
  • Drs. A.H.J.M. Sterk, bedrijfsarts, 365/Arboned, Rijswijk, Nederlandse Vereniging voor
  • Prof. dr. M. Vermeulen, neuroloog, AMC, AmsterdamNederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Dr. ir. J.J.A. de Beer, epidemioloog, CBO, Utrecht
  • Dr. T. Kuijpers, epidemioloog, CBO, Utrecht

[1] Tijdens de derde vergadering vervangen door mr. W.A. Faas.

[2] Tijdens de derde en vierde vergadering vervangen door dr. G. Kuijpers

[3] De ME/CVS-Stichting  Nederland heeft de richtlijn niet geautoriseerd omdat ze zich niet in alle aanbevelingen kunnen vinden.

Belangenverklaringen

In beide rondes is bij het samenstellen van de werkgroepen rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen en academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging voor deelname aan de werkgroepen. Alle werkgroepleden hebben de belangenverklaring van de KNAW ingevuld. Geen van hen heeft relevante relaties met de industrie gemeld. De werkgroepleden Bleijenberg, van der Meer en van de Putte zijn verbonden aan centra die zich implementatie van CGT voor CVS tot doel stellen.

Inbreng patiëntenperspectief

Vertegenwoordigers van patiëntenorganisaties zijn van meet af aan betrokken geweest bij de ontwikkeling van deze richtlijn. In Nederland zijn drie patiëntenorganisaties actief voor patiënten met CVS: de ME/CVS-Stichting Nederland (circa 3000 donateurs), de ME/CVS Vereniging (circa 200 leden) en de Steungroep ME en Arbeidsongeschiktheid (1100 donateurs). De drie patiëntenorganisaties hebben alle geparticipeerd in de eerste ronde van deze richtlijn. In de tweede ronde werd één vertegenwoordiger van de patiëntenorganisaties door ZonMw aangewezen. Zij vertegenwoordigde de ME/CVS-Stichting Nederland. Daarnaast vetregenwoordigde zij de Steungroep ME en Arbeidsongeschiktheid tot aan de commentaarfase. Tijdens de vergaderingen werd de vertegenwoordiger op onderdelen bijgestaan door een patiënten-expert van de Steungroep ME en Arbeidsongeschiktheid of van de ME/CVSStichting Nederland. De Steungroep heeft de samenwerking met de richtlijnwerkgroep aan het begin van de commentaarfase beëindigd omdat ze van mening was dat in de werkgroep onvoldoende ruimte was voor een inbreng op basis van kennis, ervaringen en voorkeuren van patiënten. De ME/CVS-Stichting Nederland heeft de richtlijn uiteindelijk niet geautoriseerd omdat ze zich niet in alle aanbevelingen konden vinden.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is geprobeerd rekening te houden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is expliciet gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Daarnaast is er een patiëntenversie van de richtlijn ontwikkeld.

De richtlijn is verspreid onder alle relevante beroepsgroepen, patiëntenorganisaties en ziekenhuizen. Daarnaast wordt een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor de Geneeskunde. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de website van het CBO: www.cbo.nl

Werkwijze

Voor de start van de eerste ronde zijn uitgangspunten voor de werkwijze geformuleerd:

  • CVS wordt synoniem geacht met CVS/ME, waarbij verwezen kan worden naar de ICD10 WHO classificatie; 
  • bij het beleid heeft men oog voor alle aspecten (somatische en psychosociale aspecten) en wordt geen vooringenomen positie (bijvoorbeeld exclusief somatisch of exclusief psychologisch) ingenomen; 
  • de ingang van de richtlijn zijn patiënten met langdurige vermoeidheidsklachten met ernstige beperkingen in het functioneren;
  • bij het literatuuronderzoek wordt uitgegaan van internationale databases van peer reviewed tijdschriften zoals Cochrane, Medline, Embase, Psychlit, Cinahl. Ook zullen richtlijndatabases worden geraadpleegd. Overige literatuur kan via experts / werkgroepleden en ervaringsdeskundigen worden aangeleverd en wordt beoordeeld met dezelfde criteria als de literatuur die is gevonden met de electronische zoekactie;
  • het graderingssysteem van het CBO zal worden gehanteerd bij de weging van de bewijskracht van de literatuur;
  • het belang van een goede samenwerking tussen de verschillende disciplines en de verschillende fasen moet worden benadrukt in alle fasen van het zorgproces;
  • in alle fasen wordt aandacht besteed aan jeugd en jongeren.

