Diagnostiek bij CVS

Laatst beoordeeld: 01-02-2013

Uitgangsvraag

Welke onderbouwde of gevalideerde diagnostische instrumenten zijn er voor het stellen van de diagnose CVS?

Aanbeveling

Als de klachten zes maanden bestaan en de diagnose CVS wordt overwogen vinden een grondige anamnese en een uitgebreid lichamelijk onderzoek plaats, voor zover dit nog niet gebeurd is. De anamnese omvat zowel de somatische als de psychische en sociale aspecten.

 

Ter uitsluiting van andere verklarende pathologie worden anamnese en lichamelijk onderzoek aangevuld met het bepalen van:

hemoglobine, hematocriet, leukocytenaantal en –differentiatie; bezinkingssnelheid erytrocyten; ferritine; schildklier stimulerend hormoon en fT4; glucose; kreatine; ALAT; bilirubine; gammaGT; alkalisch fosfatase; urine op leukocyten, eiwit en erytrocyten.

Bij jeugd en jongeren aangevuld met coeliakie serologie, IgA, Natrium, Kalium, Calcium en albumine.

Bij volwassenen aangevuld met: X-Thorax en ECG.

 

Overige aanvullende diagnostiek wordt alleen verricht als anamnese en lichamelijk onderzoek daar aanleiding toe geven.

 

De huisarts bespreekt de betekenis van de bevindingen met de patiënt.

 

Indien er geen aanwijzingen zijn voor pathologie waarvoor specialistisch onderzoek geïndiceerd is en de patiënt aan alle criteria voldoet, stelt de huisarts de diagnose CVS.

 

Iedere arts die de diagnostische criteria kan beoordelen en beschikt over de bovengenoemde diagnostische mogelijkheden kan de diagnose CVS stellen.

 

Bij jongeren wordt bij verdenking op CVS verwezen naar de kinderarts, als in de eerste lijn geen verklaring wordt gevonden voor de klachten.

Overwegingen

Patiëntenperspectief

Voor patiënten met CVS is het diagnostisch traject vaak moeizaam, verwarrend, traag en onbevredigend. Ze hebben daarbij regelmatig het gevoel dat hun klachten niet serieus genomen worden. Daarnaast ervaren patiënten soms dat de presentatie van hun klachten ten behoeve van de diagnostiek ten onrechte op negatieve wijze wordt geïnterpreteerd (fixatie op somatische klachten, simulatie, hypochondrie, ‘het zit tussen de oren’ etc.). Ook hebben zij vaak het gevoel een diagnose te krijgen die onvoldoende onderbouwd is c.q. waarvoor onvoldoende onderzoek is verricht, zo blijkt uit onderzoek onder de leden van de drie patiëntenverenigingen (De Veer 2008). 

Daarbij blijft ook twijfel of wel voldoende aandacht is besteed aan het uitsluiten van andere aandoeningen. Speciale aandacht wordt hierbij gevraagd voor de ziekte van Lyme. Hiervoor wordt verwezen naar de CBO Richtlijn Lyme-Borreliose (Conceptrichtlijn Lyme, CBO 2012).

 

Patiënten vinden het belangrijk dat bij een medische beoordeling gekeken wordt naar een breed scala aan aspecten zoals lichamelijk en geestelijk uithoudingsvermogen, herstelvermogen, wisselende belastbaarheid, concentratievermogen, pijn of duizeligheid, geheugen en lichamelijk en psychisch functioneren. Vooral de ernstige vermoeidheid en lichamelijke uitputting bepalen hoe men de eigen gezondheid ervaart. Het gebrek aan herstelvermogen heeft ook een sterke invloed op hoe men de eigen gezondheid ervaart (De Veer 2008).

 

Een duidelijke en zorgvuldig tot stand gekomen diagnose en een zorgvuldige inventarisatie van de klachten is een voorwaarde voor het zeker stellen van een gedegen zorgtraject, en voor het verkrijgen van de nodige medische en psychosociale ondersteuning. Een duidelijke diagnose en zorgvuldige inventarisatie en objectivering van klachten, stoornissen en beperkingen is ook van belang voor het verkrijgen van de nodige inkomensondersteuning, begeleiding en voorzieningen op het gebied van sociaal-maatschappelijke participatie. Dit alles draagt bij aan een gevoel van erkenning bij de patiënten, waaraan zij grote behoefte hebben.

 

CVS bij jongeren

De werkroep vindt het bij jongeren gewenst om de diagnostiek ter uitsluiting van andere aandoeningen eerder te starten dan na zes maanden.

 

Overige punten

De werkgroep merkt op dat het stellen van de diagnose door artsen afhangt van de attitudes die artsen hebben ten aanzien van CVS. 

 

Van de onderzochte diagnostische testen is tot nu toe hooguit een verschil in uitkomst aangetoond op populatieniveau tussen mensen met CVS en een controlegroep. Voor de toepassing van testen bij de diagnostiek van CVS van individuen met klachten, is aanvullend onderzoek naar de testkarakteristieken van die testen noodzakelijk. Dergelijk onderzoek ontbreekt vooralsnog in de literatuur.

 

De hoeksteen voor de diagnostiek van CVS zijn een uitgebreide anamnese en lichamelijk onderzoek. Dit moet bij iedere patiënt plaatsvinden voordat aanvullende diagnostiek wordt gedaan. Hierbij dient niet alleen aandacht te zijn voor somatische factoren maar ook voor psychosociale factoren. In de differentiaaldiagnose staan aandoeningen uit alle verschillende tractus, zowel somatisch als psychiatrisch. Het betreft een brede differentiaaldiagnose die deels afhankelijk is van het klachtenpatroon per patiënt. Om deze reden kiest de werkgroep ervoor geen overzicht op te nemen van de differentiaaldiagnose. Voor de diagnostiek verwijst de werkgroep naar de richtlijnen die voor verschillende aandoeningen bestaan. Ter uitsluiting van andere pathologie heeft de werkgroep, gegeven het gebrek aan wetenschappelijk bewijs, gestreefd naar een advies gebaseerd op consensus. Voor de eerste lijn komt de consensus overeen met de Landelijke Eerstelijns Samenwerkingsafspraak ‘Rationeel aanvragen van Laboratoriumdiagnostiek’. (van Balen 2004). Uitgangspunt is dat er een balans bestaat tussen enerzijds het zo goed mogelijk uitsluiten van andere pathologie en anderzijds het voorkómen van overdiagnostiek. Doordat de voorafkans op verschillende ziekten laag is, is het risico op foutpositieve uitslagen relatief hoog. Foutpositieve uitslagen kunnen op hun beurt leiden tot een ongewenste cascade van overbodige diagnostiek en behandelingen.

