Farmacologische interventies bij CVS

Laatst beoordeeld: 01-02-2013

Uitgangsvraag

Wat zijn de gewenste en ongewenste effecten van farmacologische en immunologische interventies om vermoeidheid en andere klachten alsmede beperkingen te verminderen bij patiënten met CVS?

Aanbeveling

Medicamenteuze therapie1 wordt niet aanbevolen omdat er geen uit experimenteel, vergelijkend onderzoek verkregen bewijs voor de werkzaamheid ervan is, terwijl er wel bijwerkingen zijn van diverse medicijnen die zijn onderzocht op werkzaamheid voor CVS (zie hieronder).

 

De volgende medicijnen dienen niet te worden gebruikt voor de behandeling van mensen voor de indicatie CVS:

  • MAO-remmers;
  • Corticoïden zoals hydrocortison en fludrocortison
  • Dexamfetamine
  • Methylfenidaat
  • Thyroxine
  • SSRI’s
  • Antivirale middelen

 

[1] Standpunt patiëntenvertegenwoordiging:

De patiëntenvertegenwoordiger is tegen een negatieve aanbeveling in de richtlijn. De argumentatie van de patiëntenvertegenwoordiger is de volgende. ME/ CVS-patiënten hebben er veel voor over om zich beter te gaan voelen. Uit onderzoek (De Veer 2008) blijkt dat bijna tweederde van de patiënten (62,3%) op eigen initiatief bepaalde behandelingen hebben geprobeerd, zonder begeleiding van de reguliere of alternatieve zorg. Dit baart de patiëntenvertegenwoordiging zorgen en zij is daarom van mening dat farmacologische behandeling van ME/CVS-patiënten individueel maatwerk is, met daarbij aandacht voor bestrijding van symptomen zoals pijn en slaapproblemen en waar mogelijk passende farmacologische behandeling behoort te worden aangeboden.

Overwegingen

Klinische relevantie

Matig tot sterk bewijs voor de effectiviteit van farmacologische en immunologische therapie bij CVS ontbreekt.

 

Bijwerkingen

Met name immunoglobulinen maar ook andere farmaca kunnen serieuze bijwerkingen geven.

Gezien het risico op progressieve multifocale leukencephalopathie, een onbehandelbare zeer ernstige JC-virusinfectie van de hersenen, dient Rituximab niet dan met grote terughoudendheid te worden toegepast.

 

Jeugd en jongeren

Medicamenteuze therapie wordt niet aanbevolen. Mocht hiervan om goede redenen worden afgeweken dan is de kinderarts de eerstaangewezen zorgverlener om bij jeugd en jongeren medicamenteuze behandeling te initiëren. Vervolgbehandeling kan zo nodig in de eerste lijn plaatsvinden.

 

Patiëntenperspectief

Er bestaan weinig publicaties, waarin ervaringen van CVS-patiënten met farmacologische interventies zijn beschreven. In De Veer (2008) staan ervaringen vermeld over antidepressiva (N=165: 43,0% heeft behandeling gehad, waarvan 32,7% gaf aan dat het beter ging, 36,4 % geen effect, 30,9 % ging het slechter), pijnstillers (N=138: 37,0 % heeft behandeling gehad, waarvan 47,1 % gaf aan dat het beter ging, 47,8% geen effect, 5,1% ging het slechter) en immunologische therapie (N=25: 7,7% heeft behandeling gehad, waarvan 44,0% gaf aan dat het beter ging, 40,0% geen effect, 16,0% ging het slechter). Melatonine is door 38% gebruikt, met bij 32,9% een positief effect, 50,7% geen effect en 16,4% een negatief effect. Uit een grote enquête onder de achterban van de Britse ME Association komt naar voren dat patiënten de volgende ervaringen hebben met medicijnen: Modafinil (N=81, 37,0% verbeterd, 33,3% gelijk, 29,6% achteruit), Inosine (N=62, 25,8% verbeterd, 50,0% gelijk, 24,2% achteruit), corticosteroïd (N=323, 43,0% verbeterd, 35,3% gelijk, 21,7% achteruit), thyroxine (N=414, 39,1% verbeterd, 50,0% gelijk,10,9% achteruit).

 

Professioneel perspectief

Voor de werkzaamheid van diverse medicijnen die zijn onderzocht op werkzaamheid voor CVS ontbreekt overtuigende evidence, terwijl er wel (ernstige) bijwerkingen kunnen optreden, zodat er netto-schade kan plaatsvinden. Dergelijke medicijnen adviseren zou in strijd zijn met het beginsel primum non nocere.

Inleiding

In onderstaande tekst worden de gewenste en ongewenste effecten van diverse farmacologische en immunologische interventies besproken.

Conclusies

Kwaliteit van bewijs

Fluoxetine is niet effectief in termen van verminderen van vermoeidheid.

 

Reid 2011

Matig

 

Kwaliteit van bewijs

Fluoxetine reduceert misschien symptomen van angst en depressiviteit.

 

Reid 2011

Zeer laag

 

Kwaliteit van bewijs

Fenelzine reduceert misschien symptomen van CVS.

 

Reid 2011

Zeer laag

 

Kwaliteit van bewijs

Moclobemide verbetert symptomenvanCVS niet.

 

Reid 2011

Matig

 

Kwaliteit van bewijs

Sertraline verbetert symptomen van CVS waarschijnlijk niet

 

Reid 2011

Matig

 

Kwaliteit van bewijs

Fludrocortison is waarschijnlijk niet effectief in termen van verminderen van vermoeidheid en fysieke beperkingen en verbeteren van andere symptomen van CVS

 

Reid 2011

Matig

 

Kwaliteit van bewijs

Hydrocortison is misschien effectief in termen van verbeteren van de overall symptomen van CVS.

 

Reid 2011

Laag

 

Kwaliteit van bewijs

Methylfenidaat lijkt een gering gunstig effect te hebben op vermoeidheid en concentratie.

 

Blockmans 2006

Laag

 

Kwaliteit van bewijs

Ondansetron is waarschijnlijk niet effectief.

 

The 2010

Laag

 

Kwaliteit van bewijs

Amisulpride is misschien effectief.

 

Pardini 2011

Zeer laag

 

Kwaliteit van bewijs

Combinatie van integrale cognitieve gedragstherapie (op groepsniveau) met mirtazapine is misschien effectiever dan integrale cogni tieve gedragstherapie.

 

Stubhaug 2008

Laag

 

Kwaliteit van bewijs

Het effect van leukocytenextract op vermoeidheid, kwaliteit van leven en functionele status is onduidelijk.

 

Reid 2011

Laag

 

Kwaliteit van bewijs

Immunoglobuline G (in vergelijking met een placebo) is wellicht niet effectief wat betreft het verbeteren van vermoeidheid, kwaliteit van leven, functionele status of de overall symptomen van CVS.

 

Reid 2011

Laag

 

Kwaliteit van bewijs

Stafylokokkentoxine verbetert overall de symptomen van CVS misschien meer dan placebo.

 

Reid 2011

Laag

 

Kwaliteit van bewijs

Of acyclovir in vergelijking met een placebo vermoeidheid vermindert is onduidelijk.