 

De volgende uitgangsvragen werden door de werkgroep geformuleerd[1]:

  • welke definities worden er gebruikt voor CVS? Welke onderbouwing is hiervoor en wat is de klinische toepasbaarheid?
  • welke onderbouwde of gevalideerde diagnostische instrumenten zijn er voor het stellen van de diagnose CVS?
  • wat zijn de gewenste en ongewenste effecten van gedragsinterventies (waaronder cognitieve gedragsmatige therapie (CGT); graded exercise therapie (GET); activering, pacing, neurofeedback; mindfulness om vermoeidheid en andere klachten alsmede beperkingen te verminderen bij patiënten met CVS?
  • wat zijn de gewenste en ongewenste effecten van farmacologische en immunologische interventies om vermoeidheid en andere klachten alsmede beperkingen te verminderen bij patiënten met CVS?
  • wat zijn de gewenste en ongewenste effecten van dieetinterventies en voedingssupplementen om vermoeidheid en andere klachten alsmede beperkingen te verminderen bij patiënten met CVS?
  • wat is een adequate bejegening door zorgverleners van patiënten met CVS?
  • wat zijn gewenste en ongewenste effecten van interventies / maatregelen (zoals huishoudelijke hulp, rustplek, voorlichting op werk / school) gericht op sociaal maatschappelijke participatie van patiënten met CVS? 
  • wat zijn relevante aanknopingspunten voor de verzekeringsgeneeskundige beoordeling?

 

Voor elke uitgangsvraag werd een literatuursearch uitgevoerd door een literatuurspecialist in samenwerking met het verantwoordelijke werkgroeplid. De gevonden literatuur werd door het werkgroeplid en een richtlijnadviseur/epidemioloog onafhankelijk van elkaar gescreend op basis van titel en abstract. Op basis van consensus werd de meest relevante literatuur geselecteerd en fulltext aangevraagd. Vervolgens werd de literatuur door de richtlijnadviseur/epidemioloog samengevat en beoordeeld, waarop de werkgroep commentaar kon leveren. De conclusies die uit de literatuur werden getrokken vormden de basis voor het opstellen van de aanbevelingen. Het verantwoordelijke werkgroeplid deed daarvoor een voorzet, die tijdens de werkgroep-vergadering werd besproken en op basis van de overige overwegingen van de werkgroep desgewenst werd aangepast. De uiteindelijke aanbevelingen zijn tot stand gekomen op basis van (informele) consensus binnen de werkgroep. 

 

Elke uitgangsvraag heeft geresulteerd in een module voor de conceptrichtlijn. De conceptrichtlijn werd, na vaststelling door de werkgroep, via websites van de beroepsverenigingen en het CBO voorgelegd aan alle leden van de betrokken disciplines. De commentaren zijn verwerkt tot de definitieve richtlijn, die na vaststelling door de werkgroep werd voorgelegd ter goedkeuring aan de betrokken en patiëntenorganisaties. In 2013 werd de richtlijn goedgekeurd door de besturen van de beroepsverenigingen (met uitzondering van het NHG aangezien zij geen procedure kennen voor het autoriseren van multidisciplinaire richtlijnen).

 

Wetenschappelijke onderbouwing

De richtlijn is voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in relevante databases zoals de Cochrane Library, Medline, Embase, Psychlit en Cinahl. Bij elke uitgangsvraag hoort een aparte zoekstrategie, deze zijn kort beschreven per uitgangsvraag en opvraagbaar bij het CBO. Naast de literatuur uit de search zijn er bij een aantal vragen ook enkele artikelen meegenomen uit de archieven van de werkgroepleden, mits zij aan de inclusiecriteria voldeden. Voorts werden ook andere buitenlandse richtlijnen aangaande de diagnostiek, behandeling, begeleiding en beoordeling van CVS geraadpleegd. Hiervoor is gezocht in de databases van de US National Guideline Clearinghouse (www.guideline.gov) en het Guidelines International Network (www.g-i-n.net). Na selectie van de meest relevante literatuur werden de artikelen beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar de mate van kwaliteit van bewijs.