 

De werkgroep heeft overwogen wie de diagnose CVS, zowel bij volwassenen als bij jeugd en jongeren, met voldoende betrouwbaarheid zou kunnen stellen: de huisarts, de specialist, dan wel een centrum dat zich heeft gespecialiseerd in de diagnostiek en begeleiding van patiënten met CVS. In de praktijk zullen veel patiënten met klachten van langdurige moeheid ter uitsluiting van andere pathologie worden verwezen naar de tweede lijn, al ontbreken cijfers hierover. Ook ontbreken cijfers over de diagnostische opbrengst van deze verwijzingen.

Inleiding

Ernstige vermoeidheid als symptoom bestaat ook bij veel andere ziekten dan CVS. De diagnose CVS wordt derhalve pas gesteld wanneer andere mogelijke oorzaken van de klachten zijn uitgesloten. De termijn van zes maanden voordat de diagnose gesteld wordt, wordt bij jongeren als te lang ervaren, gegeven de potentiële negatieve invloed op de sociale en cognitieve ontwikkeling.

 

De diagnostiek van CVS wordt bemoeilijkt door een aantal factoren. Er bestaat geen diagnostische test of biomarker. Moeheid en andere symptomen van CVS komen veelvuldig bij andere ziekten voor. CVS is een “onzichtbare ziekte” omdat veel patiënten er niet ziek uitzien. De ziekte heeft een patroon van remissie en relaps, en symptomen variëren van persoon tot persoon in type, aantal en ernst (www.cdc.gov/cfs/cfsdiagnosis.htm). Mensen die lijden aan CVS worden daarom veelal geconfronteerd met onduidelijkheid over de diagnostiek en behandeling van de aandoening. Het diagnostisch traject, voordat de diagnose wordt gesteld, kan lang zijn. Een intensief onderzoekstraject, met soms weinig opbrengst, kan bij de patiënt een gevoel van frustratie oproepen en een gevoel niet geholpen te worden. Eenzelfde gevoel kan voortkomen uit het niet (laten) doen van onderzoek. Daarnaast benoemen artsen de klachten en symptomen die passen bij CVS niet altijd als zodanig. Vanwege de wisselende klachtenpresentatie is het voor artsen meestal moeilijk te bepalen welk diagnostisch traject gebruikt moet worden.

Conclusies

-

Er is onvoldoende wetenschappelijk bewijs voor specifieke diagnostische testen die het bestaan van CVS kunnen aantonen of uitsluiten. 

Samenvatting literatuur

NICE richtlijn

In het literatuuronderzoek van de NICE-richtlijn werden 240 artikelen geselecteerd, waarvan 27 studies voldeden aan de inclusiecriteria. Daarvan waren 21 studies (patiënt-controle onderzoeken of consensus richtlijnen) van een lage kwaliteit (level 3 of 4 volgens de NICEcriteria, vergelijkbaar met (zeer) lage kwaliteit van bewijs volgens de GRADE-indeling). 

 

Drie van de zes onderzoeken van redelijke kwaliteit (NICE level 2, matige kwaliteit van bewijs volgens de GRADE-indeling) rapporteerden dat de testen geen verschil aantoonden tussen CVS-patiënten en controles. De overige drie onderzoeken van redelijke kwaliteit (NICE level 2, matige kwaliteit van bewijs volgens de GRADE-indeling) betroffen testen die het mogelijk maakten CVS patiënten van controles te onderscheiden. Deze onderzochten alle de “head-up tilt test” (HUTT), waarbij de stand van het hoofd van horizontaal naar verticaal wordt gebracht en een verandering van de bloeddruk en hartfrequentie kan worden gemeten. De drie onderzoeken werden alle gepubliceerd door dezelfde auteurs. De positieve resultaten van deze test konden echter niet in andere onderzoeken worden bevestigd. Publicatiebias is niet uitgesloten.

 

Andere studies (NICE level 3, lage kwaliteit van bewijs volgens de GRADE-indeling) onderzochten diagnostische testen die verschil konden maken tussen CVS patiënten en niet-CVS patiënten. De onderzochte testen waren: een set van laboratoriumtesten (fibrinogeen, prothrombine fragment 1+2, thrombine-anti-thrombine complexen, oplosbare fibrine monomeren en plaatjesactivering); de ‘auditory brainstem response’ test; en electrodermale analyse. Geconcludeerd werd dat er onvoldoende bewijs is om bovengenoemde diagnostische testen te gebruiken in de diagnostiek van CVS patiënten.  

 

Resultaten van de update van de literatuur

In het algemeen betroffen de artikelen onderzoeken met een kleine tot zeer kleine onderzoekspopulatie waarbij selectiebias niet is uitgesloten. Daarnaast betrof het merendeel geen diagnostische onderzoeken in engere zin, maar onderzoeken naar mogelijke markers voor CVS. Uitzondering hierop vormen de artikelen van Naschitz et al. (2003) en Komaroff et al.

(1996).

Twee onderzoeken suggereren dat het RNase L 37-kDa zou kunnen dienen als marker (DeMeirleir 2000, Tiev 2003). Grotere, diagnostische onderzoeken zijn noodzakelijk om te bevestigen dat deze marker in de toekomst voor de diagnose van CVS zou kunnen worden gebruikt. Na 2003 zijn echter geen artikelen meer verschenen over de diagnostische waarde van deze test. Verschillende serummarkers voor ontsteking en immuunactivatie zijn van weinig waarde voor de diagnose CVS (Buchwald 1997). Daarentegen zou nonkillercelactiviteit een marker kunnen zijn voor een immunologische subgroep binnen CVS (Siegel 2006).

Twee kleinere onderzoeken wijzen in de richting van een verstoring van het autonome zenuwstelsel. In één onderzoek werd een verminderde vagusactiviteit in rust bij CVS gevonden (Cordero 1996). Naast deze verlaagde parasympathische activiteit werd een verhoogde sympathische activiteit bij CVS gevonden (De Becker 1998). Een groter onderzoek wijst ook in de richting van dysautonomie (Naschitz 2003). In dit onderzoek wordt de haemodynamische instabiliteitsscore (HIS) bepaald aan de hand van hartslag en bloeddruk tijdens de HUTT. Bij een afkapwaarde van HIS > -0,98 was de sensitiviteit 90,3% en de specificiteit 84,5% ten opzichte van een gevarieerde controlegroep. 