 

Reid 2011

Zeer Laag

 

Kwaliteit van bewijs

Het effect van gancyclovir en inosine pranobex op CVS-symptomen is onduidelijk.

 

Chambers 2006

Zeer Laag

 

Kwaliteit van bewijs

Het effect van terfenadine op CVS-symptomen is onduidelijk.

 

Chambers 2006

Laag

 

Kwaliteit van bewijs

Ampligen heeft mogelijk een gunstig effect op lichamelijke en psychologische uitkomstmaten bij CVS-patiënten.

 

Chambers 2006

Laag

 

Kwaliteit van bewijs

Immunologische interventies geven significante bijwerkingen.

 

Reid 2011; Chambers 2006

Matig

Samenvatting literatuur

Effectiviteit van farmacologische en immunologische interventies

NICE concludeerde in 2007 in haar richtlijn: “At present, there is equivocal and limited evidence on the overall benefits of pharmacological treatments for CFS/ME. The evidence shows that immunoglobulin therapy in adults with CFS/ME is not of benefit. There is insufficient evidence of benefit of other immunological therapies.” Deze conclusie werd getrokken op basis van zeventien studies van uiteenlopende methodologische kwaliteit.

De effectiviteit van anticholinergica (galanthamine hydrobromide; sulbutiamine) werd in drie RCTs onderzocht. Geen van de trials liet een statistisch significant effect op vermoeidheid, spierpijn, niveau van activiteiten, gestoorde slaap, cognitief functioneren en kwaliteit van leven zien.

De effectiviteit van corticosteroïden (hydrocortison, fludrocortison) werd in vijf RCTs met weinig methodologische beperkingen onderzocht. Twee van de vijf studies lieten een verbetering zien op één of meer van de uitkomstmaten. In de overige studies waren geen statistisch significante effecten waarneembaar. Voor zover er verbetering optrad van vermoeidheid, kwaliteit van leven of algehele gezondheid liepen de effectgroottes (Cohen’s D) nogal uiteen: van 0,10 tot 0,45.1

De effectiviteit van antidepressiva (fenelzine, fluoxetine) werd in drie RCTs van uiteenlopende methodologische kwaliteit onderzocht. Geen van de studies liet een statistisch significant effect op vermoeidheid, functionele status of depressiviteit zien.

De effectiviteit van hormonen (groeihormoon, melatonine) werd in twee RCTs met zeer sterke methodologische beperkingen onderzocht. Het effect van groeihormoon, in termen van verbetering van de kwaliteit van leven, was niet statistisch significant. Melatonine gaf een statistisch significant verbetering van slaap, vitaliteit en geestelijke gezondheid, maar daar stond een statistisch significante verergering van lichamelijke pijn tegenover.

De effectiviteit van MAO-remmers (moclobemide, selegiline) werd in één kwalitatief goede RCT en één gecontroleerde trial van redelijke kwaliteit nagegaan. Moclobemide gaf geen effect te zien. Selegiline verbeterde de stemming maar had geen effect op vermoeidheid en functionele status.

De effectiviteit van stimulantia (dexamfetamine) werd in één RCT met sterke methodologische beperkingen onderzocht. Vermoeidheid en slaap verbeterden in tegen-stelling tot de functionele status statistisch significant.

De effectiviteit van antihypertensiva (clonidine) werd in één RCT met enkele methodologische beperkingen onderzocht. Er werd geen gunstig effect gevonden.

 

Na het verschijnen van de NICE-richtlijn werden twee systematische reviews van goede kwaliteit gepubliceerd (Reid et al, 2011; Chambers et al, 2006). Alle studies die in deze reviews werden beschreven, waren reeds in de NICE-richtlijn opgenomen.

Reid et al trekken wat de effectiviteit van farmacotherapie globaal dezelfde conclusies als de opstellers van de NICE-richtlijn:

  • Fluoxetine (compared with placebo) is no more effective at improving fatigue (moderate-quality evidence);
  • Fluoxetine may be more effective at improving symptoms of anxiety and depression
  • (very low-quality evidence);
  • Phenelzine (compared with placebo) may be more effective at improving symptoms of chronic fatigue syndrome (very low-quality evidence);
  • Moclobemide (compared with placebo) is no more effective at improving symptoms of chronic fatigue (high-quality evidence);
  • Sertraline (compared with clomipramine) is no more effective at improving symptoms of chronic fatigue (moderate-quality evidence);
  • Fludrocortisone (compared with placebo) seems no more effective at improving measures of fatigue (moderate-quality evidence);
  • Fludrocortisone (compared with placebo) seems no more effective at improving symptoms of chronic fatigue syndrome (moderate-quality evidence);
  • Fludrocortisone (compared with placebo) seems no more effective at improving measures of physical functioning (moderate-quality evidence);
  • Hydrocortisone (compared with placebo) may be more effective at improving overall symptoms of chronic fatigue (low-quality evidence);
  • Hydrocortisone (compared with placebo) seems no more effective at improving functional status (as assessed by activity scale and Sickness Impact Profile) (moderatequality evidence);
  • Hydrocortisone (compared with placebo) may be more effective at improving overall symptoms of chronic fatigue (low-quality evidence);
  • Hydrocortisone (compared with placebo) seems no more effective at improving depressive symptoms (moderate-quality evidence);
  • Hydrocortisone plus fludrocortisone compared with placebo may be no more effective than placebo at improving fatigue (very low-quality evidence)”.

 

Chambers et al concluderen kort maar krachtig: “treatment of CFS/ME with pharmacological therapies has given disappointing results in most cases”.

 

Er zijn sinds de hiervoor genoemde reviews nog een aantal therapeutische studies verschenen. In een door een farmaceut gesponsorde RCT van lage kwaliteit (Stubhaug 2008) met een complexe onderzoeksopzet werd in de eerste fase een tetracyclisch antidepressivum (mirtazapine) vergeleken met een placebo en met integrale cognitieve gedragstherapie (groepstherapie gecombineerd met een oefenprogramma met individuele doelstellingen). In de tweede fase werd aan de mirtazapine-arm en placebo-arm integrale cognitieve gedragstherapie toegevoegd, terwijl de integrale cognitieve gedragstherapie-arm werd gerandomiseerd naar een placebo-arm of mirtazapine-arm. De onderzoeksgroep bestond uit personen met neurasthenie en chronische vermoeidheidsklachten. Volgens de Oxford-criteria zouden 65 (90%) van de 72 personen CVS hebben, maar volgens de CDC-criteria slechts 29 (40%) personen. Resultaten van dit onderzoek zijn kort samen te vatten als: integrale cognitieve gedragstherapie is effectiever wat vermoeidheid (Chalder vermoeidheidsschaal) en klinisch beeld (CGI) betreft maar niet wat depressiviteit en lichamelijke fitheid betreft dan placebo. Integrale cognitieve gedragstherapie gevolgd door mirtazapine is effectiever dan de omgekeerde volgorde. De grootte van de effecten rapporteerden de onderzoekers niet. Combinatie van integrale cognitieve gedragstherapie (op groepsniveau) met mirtazapine is effectiever dan integrale cognitieve gedragstherapie (op groepsniveau). Gelet op het percentage studiedeelnemers dat aan de CDC-criteria voldoet, is de toepasbaarheid van de resultaten voor CVS-patiënten twijfelachtig.2