 

De kwaliteit van bewijs werd beoordeeld met behulp van GRADE (Guyatt 2008). GRADE is een methode die per uitkomstmaat van een interventie een gradering aan de kwaliteit van bewijs toekent op basis van de mate van vertrouwen in de schatting van de effectgrootte (tabel 1 en 2). 

 

Tabel 1 Indeling van de kwaliteit van bewijs volgens GRADE

hoog

Er is veel vertrouwen dat het werkelijke effect dicht in de buurt ligt van de schatting van het effect.

matig 

 

Er is matig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij de schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt.

laag

Er is beperkt vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect.

zeer laag

Er is weinig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van de schatting van het effect.

 

Tabel 2 De kwaliteit van bewijs wordt bepaald op basis van de volgende criteria

Type bewijs

RCT start in de categorie ‘hoog’.

Observationele studie start in de categorie ‘laag’.

Alle overige studietypen starten in de categorie ‘zeer laag’.

Downgraden

‘Risk of bias’ 

 

− 1  Serieus 

− 2  Zeer serieus

 

Inconsistentie

 

− 1  Serieus

− 2  Zeer serieus

 

Indirectheid

 

− 1  Serieus 

− 2  Zeer serieus

 

Imprecisie

 

− 1  Serieus 

− 2  Zeer serieus

 

Publicatiebias

 

− 1  Waarschijnlijk 

− 2  Zeer waarschijnlijk

Upgraden

Groot effect

 

+ 1  Groot 

+ 2  Zeer groot

 

Dosis-respons relatie

+ 1  Bewijs voor gradiënt

 

Alle plausibele confounding

 

+ 1  zou een effect kunnen reduceren  + 1  zou een tegengesteld effect kunnen suggereren terwijl de resultaten geen effect laten zien.

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘conclusie’ onder het kopje ‘overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overige overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit format heeft als doel de transparantie van de richtlijn te vergroten. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroep-vergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