De overige onderzoeken naar de HUTT wezen uit dat er mogelijk verschillen tussen CVSpatiënten en controlepersonen waren, maar de bevindingen waren erg heterogeen (De Becker 1998, Poole 2003, Yamamoto 2003, Wyller 2007a, Wyller 2007b). Methodologisch zijn de nodige kanttekeningen te plaatsen. Een diagnostisch onderzoek waarbij een populatie ‘at risk’ voor CVS wordt getest en waarbij vervolgens de testkarakteristieken worden bepaald, ontbreekt.

Twee onderzoeken vonden een verlaagde cardiovasculaire respons (Inbar 2001, LaManca 2001).

De Becker et al. (2000) vonden een verlaagde inspanningscapaciteit bij CVS. Sisto et al. (1996) vonden een verminderde max O2-uptake bij CVS in vergelijking met controles. De mate van ervaren inspanning was daarentegen niet verschillend tussen CVS en controles (Cook 2003).

Hamilos et al. (2001) vonden geen verstoring in het dag-nachtritme bij CVS. Daarentegen werd door Williams et al. (1996) een dissociatie van de dag-nachtritmes bij CVS gevonden.

Zoeken en selecteren

Voor het beantwoorden van de uitgangsvraag is uitgegaan van de NICE-richtlijn (2007) over het chronisch vermoeidheidssyndroom. In de NICE-richtlijn werd de volgende uitgangsvraag beantwoord, die aansluit bij de uitgangsvraag van deze module: Are there any substantiated or validated evaluations to support the diagnosis of CFS/ME in adults and children?  In de NICE-richtlijn werden klinische evaluaties of diagnostische testen voor het diagnosticeren van CVS bij volwassen en/of kinderen ouder dan 5 jaar geïncludeerd (zonder beperkingen op studie design.

In juli 2007 en juli 2011 is een update van de literatuur uitgevoerd.

 

Selectie aanvullende literatuur juli 2007

De aanvullende search leverde 101 artikelen op. Op basis van abstracts werden 25 artikelen geselecteerd en fulltext beoordeeld. Eén artikel was reeds meegenomen in de NICE-richtlijn (Mulrow, 2001). Twee artikelen gingen niet over CVS (Ree, 2000; Lacour, 2005). Dit resulteerde in 22 nieuwe studies.

 

Selectie aanvullende literatuur juli 2011

In juli 2011 werd de laatste update van de literatuur uitgevoerd in Medline en de Cochrane Library. Dit leverde 61 abstracts op in Medline en 11 in de Cochrane Library. Bij deze laatste update van de literatuur werd strenger geselecteerd op studieontwerp: alleen prospectieve cohortstudies of RCTs werden geselecteerd. 

Op basis van titel en abstract werden 7 studies (Fletcher 2009, Fletcher 2010, Fostel 2006, Naschitz 2008, Raison 2009, Siegel 2006, Wyller 2008) gevonden naar onder andere verschillende biomarkers, waarvan de werkgroep de kwaliteit van het bewijs te beperkt achtte om te dienen als basis voor klinische aanbevelingen over de diagnostiek van CVS. Uiteindelijk werden geen nieuwe studies geselecteerd die aan de selectiecriteria voldeden. Alle zoekstrategieën zijn opvraagbaar bij het CBO.