Blockmans et al (2006) onderzochten in een dubbelblinde cross-over trial van lage kwaliteit bij zestig CVS-patiënten (met tenminste zes maanden achtereen vermoeidheid en die voldeden aan tenminste vier van de “CDC minor criteria” [pijnlijke keel, pijnlijke lymfklieren, spierpijn, gewrichtspijn, hoofdpijn, malaise na inspanning en slaapproblemen] ) de effectiviteit en bijwerkingen van methylfenidaat (10 mg 2x daags) gedurende een periode van vier weken (wash-out periode was één week).3 Primaire uitkomstmaten waren vermoeidheid en concentratie. Een afname van meer dan 33% van de vermoeidheid of concentratieproblemen, zoals gemeten met de CIS (totaal score of concentratie subschaal) of een score van 76 of minder op de CIS (totaal score) werd gedefinieerd als een klinisch relevante afname. Bij deze groep van CVS-patiënten die gemiddeld drie jaar kampte met CVS waren de effecten klein en niet klinisch relevant volgens de door de onderzoekers gehanteerde criteria. De afname van concentratieproblemen was 2,9 (95% BI: -4,6; -1,2) ofwel circa 10% ten opzichte van de placebogroep. De afname van de totaal score op de CIS was -9,7 (95% BI: -14,3; 5,1) ofwel circa 10%.

Pardini et al (2011) zijn in een niet geblindeerde RCT van zeer lage kwaliteit de potentiële effectiviteit van het neurolepticum amisulpride (25 mg 2x daags) versus die van fluoxetine (20 mg) nagegaan bij veertig CVS-patiënten die voldeden aan de CDC-criteria (Fukuda et al, 1994).4 Deze CVS-patiënten kampten tweeënhalf jaar met hun aandoening. Vermoeidheid werd gemeten met de FSS-schaal, angst en depressiviteit met de HADS-schaal, kwaliteit van leven met de SF-12. De medicatie werd gedurende twaalf weken gebruikt. De FSSscore in de amisulpridegroep ging van 50,5 naar 36,3 en in de fluoxetinegroep van 52,4 naar 48,9. In termen van effectgrootte (Cohen’s D) zou dit wijzen op een sterk effect (-1,85; 95% BI: -2,62; -1,07).5 Ook de kwaliteit van leven verbeterde in de amisulpridegroep: de SF-12 score ging van 41,3 naar 53,2. In de fluoxetinegroep nam de kwaliteit van leven echter af: van 41,7 naar 37,6, hetgeen zou wijzen op een effectgrootte (Cohen’s D) van 3,3 (95% BI: 2,26; 4,34).De HADS-scores veranderden niet significant. Opmerkelijk aan deze studie is dat geen vergelijking met een placebo werd gemaakt.

The et al (2010) onderzochten in een dubbel blind uitgevoerde RCT bij 67 CVS-patiënten die voldeden aan de CDC-criteria (Fukuda 1994) en een score van 800 of meer hadden op de Sickness Impact Profile-8 (een instrument waarmee de mate van functionele beperkingen kan worden bepaald), de effectiviteit van ondansetron (2x daags 8 mg gedurende tien weken), een 5-HT3 receptor antagonist, in vergelijking met een placebo. Primaire uitkomstmaten waren vermoeidheid, gemeten met de CIS, en functionele beperkingen, gemeten met de Sickness Impact Profile-8. Secundaire uitkomstmaten waren niveau van activiteiten, gemeten met een actometer, en de dagelijkse mate van vermoeidheid, uitgedrukt in een score van 0 (geen vermoeidheid) tot 4 (maximale vermoeidheid) per meetmoment. Dagelijks waren er vier meetmomenten, zodat de maximale dagelijkse score 16 bedraagt. Noch voor de primaire noch voor de secundaire uitkomstmaten waren er significante verschillen in effectiviteit.6 Zeer recent hebben Fluge et al (2011) de effectiviteit van Rituximab, een geneesmiddel dat bepaalde witte bloedcellen (de B-lymfocyten) tijdelijk uitschakelt, bij 30 CVS-patiënten (diagnose gesteld conform de CDC-criteria uit 1994) onderzocht. Primair eindpunt in deze fase 2 studie waren de CVS-symptomen drie maanden na het starten met Rituximab. De zelfgerapporteerde vermoeidheidsscore van de met Rituximab behandelde patiënten verschilde tot en met 24 weken (ca. zes maanden) na het starten met Rituximab niet statistisch significant van de scores van de controlegroep. Pas weken later werd een gunstig effect gezien van Rituximab. Dit opmerkelijke gegeven en het feit dat de onderzoekers onlangs met een grotere, weliswaar open label, studie zijn gestart, maken dat aan deze studies nog geen conclusies kunnen worden verbonden.

 

Reid et al (2011) hebben in hun review ook studies over immunologische therapie betrokken. Zij vonden acht RCTs die alle reeds in de NICE-richtlijn waren opgenomen. Hun conclusie is kort en krachtig: “ although there is some RCT evidence that immunotherapy can improve symptoms compared with placebo, it is associated with considerable adverse effects, and should therefore probably not be offered as a treatment for chronic fatigue”. Een studie betrof de effectiviteit van leukocytenextract bij negentig (waarvan 46 in de analyse betrokken) CVS-patiënten. Een studie betrof de effectiviteit van acyclovir bij 27 CVSpatiënten. Een andere studie betrof de effectiviteit van een stafylokokkentoxine bij honderd vrouwen met CVS én fibromyalgie. Twee studies betroffen interferon alfa, waarvan de resultaten zich echter vanwege beperkingen in de rapportage niet leenden voor een analyse van de effectiviteit. In drie RCTs werd de effectiviteit van immunoglobuline G bestudeerd. Het aantal onderzochte CVS-patiënten varieerde van dertig tot 99 in deze trials.

Bij Chambers et al (2006) werden nog enkele andere immunologische studies geïncludeerd. Het betrof studies van de potentiële effectiviteit van ampligen, terfenadine, ganciclovir en inosine pranobex. Het aantal onderzochte CVS-patiënten in deze vier trials varieerde van elf tot 92. De kwaliteit van deze studies varieerde van zeer laag (in geval van gancyclovir en inosine pranobex) tot laag (ampligen, terfenadine).7 Ampligen liet een verbetering zien van fysieke en psychologische uitkomstmaten. De overige immunologische interventies sorteerden geen effect op psychologische en fysieke dimensies noch op de kwaliteit van leven.

 

De werkgroep heeft op grond van haar eigen literatuursearch geen aanvullende immunologische RCTs kunnen selecteren, en evenmin aanvullende RCTs naar de effectiviteit van hormonen, antihypertensiva, MAO-remmers, anticholinergica en corticosteroïden.