Referenties

  • Alberts B (2011). Editorial Expression of Concern Science Nov 11;334(6057):760.
  • Ali MA, Dale JK, Kozak CA, Goldbach-Mansky R, Miller FW, Straus SE, Cohen JI (2011). Xenotropic murine leukemia virus-related virus is not associated with chronic fatigue syndrome in patients from different areas of the us in the 1990s. Virol J. 24(8):450.
  • Blatter BM, van den Berg R, van Putten DJ (2005). Werk, uitval en reïntegratie bij patiënten met ME/CVS. Tijdschr Bedrijfs Verzekeringsgeneesk 13:198-204
  • Gezondheidsraad (2005). Het chronische-vermoeidheidssyndroom. Den Haag: Gezondheidsraad; publicatie nr 2005/02.
  • Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schünemann HJ, for the GRADE Working Group (2008). Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations.
  • Hohn O, Bannert N (2011). Origin of XMRV and its demise as a human pathogen associated with chronic fatigue syndrome. Viruses. 3(8):1312-9. 
  • Hué S, Gray ER, Gall A, Katzourakis A, Tan CP, Houldcroft CJ, McLaren S, Pillay D, Futreal A, Garson JA, Pybus OG, Kellam P, Towers GJ (2010). Disease-associated XMRV sequences are consistent with laboratory contamination. Retrovirology 7:111.
  • Knox K, Carrigan D, Simmons G, Teque F, Zhou Y, Hackett Jr J, Qui X, Luk K, Schochetman G, Knox A, Kogelnik AM, Levy JA (2011). No Evidence of Murine-Like Gammaretroviruses in CFS Patients Previously Identified as XMRV-Infected. Science 333(6038):94-7.
  • Lombardi VC, Ruscetti FW, Gupta J Das, Pfost MA, Hagen KS, Peterson DL, Ruscetti SK, Bagni RK, Petrow-Sadowski C, Gold B, Dean M, Silverman RH, Mikovits JA (2009). Detection of an Infectious Retrovirus, XMRV, in Blood Cells of Patients with Chronic Fatigue Syndrome. Science 334(6053):176..
  • Paprotka T, Delviks-Frankenberry KA, Cingöz O, Martinez A, Kung H, Tepper CG, Hu W, Fivash Jr MJ, Coffin JM, Pathak VK (2011). Recombinant Origin of the Retrovirus XMRV. 333(6038):97101.
  • Richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van SOLK en Somatoforme Stoornissen (SOLK), Utrecht, 2010
  • Robinson MJ, Erlwein O, McClure MO (2011). Xenotropic murine leukaemia virus-related virus (XMRV) does not cause chronic fatigue. Trends Microbiol. 19(11):525-9. 
  • Robinson MJ, Erlwein OW, Kaye S, Weber J, Cingoz O, Patel A, Walker MM, Kim W, Uiprasertkul M, Coffin JM, McClure MO (2010). Mouse DNA contamination in human tissue tested for XMRV. Retrovirology 7:108.
  • Ross SD, Estok RP, Framc D, Stone LR, Ludensky V, Levine CB (2004). Disability and chronic fatigue syndrome. A focus on function. Arch Int Med 64:1098-107.
  • Simmons G, Glynn SA, Komaroff AL, Mikovits JA, Tobler LH, Hackett J Jr, Tang N, Switzer WM, Heneine W, Hewlett IK, Zhao J, Lo SC, Alter HJ, Linnen JM, Gao K, Coffin JM, Kearney MF, Ruscetti FW, Pfost MA, Bethel J, Kleinman S, Holmberg JA, Busch MP; Blood XMRV Scientific Research Working Group (SRWG) (2011). Failure to confirm XMRV/MLVs in the blood of patients with chronic fatigue syndrome: a multi-laboratory study. Science. 334(6057):814-7. 
  • Singh IR (2010). Detecting retroviral sequences in chronic fatigue syndrome. Viruses. 2(11):2404-8. 
  • Steffen I, Tyrrell DL, Stein E, Montalvo L, Lee TH, Zhou Y, Lu K, Switzer WM, Tang S, Jia H, Hockman D, Santer DM, Logan M, Landi A, Law J, Houghton M, Simmons G (2011). No Evidence for XMRV Nucleic Acids, Infectious Virus or Anti-XMRV Antibodies in Canadian Patients with Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One. 6(11):e27870. 
  • Stieler K, Schindler S, Schlomm T, Hohn O, Bannert N, Simon R, Minner S, Schindler M, Fischer N. (2011). No detection of XMRV in blood samples and tissue sections from prostate cancer patients in Northern Europe. PLoS One 6(10):e25592. 
  • Tang S, Zhao J, Haleyur Giri Setty MK, Devadas K, Gaddam D, Viswanath R, Wood O, Zhang P, Hewlett IK (2011). Absence of Detectable XMRV and Other MLV-Related Viruses in Healthy Blood Donors in the United States. PLoS One 6(11):e27391. 
  • Taylor RR, Kielhofner GW (2005). Work-related impairment and employment-focused rehabilitation options for individuals with chronic fatigue syndrome: A review. Journal of Mental Health 14(3):253-267.
  • Tritt K, Nickel M, Mitterlehner F, Nickel C, Forthuber P, Leiberich P, Rother W, Loew T (2004). Chronic fatigue and indicators of long-term employment disability in psychosomatic inpatients. Wien Klin Wochenschr. 116(5-6):182-9.
  • Turnbull N, Shaw EJ, Baker R, Dunsdon S, Costin N, Britton G, Kuntze S and Norman R (2007). Chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy): diagnosis and management of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy) in adults and children. London: Royal College of General Practitioners. 
  • WHO ICD-8, 1969.

[1] Het onderwerp multidisciplinaire behandeling maakt geen deel uit van de uitgangsvragen. Op dit moment lopen er in Nederland een tweetal door ZonMw gefinacierde studies over (onderdelen van) multidisciplinaire revalidatiebehandeling. Bij een mogelijke herziening van de richltijn in de toekomst kan dit onderwerp afhankelijk van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse deel uit maken van de uitgangsvragen.