Referenties

  1. Buchwald D, Wener MH, Pearlman T, Kith P (1997). Markers of inflammation and immune activation in chronic fatigue and chronic fatigue syndrome. J Rheumatol. 24[2], 372-376.
  2. Cook DB, Nagelkirk PR, Peckerman A, Poluri A, Lamanca JJ, Natelson BH (2003). Perceived exertion in fatiguing illness: civilians with chronic fatigue syndrome. Med Sci Sports Exerc. 35[4], 563-568.
  3. Cordero DL, Sisto SA, Tapp WN, Lamanca JJ, Pareja JG, Natelson BH (1996). Decreased vagal power during treadmill walking in patients with chronic fatigue syndrome. Clin Auton. Res 6[6] , 329-333.
  4. De-Becker P, Dendale P, De-Meirleir K, Campine I, Vandenborne K, Hagers Y (1998). Autonomic testing in patients with chronic fatigue syndrome. Am J Med 105[3A], 22S-26S.
  5. De-Becker P, Roeykens J, Reynders M, McGregor N, De-Meirleir K (2000). Exercise capacity in chronic fatigue syndrome. Arch Intern.Med 160[21], 3270-3277.
  6. De-Meirleir K, Bisbal C, Campine I, De-Becker P, Salehzada T, Demettre E, et al (2000). A 37 kDa 2-5A binding protein as a potential biochemical marker for chronic fatigue syndrome. Am J Med 108[2], 99-105.
  7. Fletcher MA, Zeng XR, Barnes Z, Levis S, Klimas NG, Fletcher MA, et al (2009). Plasma cytokines in women with chronic fatigue syndrome. Journal of Translational Medicine 7:96.
  8. Fletcher MA, Zeng XR, Maher K, Levis S, Hurwitz B, Antoni M, et al (2010). Biomarkers in chronic fatigue syndrome: evaluation of natural killer cell function and dipeptidyl peptidase IV/CD26. PLoS ONE [Electronic Resource] 5[5]:e10817.
  9. Fostel J, Boneva R, Lloyd A, Fostel J, Boneva R, Lloyd A (2006). Exploration of the gene expression correlates of chronic unexplained fatigue using factor analysis. Pharmacogenomics 7[3]:441-454.
  10. Hamilos DL, Nutter D, Gershtenson J, Ikle D, Hamilos SS, Redmond DP, et al (2001). Circadian rhythm of core body temperature in subjects with chronic fatigue syndrome. Clin Physiol 21[2], 184-195.
  11. Hannan KL, Berg DE, Baumzweiger W, Harrison HH, Berg LH, Ramirez R, et al (2000). Activation of the coagulation system in Gulf War Illness: a potential pathophysiologic link with chronic fatigue syndrome. A laboratory approach to diagnosis. Blood Coagul.Fibrinolysis 11[7], 673-678.
  12. Inbar O, Dlin R, Rotstein A, Whipp BJ (2001). Physiological responses to incremental exercise in patients with chronic fatigue syndrome. Med Sci Sports Exerc. 33[9], 1463-1470.
  13. Komaroff AL, Fagioli LR, Geiger AM, Doolittle TH, Lee J, Kornish RJ, et al (1996). An examination of the working case definition of chronic fatigue syndrome. Am J Med 100[1], 56-64.
  14. Lacour M, Zunder T, Schmidtke K, Vaith P, Scheidt C (2005). Multiple chemical sensitivity syndrome (MCS)-suggestions for an extension of the U.S. MCS-case definition. Int.J Hyg.Environ.Health 208[3], 141-151.
  15. Lamanca JJ, Peckerman A, Sisto SA, DeLuca J, Cook S, Natelson BH (2001). Cardiovascular responses of women with chronic fatigue syndrome to stressful cognitive testing before and after strenuous exercise. Psychosom.Med 63[5], 756-764.
  16. Mulrow CD, Ramirez G, Cornell JE, Allsup K (2001). Defining and managing chronic fatigue syndrome. Evid.Rep Technol Assess (Summ.) [42], 1-4.
  17. Naschitz JE, Rosner I, Rozenbaum M, Naschitz S, Musafia-Priselac R, Shaviv N, et al (2003). The head-up tilt test with haemodynamic instability score in diagnosing chronic fatigue syndrome. QJM. 96[2], 133-142.
  18. Naschitz JE, Slobodin G, Sharif D, Fields M, Isseroff H, Sabo E, et al (2008). Electrocardiographic QT interval and cardiovascular reactivity in fibromyalgia differ from chronic fatigue syndrome. European Journal of Internal Medicine 19[3]:187-191.
  19. Poole J, Herrell R, Ashton S, Goldberg J, Buchwald D (2000). Results of isoproterenol tilt table testing in monozygotic twins discordant for chronic fatigue syndrome. Arch Intern Med. Dec 11-25;160(22):3461-8.
  20. Raison CL, Lin JM, Reeves WC, Raison CL, Lin JM, Reeves WC (2009). Association of peripheral inflammatory markers with chronic fatigue in a population-based sample. Brain, Behavior, & Immunity 23[3],327-337.
  21. Siegel SD, Antoni MH, Fletcher MA, Maher K, Segota MC, Klimas N, et al (2006). Impaired natural immunity, cognitive dysfunction, and physical symptoms in patients with chronic fatigue syndrome: preliminary evidence for a subgroup? Journal of Psychosomatic Research 60[6]:559-566.
  22. Siegel SD, Antoni MH, Fletcher MA, Maher K, Segota MC, Klimas N (2006). Impaired natural immunity, cognitive dysfunction, and physical symptoms in patients with chronic fatigue syndrome: preliminary evidence for a subgroup? J Psychosom.Res 60[6], 559-566.
  23. Sisto SA, LaManca J, Cordero DL, Bergen MT, Ellis SP, Drastal S, et al (1996). Metabolic and cardiovascular effects of a progressive exercise test in patients with chronic fatigue syndrome. Am J Med 100[6], 634640.
  24. Taylor RR, Jason LA, Torres A (2000). Fatigue rating scales: an empirical comparison. Psychol.Med. 30[4], 849-856.
  25. Tiev KP, Demettre E, Ercolano P, Bastide L, Lebleu B, Cabane J (2003). RNase L levels in peripheral blood mononuclear cells: 37-kilodalton/83-kilodalton isoform ratio is a potential test for chronic fatigue syndrome. Clin Diagn.Lab Immunol. 10[2], 315-316.
  26. Williams G, Pirmohamed J, Minors D, Waterhouse J, Buchan I, Arendt J, et al (1996). Dissociation of bodytemperature and melatonin secretion circadian rhythms in patients with chronic fatigue syndrome. Clin Physiol 16[4], 327-337.
  27. Wyller VB, Barbieri R, Thaulow E, Saul JP, Wyller VB, Barbieri R, et al (2008). Enhanced vagal withdrawal during mild orthostatic stress in adolescents with chronic fatigue. Annals of Noninvasive Electrocardiology;13[1]:67-73.
  28. Wyller VB, Due R, Saul JP, Amlie JP, Thaulow E (2007). Usefulness of an abnormal cardiovascular response during low-grade head-up tilt-test for discriminating adolescents with chronic fatigue from healthy controls.Am J Cardiol. 2007 Apr 1;99(7):997-1001. Epub Feb 16.
  29. Wyller VB, Saul JP, Amlie JP, Thaulow E (2007). Sympathetic predominance of cardiovascular regulation during mild orthostatic stress in adolescents with chronic fatigue. Clin Physiol Funct Imaging. Jul;27(4):231-8.
  30. Yamamoto Y, LaManca JJ, Natelson BH (2003). A measure of heart rate variability is sensitive to orthostatic challenge in women with chronic fatigue syndrome. Exp Biol Med (Maywood) Feb;228(2):167-74.
  31. Veer, A.J.E. de; Francke, A.L (2008). Zorg voor ME/CVS-patiënten: ervaringen van de achterban van patiënten-organisaties met de gezondheidszorg. Utrecht: NIVEL,. 68 p.
  32. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn Lyme-Borreliose (2004). Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications b.v.
  33. Labots-Vogelesang SM, Ten Boekel E , Rutten WPF, Weel JFL, Guldemond FI, Hens JJH, Klein Ikkink A, Souverijn JHM, Van Balen JAM, Van der Laan JR, Van Duijnhoven JLP, Walma EP, Woutersen-Koch H (2012). Landelijke Eerstelijns Samenwerkingsafspraak 'Rationeel aanvragen van Laboratoriumdiagnostiek'. Utrecht: Nederlands Huisartsen Genootschap, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie, SAN Centra voor Medische Diagnostiek, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-02-2013

Laatst geautoriseerd : 01-02-2013

Uiterlijk in 2017 wordt door de voorzitter en het CBO, na raadpleging van of op advies van andere aan de richtlijn participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen als nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • CBO
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Algemene gegevens

Ondersteunende organisatie:

CBO

 

Mandaterende verenigingen:

Nederlandse Internisten Vereniging

Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen

Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde

Vereniging voor Gedragstherapie en Cognitieve Therapie

 

In samenwerking met:

Nederlands Huisartsen Genootschap

ME/CVS-Stichting Nederland

Steungroep ME en Arbeidsongeschiktheid

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn behandelt de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met CVS en geeft aanknopingspunten voor de verzekeringsgeneeskundige beoordeling. De richtlijn is van toepassing op volwassenen en op jeugd en jongeren. 

 

Deze richtlijn beoogt dat: 

  • er meer helderheid in aanpak en beleid komt; 
  • de ziektelast ten gevolge van CVS wordt teruggedrongen, en
  • de sociaal-maatschappelijke participatie van mensen met CVS toeneemt, wat zowel werk en school als (gezins-)leven en sociaal netwerk betreft. 