 

Bijwerkingen van farmacologische en immunologische interventies

In de galanthamine-hydrobromide trials die in de NICE-richtlijn werden besproken, waren de bijwerkingen dusdanig dat bij 30% van de studiedeelnemers de dosis werd gereduceerd, terwijl meer dan 20% van de studiedeelnemers zich terugtrok uit de trial.

Toepassen van corticosteroïden gaf diverse bijwerkingen zoals gewichtstoename, grotere eetlust, slaapproblemen, acne, depressiviteit. Volgens sommige studies kan het optreden van bijwerkingen zoals grotere eetlust of gewichtstoename oplopen tot ca. 50% (NICErichtlijn).

In de trials waarin antidepressiva werden onderzocht kon het aandeel uitvallers vanwege bijwerkingen tot 25% oplopen (NICE-richtlijn).

In de trial waarin dexamfetamine werd onderzocht werd een vermindering van de eetlust bij 25% van de studiedeelnemers (in de interventiegroep) waargenomen (NICE-richtlijn).

In de trial van Stubhaug et al (2008) gaf mirtazapine veel bijwerkingen te zien zoals sedatie (56%), grotere eetlust (31%), gewichtstoename (33%) en rusteloze benen (19%).8 In de trial van Blockmans et al (2006) was een droge mond de enige bijwerking die significant vaker voorkwam als gevolg van het gebruik van methylfenidaat.

In de trial van Pardini et al (2011) worden de bijwerkingen niet als zodanig gerapporteerd, maar in de vorm van een score op de Frequency, Intensity, and Burden of Side Effects Rating (FIBSER) schaal. Tussen beide medicamenten bleek geen significant verschil. In de trial van The et al (2010) hadden in de ondansetrongroep drie patiënten obstipatie tegen één patiënt in de controlegroep. In het algemeen werd ondansetron goed verdragen. Fluge et al (2011) rapporteerden dat geen ernstige bijwerkingen werden gezien, al ervoeren twee patiënten met psoriasis (13%) wel een matige verergering van hun symptomen. Het aantal studiedeelnemers in de Rituximab-groep is echter zo klein (n=15) dat de vermelde percentages bijwerkingen, zoals slapeloosheid en ongemak of lage rugpijn in 7% van de gevallen (vergeleken met 0% in de controlegroep) volstrekt onzeker zijn: de genoemde 7% kan in het gunstigste geval 1,5% en in het ongunstigste geval 30% bedragen. Idem voor het percentage van 13 voor verergering van de symptomen van psoriasis (huidlaesies en jeuk):

in het gunstigste geval is dit 4 en in het ongunstigste geval 38%.9

 

Chambers et al (2006) en Reid et al (2011) rapporteerden dat de volgende significante bijwerkingen van de immunologische interventies werden gezien: hoofdpijn, flebitis en grotere vermoeidheid (immunoglobuline G), lokale reacties (leukocytenextract) en lokale reacties en anafylactische shock (stafylokokkentoxine), gastro-intestinale klachten (acyclovir).

 

Eindnoten

1 Berekend door werkgroep aan de hand van gemiddelde en standaarddeviatie van de uitkomsten, gemeten na behandeling.

2 Beoordeling met de GRADE-criteria: indirectheid (-2) omdat de populatie sterk afwijkt van de doelpopulatie van CVS-patiënten. Geen verlaging van kwaliteit van bewijs toegepast voor studiebeperkingen in verband met industrie gesponsorde studie of voor onvoldoende precisie vanwege ontbreken van effectgroottes.

3 Beoordeling met de GRADE-criteria:

-  risk of bias (-1) omdat geen follow-up gegevens zijn verkregen;

-  inconsistentie (-1) omdat de resultaten (nog) niet bevestigd zijn in andere studies;

-  onvoldoende precisie (0);

-  indirectheid (0); - publicatiebias (0).

4 Beoordeling met de GRADE-criteria:

-  risk of bias (-2) omdat het geen dubbelblind uitgevoerde trial is waar de mogelijkheden hiervoor wel aanwezig zijn, de statistische rapportage ondermaats is en er geen follow-up gegevens werden verkregen. - inconsistentie (-1) omdat er geen andere studies zijn die uitkomsten bevestigen;

-  onvoldoende precisie (0),

-  indirectheid (0), - publicatiebias (0).

5 Berekend door werkgroep aan de hand van verschil in gemiddelde en standaarddeviatie na 12 weken behandeling tussen beide groepen.

6 Beoordeling met de GRADE-criteria:

-  risk of bias (0),

-  inconsistentie (-2) omdat uitkomsten in tegenspraak zijn met eerdere pilot studie waarin gunstige effecten werden gezien.

-  onvoldoende precisie (0),

-  indirectheid (0),

-  publicatiebias (0). Kwaliteit van bewijs is derhalve matig.

7 Geëxtrapoleerd naar GRADE-classificatie op basis van kwaliteitsscores. De scores met een minimum van 0 en een maximum van 20 waren: 12, 12, 4 en 6.

8 Volgens de GRADE-criteria is de kwaliteit van bewijs laag vanwege indirectheid van de populatie (-2). Kwaliteit van bewijs niet verlaagd vanwege onvoldoende precisie.

9 Gebaseerd op een berekening van het 95% betrouwbaarheidsinterval door de werkgroep.

Zoeken en selecteren

Uitgangspunt voor deze vraag is de NICE-richtlijn (Turnbull 2007). Er is een aanvullende literatuursearch verricht vanaf publicatiejaar 2006 in Medline en in de Cochrane Library (Cochrane Database of Systematic Reviews, Central Register of Controlled Trials, Health Technology Assessment Database). Er werd specifiek gezocht naar systematische reviews en RCTs. Er werden 9 systematische reviews, en 25 RCTs gevonden. Op basis van titels / abstracts werden 6 studies – 2 systematische reviews en 4 RCTs – geselecteerd. De volledige zoekstrategie is opvraagbaar bij het CBO.

Referenties

  1. Blockmans D, Persoons P, Van Houdenhove B, Bobbaers H (2006). Does methylphenidate reduce the symptoms of chronic fatigue syndrome? Am J Med. Feb;119(2):167.e23-30.
  2. Chambers D, Bagnall AM, Hempel S, Forbes C (2006). Interventions for the treatment, management and rehabilitation of patients with chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: an updated systematic review. J R Soc Med. Oct;99(10):506-20.
  3. Fluge O, Bruland O, Risa K, Storstein A, Kristoffersen EK, Sapkota D, Næss H, Dahl O, Nyland H, Mella O (2011). Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo-Controlled Study. PLoS One. 6(10):e26358.
  4. ME Association. The results of the me association’s major survey of illness management requirements. May 2010.
  5. Pardini M, Guida S, Primavera A, Krueger F, Cocito L, Gialloreti LE (2011). Amisulpride vs. fluoxetine treatment of chronic fatigue syndrome: a pilot study. Eur Neuropsychopharmacol. Mar;21(3):282-6.
  6. Reid S, Chalder T, Cleare A, Hotopf M, Wessely S. Chronic fatigue syndrome (2011). Clin Evid (Online). May 26;2011. pii: 1101.
  7. Stubhaug B, Lie SA, Ursin H, Eriksen HR (2008). Cognitive-behavioural therapy v. mirtazapine for chronic fatigue and neurasthenia: randomised placebo-controlled trial. Br J Psychiatry. Mar;192(3):217-23.
  8. The GK, Bleijenberg G, Buitelaar JK, van der Meer JW (2010). The effect of ondansetron, a 5HT3 receptor antagonist, in chronic fatigue syndrome: a randomized controlled trial. J Clin Psychiatry. May;71(5):528-33.
  9. Turnbull N, Shaw EJ, Baker R, Dunsdon S, Costin N, Britton G, Kuntze S and Norman R (2007). Chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy): diagnosis and management of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy) in adults and children. London: Royal College of General Practitioners.
  10. Veer, A.J.E. de; Francke, A.L (2008). Zorg voor ME/CVS-patiënten: ervaringen van de achterban van patiëntenorganisaties met de gezondheidszorg. Utrecht: NIVEL, 68 p.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-02-2013