 

Uiteindelijk zou dit ook kunnen leiden tot een besparing van maatschappelijke kosten. Verder wordt met het opstellen van een richtlijn beoogd de kennis van artsen en patiënten over CVS te vergroten en te bevorderen dat artsen CVS en de patiënt met CVS serieus nemen.  Ten slotte hoopt de werkgroep te bereiken dat patiënten beter de weg vinden naar beschikbare en voor hen acceptabele hulp. 

Op basis van deze multidisciplinaire richtlijn kunnen de disciplines die te maken hebben met de zorg voor patiënten met CVS specifieke richtlijnen en protocollen ontwikkelen of aanpassen. 

 

De richtlijn gaat niet in op mogelijke oorzaken van CVS. De werkgroep acht de huidige kennis over oorzaken zo gering en tegenstrijdig, dat hierop geen beleid te baseren is. Mogelijke etiologische en predisponerende factoren worden gezocht op onder andere immunologisch, neuro-endocrien, viraal, genetisch, cognitief en psychiatrisch gebied. Tot nu toe heeft dit geen wetenschappelijk onderbouwde theorie opgeleverd.

Recent leek het er even op dat wetenschappelijk onderzoek naar het XMRV-virus een oorzaak voor CVS zou gaan opleveren. Dit onderzoek wordt hier kort beschreven[1]

In 2009 werd door Lombardi (2009) beschreven dat infectie met XMRV-virus in 67% van de patiënten met CVS kon worden aangetoond, terwijl dit slechts bij 3,7% van de controlepatienten het geval was (Lombardi 2009). In andere cohortstudies naar de relatie tussen XMRV en CVS werden geen aanwijzingen voor XMRV-infectie bij CVS-patiënten gerapporteerd (Steffen 2011, Tang 2011, Stieler 2011, Hohn 2011, Singh 2010, Robinson 2011, Ali 2011, Simmons 2011). Bovendien werden geen tekenen van XMRV-infectie gevonden door een andere onderzoeksgroep die 43 patiënten heeft onderzocht die in eerste instantie door Lombardi et al. als XMRV geinfecteerd waren gerapporteerd (Knox 2011). Daarnaast is aangetoond dat een aantal reagentia die gebruikt kunnen worden om XMRV-DNA of -RNA aan te tonen, DNA van een verwant muizenvirus kunnen bevatten, hetgeen aanleiding kan geven tot foutpositieve XMRV-uitslagen. (Hue 2010, Knox 2011, Robinson 2010). Bovendien is aannemelijk gemaakt dat XMRV een artefactvirus is vanwege recombinatie van twee provirussen gedurende de passage van een tumorcellijn in muizen (Hue 2010, Paprotka 2011). Besmetting van patiëntenmateriaal met muizenmateriaal dient daarom onomstotelijk te zijn uitgesloten voordat men de diagnose XMRV-infectie op basis van de aanwezigheid van XMRV in van patiënten afkomstig materiaal kan stellen. Bovenstaande bevindingen waren aanleiding voor de editor van het tijdschrift Science waarin het artikel van Lombardi et al werd gepubliceerd, om zijn zorgen te uiten over de waarde van de originele observaties (Alberts 2011)

Vooralsnog kan ervan worden uitgegaan dat de originele bevindingen door Lombardi (2009) verklaard worden door contaminatie van patiëntenmateriaal. Afgezet tegen een groot aantal studies die geen XMRV vinden bij CVS, is de conclusie gerechtvaardigd dat XMRV geen etiologische rol speelt bij CVS. 

 

Doelgroep

De richtlijn is opgesteld voor alle zorgverleners die in aanraking komen met patiënten met CVS, zoals huisartsen, neurologen, kinderartsen, internisten, revalidatieartsen, psychiaters, bedrijfsartsen, verzekeringsartsen, jeugdartsen, gedragstherapeuten, psychologen, en fysiotherapeuten. De richtlijn kan ook worden gebruikt door patiënten met CVS (of met verdenking op CVS), zodat zij weten wat zij van de zorg mogen verwachten.



[1] De tekst over de rol van het XMRV virus is op verzoek van de werkgroep geschreven door prof.dr. C.A.B. Boucher, arts-microbioloog / viroloog

Samenstelling werkgroep

Deze richtlijn is ontwikkeld in twee achtereenvolgende rondes. De eerste ronde startte in februari 2007. Een kerngroep werd geformeerd, bestaande uit vertegenwoordigers van de meest relevante beroepsvereningen, twee patiëntvertegenwoordigers en richtlijnadviseurs. De kerngroep maakte een analyse van knelpunten in de zorg voor patiënten met CVS en formuleerde op basis hiervan uitgangsvragen. De kerngroep was verantwoordelijk voor het opstellen van de concept-richtlijntekst en het vaststellen van de definitieve richtlijntekst. Naast de kerngroep werden twee werkgroepen geformeerd, één voor de diagnostiek en één voor de behandeling, begeleiding en beoordeling van CVS. De werkgroepen waren verantwoordelijk voor het zoeken, selecteren en samenvatten van de literatuur en het vertalen van conclusies uit de literatuur in aanbevelingen. In de werkgroepen waren de meest relevante disciplines vertegenwoordigd, alsmede een vertegenwoordiger van een patiëntenorganisatie. In bijlage 1 is de samenstelling van de oorspronkelijke werkgroep beschreven.

 

Begin 2008 beoordeelde een aantal behandelaars uit de kerngroep de resultaten van de werkgroepen als onvoldoende. Zomer 2008 zegden zij hun medewerking aan de richtlijn op.  Na een jaar waarin het CBO pogingen deed om de zaak weer vlot te trekken, vond midden 2010 vanuit ZonMw een aantal individuele gesprekken met betrokkenen plaats om de haalbaarheid van een nieuwe ronde te inventariseren. De conclusie luidde dat alle betrokkenen de urgentie van een CVS-richtlijn onderschreven en dat er voldoende draagvlak aanwezig was om een nieuwe ronde te starten. ZonMw formuleerde nieuwe voorwaarden: een eenvoudiger werkwijze met één werkgroep van beperkte omvang, een nieuwe voorzitter, één vertegenwoordiger van de patiëntenorganisaties die aangewezen werd door ZonMw, en een beperkt budget. Het CBO stelde een nieuw voorstel op met een nieuwe werkwijze. Het beperkte budget noopte tot beperking van het aantal uitgangsvragen tot ten hoogste acht. Waar mogelijk werd voortgebouwd op teksten uit de de Engelse NICE richtlijn (Turnbull 2007) en op deelteksten uit de eerste ronde. Voor alle uitgangsvragen werd een update van de literatuur uitgevoerd.

 

De tweede ronde vond plaats tussen mei 2011 en juni 2012. In vier lange bijeenkomsten voltooide de werkgroep steeds één fase van de richtlijn: vaststellen van maximaal acht uitgangsvragen (fase 1); zoeken en samenvatten het bewijs (fase 2); formuleren van overige overwegingen en aanbevelingen per uitgangsvraag (fase 3); en verwerken van de commentaren van de beroepsgroepen op de conceptrichtlijn (fase 4). 

De teksten per uitgangsvraag werden opgesteld door één expert-werkgroeplid plus één van de twee CBO-epidemiologen. De werkgroepleden ontvingen de conceptteksten ruim voor de volgende bijeenkomst en leverden voor de bijeenkomst hun discussiepunten aan. Tijdens de bijeenkomsten werden uitgangsvragen, conclusies en aanbevelingen op een scherm geprojecteerd en ter plekke na discussie aangepast. Tekstuele aanpassingen werden tussen de bijeenkomsten doorgevoerd en ter goedkeuring aan de werkgroep voorgelegd. 

 

Consensusregel

De werkgroep kwam overeen dat per aanbeveling van consensus gesproken wordt als hoogstens één van de aanwezige vertegenwoordigende werkgroepleden het hiermee oneens is. Het afwijkende standpunt van dit lid wordt dan apart vermeld. Als twee of meer aanwezige vertegenwoordigende leden het niet eens zijn wordt van dissensus gesproken. Als over een aanbeveling dissensus bestaat wordt deze aanbeveling niet in de richtlijn opgenomen.

 

Mw. M. Rietdijk vertegenwoordigde de ME/CVS-Stichting Nederland. Daarnaast vertegenwoordigde ze de Steungroep ME en Arbeidsongeschiktheid tot de commentaarfase. Tijdens de vergaderingen werd zij op onderdelen vergezeld door de patiëntenexpert mw. drs. Y. Jansen van de Steungroep ME en arbeidsongeschiktheid of mw. drs. L. Nitert van de ME/CVS-stichting Nederland. De Steungroep heeft ZonMw aan het begin van de commentaarfase de samenwerking met de richtlijnwerkgroep beëindigd.

 

  • Mw. dr. A.H. Blankenstein, huisarts, VUmc, Amsterdam, onafhankelijk voorzitter
  • Prof. dr. G. Bleijenberg, psycholoog, UMC St. Radboud, Nijmegen, Vereniging voor Gedragstherapie en Cognitieve Therapie
  • Mw. dr. M.A. van Bokhoven, huisarts, Universiteit Maastricht, Nederlands Huisartsen
  • Genootschap
  • Internisten Vereniging
  • Revalidatieartsen
  • Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
  • Prof. dr. A.M. van Hemert, psychiater, LUMC Leiden, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Dr. H. Kroneman[1], verzekeringsgeneeskundige, UWV, Amsterdam, Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde
  • Prof. dr. J.W.M. van der Meer, internist, UMC St. Radboud, Nijmegen, Nederlandsche
  • Drs. M.P. Pont[2], revalidatiearts, Reade, Amsterdam, Nederlandse Vereniging voor
  • Mw. dr. E.M. van de Putte, kinderarts, UMCU, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Mw. M. Rietdijk, patiëntenvertegenwoordiger1, ME/CVS-Stichting Nederland, Hilversum[3]
  • Drs. A.H.J.M. Sterk, bedrijfsarts, 365/Arboned, Rijswijk, Nederlandse Vereniging voor
  • Prof. dr. M. Vermeulen, neuroloog, AMC, AmsterdamNederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Dr. ir. J.J.A. de Beer, epidemioloog, CBO, Utrecht
  • Dr. T. Kuijpers, epidemioloog, CBO, Utrecht

[1] Tijdens de derde vergadering vervangen door mr. W.A. Faas.

[2] Tijdens de derde en vierde vergadering vervangen door dr. G. Kuijpers

[3] De ME/CVS-Stichting  Nederland heeft de richtlijn niet geautoriseerd omdat ze zich niet in alle aanbevelingen kunnen vinden.

Belangenverklaringen

In beide rondes is bij het samenstellen van de werkgroepen rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen en academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging voor deelname aan de werkgroepen. Alle werkgroepleden hebben de belangenverklaring van de KNAW ingevuld. Geen van hen heeft relevante relaties met de industrie gemeld. De werkgroepleden Bleijenberg, van der Meer en van de Putte zijn verbonden aan centra die zich implementatie van CGT voor CVS tot doel stellen.

Inbreng patiëntenperspectief

Vertegenwoordigers van patiëntenorganisaties zijn van meet af aan betrokken geweest bij de ontwikkeling van deze richtlijn. In Nederland zijn drie patiëntenorganisaties actief voor patiënten met CVS: de ME/CVS-Stichting Nederland (circa 3000 donateurs), de ME/CVS Vereniging (circa 200 leden) en de Steungroep ME en Arbeidsongeschiktheid (1100 donateurs). De drie patiëntenorganisaties hebben alle geparticipeerd in de eerste ronde van deze richtlijn. In de tweede ronde werd één vertegenwoordiger van de patiëntenorganisaties door ZonMw aangewezen. Zij vertegenwoordigde de ME/CVS-Stichting Nederland. Daarnaast vetregenwoordigde zij de Steungroep ME en Arbeidsongeschiktheid tot aan de commentaarfase. Tijdens de vergaderingen werd de vertegenwoordiger op onderdelen bijgestaan door een patiënten-expert van de Steungroep ME en Arbeidsongeschiktheid of van de ME/CVSStichting Nederland. De Steungroep heeft de samenwerking met de richtlijnwerkgroep aan het begin van de commentaarfase beëindigd omdat ze van mening was dat in de werkgroep onvoldoende ruimte was voor een inbreng op basis van kennis, ervaringen en voorkeuren van patiënten. De ME/CVS-Stichting Nederland heeft de richtlijn uiteindelijk niet geautoriseerd omdat ze zich niet in alle aanbevelingen konden vinden.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is geprobeerd rekening te houden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is expliciet gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Daarnaast is er een patiëntenversie van de richtlijn ontwikkeld.