Laatst geautoriseerd : 01-02-2013

Uiterlijk in 2017 wordt door de voorzitter en het CBO, na raadpleging van of op advies van andere aan de richtlijn participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen als nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • CBO
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Algemene gegevens

Ondersteunende organisatie:

CBO

 

Mandaterende verenigingen:

Nederlandse Internisten Vereniging

Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen

Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde

Vereniging voor Gedragstherapie en Cognitieve Therapie

 

In samenwerking met:

Nederlands Huisartsen Genootschap

ME/CVS-Stichting Nederland

Steungroep ME en Arbeidsongeschiktheid

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn behandelt de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met CVS en geeft aanknopingspunten voor de verzekeringsgeneeskundige beoordeling. De richtlijn is van toepassing op volwassenen en op jeugd en jongeren. 

 

Deze richtlijn beoogt dat: 

  • er meer helderheid in aanpak en beleid komt; 
  • de ziektelast ten gevolge van CVS wordt teruggedrongen, en
  • de sociaal-maatschappelijke participatie van mensen met CVS toeneemt, wat zowel werk en school als (gezins-)leven en sociaal netwerk betreft. 

 

Uiteindelijk zou dit ook kunnen leiden tot een besparing van maatschappelijke kosten. Verder wordt met het opstellen van een richtlijn beoogd de kennis van artsen en patiënten over CVS te vergroten en te bevorderen dat artsen CVS en de patiënt met CVS serieus nemen.  Ten slotte hoopt de werkgroep te bereiken dat patiënten beter de weg vinden naar beschikbare en voor hen acceptabele hulp. 

Op basis van deze multidisciplinaire richtlijn kunnen de disciplines die te maken hebben met de zorg voor patiënten met CVS specifieke richtlijnen en protocollen ontwikkelen of aanpassen. 

 

De richtlijn gaat niet in op mogelijke oorzaken van CVS. De werkgroep acht de huidige kennis over oorzaken zo gering en tegenstrijdig, dat hierop geen beleid te baseren is. Mogelijke etiologische en predisponerende factoren worden gezocht op onder andere immunologisch, neuro-endocrien, viraal, genetisch, cognitief en psychiatrisch gebied. Tot nu toe heeft dit geen wetenschappelijk onderbouwde theorie opgeleverd.

Recent leek het er even op dat wetenschappelijk onderzoek naar het XMRV-virus een oorzaak voor CVS zou gaan opleveren. Dit onderzoek wordt hier kort beschreven[1]

In 2009 werd door Lombardi (2009) beschreven dat infectie met XMRV-virus in 67% van de patiënten met CVS kon worden aangetoond, terwijl dit slechts bij 3,7% van de controlepatienten het geval was (Lombardi 2009). In andere cohortstudies naar de relatie tussen XMRV en CVS werden geen aanwijzingen voor XMRV-infectie bij CVS-patiënten gerapporteerd (Steffen 2011, Tang 2011, Stieler 2011, Hohn 2011, Singh 2010, Robinson 2011, Ali 2011, Simmons 2011). Bovendien werden geen tekenen van XMRV-infectie gevonden door een andere onderzoeksgroep die 43 patiënten heeft onderzocht die in eerste instantie door Lombardi et al. als XMRV geinfecteerd waren gerapporteerd (Knox 2011). Daarnaast is aangetoond dat een aantal reagentia die gebruikt kunnen worden om XMRV-DNA of -RNA aan te tonen, DNA van een verwant muizenvirus kunnen bevatten, hetgeen aanleiding kan geven tot foutpositieve XMRV-uitslagen. (Hue 2010, Knox 2011, Robinson 2010). Bovendien is aannemelijk gemaakt dat XMRV een artefactvirus is vanwege recombinatie van twee provirussen gedurende de passage van een tumorcellijn in muizen (Hue 2010, Paprotka 2011). Besmetting van patiëntenmateriaal met muizenmateriaal dient daarom onomstotelijk te zijn uitgesloten voordat men de diagnose XMRV-infectie op basis van de aanwezigheid van XMRV in van patiënten afkomstig materiaal kan stellen. Bovenstaande bevindingen waren aanleiding voor de editor van het tijdschrift Science waarin het artikel van Lombardi et al werd gepubliceerd, om zijn zorgen te uiten over de waarde van de originele observaties (Alberts 2011)

Vooralsnog kan ervan worden uitgegaan dat de originele bevindingen door Lombardi (2009) verklaard worden door contaminatie van patiëntenmateriaal. Afgezet tegen een groot aantal studies die geen XMRV vinden bij CVS, is de conclusie gerechtvaardigd dat XMRV geen etiologische rol speelt bij CVS. 

 

Doelgroep

De richtlijn is opgesteld voor alle zorgverleners die in aanraking komen met patiënten met CVS, zoals huisartsen, neurologen, kinderartsen, internisten, revalidatieartsen, psychiaters, bedrijfsartsen, verzekeringsartsen, jeugdartsen, gedragstherapeuten, psychologen, en fysiotherapeuten. De richtlijn kan ook worden gebruikt door patiënten met CVS (of met verdenking op CVS), zodat zij weten wat zij van de zorg mogen verwachten.



[1] De tekst over de rol van het XMRV virus is op verzoek van de werkgroep geschreven door prof.dr. C.A.B. Boucher, arts-microbioloog / viroloog

Samenstelling werkgroep

Deze richtlijn is ontwikkeld in twee achtereenvolgende rondes. De eerste ronde startte in februari 2007. Een kerngroep werd geformeerd, bestaande uit vertegenwoordigers van de meest relevante beroepsvereningen, twee patiëntvertegenwoordigers en richtlijnadviseurs. De kerngroep maakte een analyse van knelpunten in de zorg voor patiënten met CVS en formuleerde op basis hiervan uitgangsvragen. De kerngroep was verantwoordelijk voor het opstellen van de concept-richtlijntekst en het vaststellen van de definitieve richtlijntekst. Naast de kerngroep werden twee werkgroepen geformeerd, één voor de diagnostiek en één voor de behandeling, begeleiding en beoordeling van CVS. De werkgroepen waren verantwoordelijk voor het zoeken, selecteren en samenvatten van de literatuur en het vertalen van conclusies uit de literatuur in aanbevelingen. In de werkgroepen waren de meest relevante disciplines vertegenwoordigd, alsmede een vertegenwoordiger van een patiëntenorganisatie. In bijlage 1 is de samenstelling van de oorspronkelijke werkgroep beschreven.