De richtlijn is verspreid onder alle relevante beroepsgroepen, patiëntenorganisaties en ziekenhuizen. Daarnaast wordt een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor de Geneeskunde. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de website van het CBO: www.cbo.nl

Werkwijze

Voor de start van de eerste ronde zijn uitgangspunten voor de werkwijze geformuleerd:

  • CVS wordt synoniem geacht met CVS/ME, waarbij verwezen kan worden naar de ICD10 WHO classificatie; 
  • bij het beleid heeft men oog voor alle aspecten (somatische en psychosociale aspecten) en wordt geen vooringenomen positie (bijvoorbeeld exclusief somatisch of exclusief psychologisch) ingenomen; 
  • de ingang van de richtlijn zijn patiënten met langdurige vermoeidheidsklachten met ernstige beperkingen in het functioneren;
  • bij het literatuuronderzoek wordt uitgegaan van internationale databases van peer reviewed tijdschriften zoals Cochrane, Medline, Embase, Psychlit, Cinahl. Ook zullen richtlijndatabases worden geraadpleegd. Overige literatuur kan via experts / werkgroepleden en ervaringsdeskundigen worden aangeleverd en wordt beoordeeld met dezelfde criteria als de literatuur die is gevonden met de electronische zoekactie;
  • het graderingssysteem van het CBO zal worden gehanteerd bij de weging van de bewijskracht van de literatuur;
  • het belang van een goede samenwerking tussen de verschillende disciplines en de verschillende fasen moet worden benadrukt in alle fasen van het zorgproces;
  • in alle fasen wordt aandacht besteed aan jeugd en jongeren.

 

De volgende uitgangsvragen werden door de werkgroep geformuleerd[1]:

  • welke definities worden er gebruikt voor CVS? Welke onderbouwing is hiervoor en wat is de klinische toepasbaarheid?
  • welke onderbouwde of gevalideerde diagnostische instrumenten zijn er voor het stellen van de diagnose CVS?
  • wat zijn de gewenste en ongewenste effecten van gedragsinterventies (waaronder cognitieve gedragsmatige therapie (CGT); graded exercise therapie (GET); activering, pacing, neurofeedback; mindfulness om vermoeidheid en andere klachten alsmede beperkingen te verminderen bij patiënten met CVS?
  • wat zijn de gewenste en ongewenste effecten van farmacologische en immunologische interventies om vermoeidheid en andere klachten alsmede beperkingen te verminderen bij patiënten met CVS?
  • wat zijn de gewenste en ongewenste effecten van dieetinterventies en voedingssupplementen om vermoeidheid en andere klachten alsmede beperkingen te verminderen bij patiënten met CVS?
  • wat is een adequate bejegening door zorgverleners van patiënten met CVS?
  • wat zijn gewenste en ongewenste effecten van interventies / maatregelen (zoals huishoudelijke hulp, rustplek, voorlichting op werk / school) gericht op sociaal maatschappelijke participatie van patiënten met CVS? 
  • wat zijn relevante aanknopingspunten voor de verzekeringsgeneeskundige beoordeling?

 

Voor elke uitgangsvraag werd een literatuursearch uitgevoerd door een literatuurspecialist in samenwerking met het verantwoordelijke werkgroeplid. De gevonden literatuur werd door het werkgroeplid en een richtlijnadviseur/epidemioloog onafhankelijk van elkaar gescreend op basis van titel en abstract. Op basis van consensus werd de meest relevante literatuur geselecteerd en fulltext aangevraagd. Vervolgens werd de literatuur door de richtlijnadviseur/epidemioloog samengevat en beoordeeld, waarop de werkgroep commentaar kon leveren. De conclusies die uit de literatuur werden getrokken vormden de basis voor het opstellen van de aanbevelingen. Het verantwoordelijke werkgroeplid deed daarvoor een voorzet, die tijdens de werkgroep-vergadering werd besproken en op basis van de overige overwegingen van de werkgroep desgewenst werd aangepast. De uiteindelijke aanbevelingen zijn tot stand gekomen op basis van (informele) consensus binnen de werkgroep. 

 

Elke uitgangsvraag heeft geresulteerd in een module voor de conceptrichtlijn. De conceptrichtlijn werd, na vaststelling door de werkgroep, via websites van de beroepsverenigingen en het CBO voorgelegd aan alle leden van de betrokken disciplines. De commentaren zijn verwerkt tot de definitieve richtlijn, die na vaststelling door de werkgroep werd voorgelegd ter goedkeuring aan de betrokken en patiëntenorganisaties. In 2013 werd de richtlijn goedgekeurd door de besturen van de beroepsverenigingen (met uitzondering van het NHG aangezien zij geen procedure kennen voor het autoriseren van multidisciplinaire richtlijnen).

 

Wetenschappelijke onderbouwing

De richtlijn is voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in relevante databases zoals de Cochrane Library, Medline, Embase, Psychlit en Cinahl. Bij elke uitgangsvraag hoort een aparte zoekstrategie, deze zijn kort beschreven per uitgangsvraag en opvraagbaar bij het CBO. Naast de literatuur uit de search zijn er bij een aantal vragen ook enkele artikelen meegenomen uit de archieven van de werkgroepleden, mits zij aan de inclusiecriteria voldeden. Voorts werden ook andere buitenlandse richtlijnen aangaande de diagnostiek, behandeling, begeleiding en beoordeling van CVS geraadpleegd. Hiervoor is gezocht in de databases van de US National Guideline Clearinghouse (www.guideline.gov) en het Guidelines International Network (www.g-i-n.net). Na selectie van de meest relevante literatuur werden de artikelen beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar de mate van kwaliteit van bewijs.

 

De kwaliteit van bewijs werd beoordeeld met behulp van GRADE (Guyatt 2008). GRADE is een methode die per uitkomstmaat van een interventie een gradering aan de kwaliteit van bewijs toekent op basis van de mate van vertrouwen in de schatting van de effectgrootte (tabel 1 en 2). 

 

Tabel 1 Indeling van de kwaliteit van bewijs volgens GRADE

hoog

Er is veel vertrouwen dat het werkelijke effect dicht in de buurt ligt van de schatting van het effect.

matig 

 

Er is matig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij de schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt.

laag

Er is beperkt vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect.

zeer laag

Er is weinig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van de schatting van het effect.

 

Tabel 2 De kwaliteit van bewijs wordt bepaald op basis van de volgende criteria

Type bewijs

RCT start in de categorie ‘hoog’.

Observationele studie start in de categorie ‘laag’.

Alle overige studietypen starten in de categorie ‘zeer laag’.