 

Begin 2008 beoordeelde een aantal behandelaars uit de kerngroep de resultaten van de werkgroepen als onvoldoende. Zomer 2008 zegden zij hun medewerking aan de richtlijn op.  Na een jaar waarin het CBO pogingen deed om de zaak weer vlot te trekken, vond midden 2010 vanuit ZonMw een aantal individuele gesprekken met betrokkenen plaats om de haalbaarheid van een nieuwe ronde te inventariseren. De conclusie luidde dat alle betrokkenen de urgentie van een CVS-richtlijn onderschreven en dat er voldoende draagvlak aanwezig was om een nieuwe ronde te starten. ZonMw formuleerde nieuwe voorwaarden: een eenvoudiger werkwijze met één werkgroep van beperkte omvang, een nieuwe voorzitter, één vertegenwoordiger van de patiëntenorganisaties die aangewezen werd door ZonMw, en een beperkt budget. Het CBO stelde een nieuw voorstel op met een nieuwe werkwijze. Het beperkte budget noopte tot beperking van het aantal uitgangsvragen tot ten hoogste acht. Waar mogelijk werd voortgebouwd op teksten uit de de Engelse NICE richtlijn (Turnbull 2007) en op deelteksten uit de eerste ronde. Voor alle uitgangsvragen werd een update van de literatuur uitgevoerd.

 

De tweede ronde vond plaats tussen mei 2011 en juni 2012. In vier lange bijeenkomsten voltooide de werkgroep steeds één fase van de richtlijn: vaststellen van maximaal acht uitgangsvragen (fase 1); zoeken en samenvatten het bewijs (fase 2); formuleren van overige overwegingen en aanbevelingen per uitgangsvraag (fase 3); en verwerken van de commentaren van de beroepsgroepen op de conceptrichtlijn (fase 4). 

De teksten per uitgangsvraag werden opgesteld door één expert-werkgroeplid plus één van de twee CBO-epidemiologen. De werkgroepleden ontvingen de conceptteksten ruim voor de volgende bijeenkomst en leverden voor de bijeenkomst hun discussiepunten aan. Tijdens de bijeenkomsten werden uitgangsvragen, conclusies en aanbevelingen op een scherm geprojecteerd en ter plekke na discussie aangepast. Tekstuele aanpassingen werden tussen de bijeenkomsten doorgevoerd en ter goedkeuring aan de werkgroep voorgelegd. 

 

Consensusregel

De werkgroep kwam overeen dat per aanbeveling van consensus gesproken wordt als hoogstens één van de aanwezige vertegenwoordigende werkgroepleden het hiermee oneens is. Het afwijkende standpunt van dit lid wordt dan apart vermeld. Als twee of meer aanwezige vertegenwoordigende leden het niet eens zijn wordt van dissensus gesproken. Als over een aanbeveling dissensus bestaat wordt deze aanbeveling niet in de richtlijn opgenomen.

 

Mw. M. Rietdijk vertegenwoordigde de ME/CVS-Stichting Nederland. Daarnaast vertegenwoordigde ze de Steungroep ME en Arbeidsongeschiktheid tot de commentaarfase. Tijdens de vergaderingen werd zij op onderdelen vergezeld door de patiëntenexpert mw. drs. Y. Jansen van de Steungroep ME en arbeidsongeschiktheid of mw. drs. L. Nitert van de ME/CVS-stichting Nederland. De Steungroep heeft ZonMw aan het begin van de commentaarfase de samenwerking met de richtlijnwerkgroep beëindigd.

 

  • Mw. dr. A.H. Blankenstein, huisarts, VUmc, Amsterdam, onafhankelijk voorzitter
  • Prof. dr. G. Bleijenberg, psycholoog, UMC St. Radboud, Nijmegen, Vereniging voor Gedragstherapie en Cognitieve Therapie
  • Mw. dr. M.A. van Bokhoven, huisarts, Universiteit Maastricht, Nederlands Huisartsen
  • Genootschap
  • Internisten Vereniging
  • Revalidatieartsen
  • Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
  • Prof. dr. A.M. van Hemert, psychiater, LUMC Leiden, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Dr. H. Kroneman[1], verzekeringsgeneeskundige, UWV, Amsterdam, Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde
  • Prof. dr. J.W.M. van der Meer, internist, UMC St. Radboud, Nijmegen, Nederlandsche
  • Drs. M.P. Pont[2], revalidatiearts, Reade, Amsterdam, Nederlandse Vereniging voor
  • Mw. dr. E.M. van de Putte, kinderarts, UMCU, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Mw. M. Rietdijk, patiëntenvertegenwoordiger1, ME/CVS-Stichting Nederland, Hilversum[3]
  • Drs. A.H.J.M. Sterk, bedrijfsarts, 365/Arboned, Rijswijk, Nederlandse Vereniging voor
  • Prof. dr. M. Vermeulen, neuroloog, AMC, AmsterdamNederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Dr. ir. J.J.A. de Beer, epidemioloog, CBO, Utrecht
  • Dr. T. Kuijpers, epidemioloog, CBO, Utrecht

[1] Tijdens de derde vergadering vervangen door mr. W.A. Faas.

[2] Tijdens de derde en vierde vergadering vervangen door dr. G. Kuijpers

[3] De ME/CVS-Stichting  Nederland heeft de richtlijn niet geautoriseerd omdat ze zich niet in alle aanbevelingen kunnen vinden.

Belangenverklaringen

In beide rondes is bij het samenstellen van de werkgroepen rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen en academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging voor deelname aan de werkgroepen. Alle werkgroepleden hebben de belangenverklaring van de KNAW ingevuld. Geen van hen heeft relevante relaties met de industrie gemeld. De werkgroepleden Bleijenberg, van der Meer en van de Putte zijn verbonden aan centra die zich implementatie van CGT voor CVS tot doel stellen.

Inbreng patiëntenperspectief

Vertegenwoordigers van patiëntenorganisaties zijn van meet af aan betrokken geweest bij de ontwikkeling van deze richtlijn. In Nederland zijn drie patiëntenorganisaties actief voor patiënten met CVS: de ME/CVS-Stichting Nederland (circa 3000 donateurs), de ME/CVS Vereniging (circa 200 leden) en de Steungroep ME en Arbeidsongeschiktheid (1100 donateurs). De drie patiëntenorganisaties hebben alle geparticipeerd in de eerste ronde van deze richtlijn. In de tweede ronde werd één vertegenwoordiger van de patiëntenorganisaties door ZonMw aangewezen. Zij vertegenwoordigde de ME/CVS-Stichting Nederland. Daarnaast vetregenwoordigde zij de Steungroep ME en Arbeidsongeschiktheid tot aan de commentaarfase. Tijdens de vergaderingen werd de vertegenwoordiger op onderdelen bijgestaan door een patiënten-expert van de Steungroep ME en Arbeidsongeschiktheid of van de ME/CVSStichting Nederland. De Steungroep heeft de samenwerking met de richtlijnwerkgroep aan het begin van de commentaarfase beëindigd omdat ze van mening was dat in de werkgroep onvoldoende ruimte was voor een inbreng op basis van kennis, ervaringen en voorkeuren van patiënten. De ME/CVS-Stichting Nederland heeft de richtlijn uiteindelijk niet geautoriseerd omdat ze zich niet in alle aanbevelingen konden vinden.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is geprobeerd rekening te houden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is expliciet gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Daarnaast is er een patiëntenversie van de richtlijn ontwikkeld.

De richtlijn is verspreid onder alle relevante beroepsgroepen, patiëntenorganisaties en ziekenhuizen. Daarnaast wordt een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor de Geneeskunde. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de website van het CBO: www.cbo.nl

Werkwijze

Voor de start van de eerste ronde zijn uitgangspunten voor de werkwijze geformuleerd:

  • CVS wordt synoniem geacht met CVS/ME, waarbij verwezen kan worden naar de ICD10 WHO classificatie; 
  • bij het beleid heeft men oog voor alle aspecten (somatische en psychosociale aspecten) en wordt geen vooringenomen positie (bijvoorbeeld exclusief somatisch of exclusief psychologisch) ingenomen; 
  • de ingang van de richtlijn zijn patiënten met langdurige vermoeidheidsklachten met ernstige beperkingen in het functioneren;
  • bij het literatuuronderzoek wordt uitgegaan van internationale databases van peer reviewed tijdschriften zoals Cochrane, Medline, Embase, Psychlit, Cinahl. Ook zullen richtlijndatabases worden geraadpleegd. Overige literatuur kan via experts / werkgroepleden en ervaringsdeskundigen worden aangeleverd en wordt beoordeeld met dezelfde criteria als de literatuur die is gevonden met de electronische zoekactie;
  • het graderingssysteem van het CBO zal worden gehanteerd bij de weging van de bewijskracht van de literatuur;
  • het belang van een goede samenwerking tussen de verschillende disciplines en de verschillende fasen moet worden benadrukt in alle fasen van het zorgproces;
  • in alle fasen wordt aandacht besteed aan jeugd en jongeren.

 

De volgende uitgangsvragen werden door de werkgroep geformuleerd[1]:

  • welke definities worden er gebruikt voor CVS? Welke onderbouwing is hiervoor en wat is de klinische toepasbaarheid?
  • welke onderbouwde of gevalideerde diagnostische instrumenten zijn er voor het stellen van de diagnose CVS?
  • wat zijn de gewenste en ongewenste effecten van gedragsinterventies (waaronder cognitieve gedragsmatige therapie (CGT); graded exercise therapie (GET); activering, pacing, neurofeedback; mindfulness om vermoeidheid en andere klachten alsmede beperkingen te verminderen bij patiënten met CVS?
  • wat zijn de gewenste en ongewenste effecten van farmacologische en immunologische interventies om vermoeidheid en andere klachten alsmede beperkingen te verminderen bij patiënten met CVS?
  • wat zijn de gewenste en ongewenste effecten van dieetinterventies en voedingssupplementen om vermoeidheid en andere klachten alsmede beperkingen te verminderen bij patiënten met CVS?
  • wat is een adequate bejegening door zorgverleners van patiënten met CVS?
  • wat zijn gewenste en ongewenste effecten van interventies / maatregelen (zoals huishoudelijke hulp, rustplek, voorlichting op werk / school) gericht op sociaal maatschappelijke participatie van patiënten met CVS? 
  • wat zijn relevante aanknopingspunten voor de verzekeringsgeneeskundige beoordeling?

 

Voor elke uitgangsvraag werd een literatuursearch uitgevoerd door een literatuurspecialist in samenwerking met het verantwoordelijke werkgroeplid. De gevonden literatuur werd door het werkgroeplid en een richtlijnadviseur/epidemioloog onafhankelijk van elkaar gescreend op basis van titel en abstract. Op basis van consensus werd de meest relevante literatuur geselecteerd en fulltext aangevraagd. Vervolgens werd de literatuur door de richtlijnadviseur/epidemioloog samengevat en beoordeeld, waarop de werkgroep commentaar kon leveren. De conclusies die uit de literatuur werden getrokken vormden de basis voor het opstellen van de aanbevelingen. Het verantwoordelijke werkgroeplid deed daarvoor een voorzet, die tijdens de werkgroep-vergadering werd besproken en op basis van de overige overwegingen van de werkgroep desgewenst werd aangepast. De uiteindelijke aanbevelingen zijn tot stand gekomen op basis van (informele) consensus binnen de werkgroep. 

 

Elke uitgangsvraag heeft geresulteerd in een module voor de conceptrichtlijn. De conceptrichtlijn werd, na vaststelling door de werkgroep, via websites van de beroepsverenigingen en het CBO voorgelegd aan alle leden van de betrokken disciplines. De commentaren zijn verwerkt tot de definitieve richtlijn, die na vaststelling door de werkgroep werd voorgelegd ter goedkeuring aan de betrokken en patiëntenorganisaties. In 2013 werd de richtlijn goedgekeurd door de besturen van de beroepsverenigingen (met uitzondering van het NHG aangezien zij geen procedure kennen voor het autoriseren van multidisciplinaire richtlijnen).

 

Wetenschappelijke onderbouwing

De richtlijn is voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in relevante databases zoals de Cochrane Library, Medline, Embase, Psychlit en Cinahl. Bij elke uitgangsvraag hoort een aparte zoekstrategie, deze zijn kort beschreven per uitgangsvraag en opvraagbaar bij het CBO. Naast de literatuur uit de search zijn er bij een aantal vragen ook enkele artikelen meegenomen uit de archieven van de werkgroepleden, mits zij aan de inclusiecriteria voldeden. Voorts werden ook andere buitenlandse richtlijnen aangaande de diagnostiek, behandeling, begeleiding en beoordeling van CVS geraadpleegd. Hiervoor is gezocht in de databases van de US National Guideline Clearinghouse (www.guideline.gov) en het Guidelines International Network (www.g-i-n.net). Na selectie van de meest relevante literatuur werden de artikelen beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar de mate van kwaliteit van bewijs.

 

De kwaliteit van bewijs werd beoordeeld met behulp van GRADE (Guyatt 2008). GRADE is een methode die per uitkomstmaat van een interventie een gradering aan de kwaliteit van bewijs toekent op basis van de mate van vertrouwen in de schatting van de effectgrootte (tabel 1 en 2). 

 

Tabel 1 Indeling van de kwaliteit van bewijs volgens GRADE

hoog

Er is veel vertrouwen dat het werkelijke effect dicht in de buurt ligt van de schatting van het effect.

matig 

 

Er is matig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij de schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt.

laag

Er is beperkt vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect.

zeer laag

Er is weinig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van de schatting van het effect.

 

Tabel 2 De kwaliteit van bewijs wordt bepaald op basis van de volgende criteria

Type bewijs

RCT start in de categorie ‘hoog’.

Observationele studie start in de categorie ‘laag’.

Alle overige studietypen starten in de categorie ‘zeer laag’.

Downgraden

‘Risk of bias’ 

 

− 1  Serieus 

− 2  Zeer serieus

 

Inconsistentie

 

− 1  Serieus

− 2  Zeer serieus

 

Indirectheid

 

− 1  Serieus 

− 2  Zeer serieus

 

Imprecisie

 

− 1  Serieus 

− 2  Zeer serieus

 

Publicatiebias

 

− 1  Waarschijnlijk 

− 2  Zeer waarschijnlijk

Upgraden

Groot effect

 

+ 1  Groot 

+ 2  Zeer groot

 

Dosis-respons relatie

+ 1  Bewijs voor gradiënt

 

Alle plausibele confounding

 

+ 1  zou een effect kunnen reduceren  + 1  zou een tegengesteld effect kunnen suggereren terwijl de resultaten geen effect laten zien.

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘conclusie’ onder het kopje ‘overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overige overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit format heeft als doel de transparantie van de richtlijn te vergroten. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroep-vergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

Referenties

  • Alberts B (2011). Editorial Expression of Concern Science Nov 11;334(6057):760.
  • Ali MA, Dale JK, Kozak CA, Goldbach-Mansky R, Miller FW, Straus SE, Cohen JI (2011). Xenotropic murine leukemia virus-related virus is not associated with chronic fatigue syndrome in patients from different areas of the us in the 1990s. Virol J. 24(8):450.
  • Blatter BM, van den Berg R, van Putten DJ (2005). Werk, uitval en reïntegratie bij patiënten met ME/CVS. Tijdschr Bedrijfs Verzekeringsgeneesk 13:198-204
  • Gezondheidsraad (2005). Het chronische-vermoeidheidssyndroom. Den Haag: Gezondheidsraad; publicatie nr 2005/02.
  • Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schünemann HJ, for the GRADE Working Group (2008). Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations.
  • Hohn O, Bannert N (2011). Origin of XMRV and its demise as a human pathogen associated with chronic fatigue syndrome. Viruses. 3(8):1312-9. 
  • Hué S, Gray ER, Gall A, Katzourakis A, Tan CP, Houldcroft CJ, McLaren S, Pillay D, Futreal A, Garson JA, Pybus OG, Kellam P, Towers GJ (2010). Disease-associated XMRV sequences are consistent with laboratory contamination. Retrovirology 7:111.
  • Knox K, Carrigan D, Simmons G, Teque F, Zhou Y, Hackett Jr J, Qui X, Luk K, Schochetman G, Knox A, Kogelnik AM, Levy JA (2011). No Evidence of Murine-Like Gammaretroviruses in CFS Patients Previously Identified as XMRV-Infected. Science 333(6038):94-7.
  • Lombardi VC, Ruscetti FW, Gupta J Das, Pfost MA, Hagen KS, Peterson DL, Ruscetti SK, Bagni RK, Petrow-Sadowski C, Gold B, Dean M, Silverman RH, Mikovits JA (2009). Detection of an Infectious Retrovirus, XMRV, in Blood Cells of Patients with Chronic Fatigue Syndrome. Science 334(6053):176..
  • Paprotka T, Delviks-Frankenberry KA, Cingöz O, Martinez A, Kung H, Tepper CG, Hu W, Fivash Jr MJ, Coffin JM, Pathak VK (2011). Recombinant Origin of the Retrovirus XMRV. 333(6038):97101.
  • Richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van SOLK en Somatoforme Stoornissen (SOLK), Utrecht, 2010
  • Robinson MJ, Erlwein O, McClure MO (2011). Xenotropic murine leukaemia virus-related virus (XMRV) does not cause chronic fatigue. Trends Microbiol. 19(11):525-9. 
  • Robinson MJ, Erlwein OW, Kaye S, Weber J, Cingoz O, Patel A, Walker MM, Kim W, Uiprasertkul M, Coffin JM, McClure MO (2010). Mouse DNA contamination in human tissue tested for XMRV. Retrovirology 7:108.
  • Ross SD, Estok RP, Framc D, Stone LR, Ludensky V, Levine CB (2004). Disability and chronic fatigue syndrome. A focus on function. Arch Int Med 64:1098-107.
  • Simmons G, Glynn SA, Komaroff AL, Mikovits JA, Tobler LH, Hackett J Jr, Tang N, Switzer WM, Heneine W, Hewlett IK, Zhao J, Lo SC, Alter HJ, Linnen JM, Gao K, Coffin JM, Kearney MF, Ruscetti FW, Pfost MA, Bethel J, Kleinman S, Holmberg JA, Busch MP; Blood XMRV Scientific Research Working Group (SRWG) (2011). Failure to confirm XMRV/MLVs in the blood of patients with chronic fatigue syndrome: a multi-laboratory study. Science. 334(6057):814-7. 
  • Singh IR (2010). Detecting retroviral sequences in chronic fatigue syndrome. Viruses. 2(11):2404-8. 
  • Steffen I, Tyrrell DL, Stein E, Montalvo L, Lee TH, Zhou Y, Lu K, Switzer WM, Tang S, Jia H, Hockman D, Santer DM, Logan M, Landi A, Law J, Houghton M, Simmons G (2011). No Evidence for XMRV Nucleic Acids, Infectious Virus or Anti-XMRV Antibodies in Canadian Patients with Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One. 6(11):e27870. 
  • Stieler K, Schindler S, Schlomm T, Hohn O, Bannert N, Simon R, Minner S, Schindler M, Fischer N. (2011). No detection of XMRV in blood samples and tissue sections from prostate cancer patients in Northern Europe. PLoS One 6(10):e25592. 
  • Tang S, Zhao J, Haleyur Giri Setty MK, Devadas K, Gaddam D, Viswanath R, Wood O, Zhang P, Hewlett IK (2011). Absence of Detectable XMRV and Other MLV-Related Viruses in Healthy Blood Donors in the United States. PLoS One 6(11):e27391. 
  • Taylor RR, Kielhofner GW (2005). Work-related impairment and employment-focused rehabilitation options for individuals with chronic fatigue syndrome: A review. Journal of Mental Health 14(3):253-267.
  • Tritt K, Nickel M, Mitterlehner F, Nickel C, Forthuber P, Leiberich P, Rother W, Loew T (2004). Chronic fatigue and indicators of long-term employment disability in psychosomatic inpatients. Wien Klin Wochenschr. 116(5-6):182-9.
  • Turnbull N, Shaw EJ, Baker R, Dunsdon S, Costin N, Britton G, Kuntze S and Norman R (2007). Chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy): diagnosis and management of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy) in adults and children. London: Royal College of General Practitioners. 
  • WHO ICD-8, 1969.

[1] Het onderwerp multidisciplinaire behandeling maakt geen deel uit van de uitgangsvragen. Op dit moment lopen er in Nederland een tweetal door ZonMw gefinacierde studies over (onderdelen van) multidisciplinaire revalidatiebehandeling. Bij een mogelijke herziening van de richltijn in de toekomst kan dit onderwerp afhankelijk van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse deel uit maken van de uitgangsvragen.