Downgraden

‘Risk of bias’ 

 

− 1  Serieus 

− 2  Zeer serieus

 

Inconsistentie

 

− 1  Serieus

− 2  Zeer serieus

 

Indirectheid

 

− 1  Serieus 

− 2  Zeer serieus

 

Imprecisie

 

− 1  Serieus 

− 2  Zeer serieus

 

Publicatiebias

 

− 1  Waarschijnlijk 

− 2  Zeer waarschijnlijk

Upgraden

Groot effect

 

+ 1  Groot 

+ 2  Zeer groot

 

Dosis-respons relatie

+ 1  Bewijs voor gradiënt

 

Alle plausibele confounding

 

+ 1  zou een effect kunnen reduceren  + 1  zou een tegengesteld effect kunnen suggereren terwijl de resultaten geen effect laten zien.

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘conclusie’ onder het kopje ‘overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overige overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit format heeft als doel de transparantie van de richtlijn te vergroten. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroep-vergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

Referenties

  • Alberts B (2011). Editorial Expression of Concern Science Nov 11;334(6057):760.
  • Ali MA, Dale JK, Kozak CA, Goldbach-Mansky R, Miller FW, Straus SE, Cohen JI (2011). Xenotropic murine leukemia virus-related virus is not associated with chronic fatigue syndrome in patients from different areas of the us in the 1990s. Virol J. 24(8):450.
  • Blatter BM, van den Berg R, van Putten DJ (2005). Werk, uitval en reïntegratie bij patiënten met ME/CVS. Tijdschr Bedrijfs Verzekeringsgeneesk 13:198-204
  • Gezondheidsraad (2005). Het chronische-vermoeidheidssyndroom. Den Haag: Gezondheidsraad; publicatie nr 2005/02.
  • Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schünemann HJ, for the GRADE Working Group (2008). Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations.
  • Hohn O, Bannert N (2011). Origin of XMRV and its demise as a human pathogen associated with chronic fatigue syndrome. Viruses. 3(8):1312-9. 
  • Hué S, Gray ER, Gall A, Katzourakis A, Tan CP, Houldcroft CJ, McLaren S, Pillay D, Futreal A, Garson JA, Pybus OG, Kellam P, Towers GJ (2010). Disease-associated XMRV sequences are consistent with laboratory contamination. Retrovirology 7:111.
  • Knox K, Carrigan D, Simmons G, Teque F, Zhou Y, Hackett Jr J, Qui X, Luk K, Schochetman G, Knox A, Kogelnik AM, Levy JA (2011). No Evidence of Murine-Like Gammaretroviruses in CFS Patients Previously Identified as XMRV-Infected. Science 333(6038):94-7.
  • Lombardi VC, Ruscetti FW, Gupta J Das, Pfost MA, Hagen KS, Peterson DL, Ruscetti SK, Bagni RK, Petrow-Sadowski C, Gold B, Dean M, Silverman RH, Mikovits JA (2009). Detection of an Infectious Retrovirus, XMRV, in Blood Cells of Patients with Chronic Fatigue Syndrome. Science 334(6053):176..
  • Paprotka T, Delviks-Frankenberry KA, Cingöz O, Martinez A, Kung H, Tepper CG, Hu W, Fivash Jr MJ, Coffin JM, Pathak VK (2011). Recombinant Origin of the Retrovirus XMRV. 333(6038):97101.
  • Richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van SOLK en Somatoforme Stoornissen (SOLK), Utrecht, 2010
  • Robinson MJ, Erlwein O, McClure MO (2011). Xenotropic murine leukaemia virus-related virus (XMRV) does not cause chronic fatigue. Trends Microbiol. 19(11):525-9. 
  • Robinson MJ, Erlwein OW, Kaye S, Weber J, Cingoz O, Patel A, Walker MM, Kim W, Uiprasertkul M, Coffin JM, McClure MO (2010). Mouse DNA contamination in human tissue tested for XMRV. Retrovirology 7:108.
  • Ross SD, Estok RP, Framc D, Stone LR, Ludensky V, Levine CB (2004). Disability and chronic fatigue syndrome. A focus on function. Arch Int Med 64:1098-107.
  • Simmons G, Glynn SA, Komaroff AL, Mikovits JA, Tobler LH, Hackett J Jr, Tang N, Switzer WM, Heneine W, Hewlett IK, Zhao J, Lo SC, Alter HJ, Linnen JM, Gao K, Coffin JM, Kearney MF, Ruscetti FW, Pfost MA, Bethel J, Kleinman S, Holmberg JA, Busch MP; Blood XMRV Scientific Research Working Group (SRWG) (2011). Failure to confirm XMRV/MLVs in the blood of patients with chronic fatigue syndrome: a multi-laboratory study. Science. 334(6057):814-7. 
  • Singh IR (2010). Detecting retroviral sequences in chronic fatigue syndrome. Viruses. 2(11):2404-8. 
  • Steffen I, Tyrrell DL, Stein E, Montalvo L, Lee TH, Zhou Y, Lu K, Switzer WM, Tang S, Jia H, Hockman D, Santer DM, Logan M, Landi A, Law J, Houghton M, Simmons G (2011). No Evidence for XMRV Nucleic Acids, Infectious Virus or Anti-XMRV Antibodies in Canadian Patients with Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One. 6(11):e27870. 
  • Stieler K, Schindler S, Schlomm T, Hohn O, Bannert N, Simon R, Minner S, Schindler M, Fischer N. (2011). No detection of XMRV in blood samples and tissue sections from prostate cancer patients in Northern Europe. PLoS One 6(10):e25592. 
  • Tang S, Zhao J, Haleyur Giri Setty MK, Devadas K, Gaddam D, Viswanath R, Wood O, Zhang P, Hewlett IK (2011). Absence of Detectable XMRV and Other MLV-Related Viruses in Healthy Blood Donors in the United States. PLoS One 6(11):e27391. 
  • Taylor RR, Kielhofner GW (2005). Work-related impairment and employment-focused rehabilitation options for individuals with chronic fatigue syndrome: A review. Journal of Mental Health 14(3):253-267.
  • Tritt K, Nickel M, Mitterlehner F, Nickel C, Forthuber P, Leiberich P, Rother W, Loew T (2004). Chronic fatigue and indicators of long-term employment disability in psychosomatic inpatients. Wien Klin Wochenschr. 116(5-6):182-9.
  • Turnbull N, Shaw EJ, Baker R, Dunsdon S, Costin N, Britton G, Kuntze S and Norman R (2007). Chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy): diagnosis and management of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy) in adults and children. London: Royal College of General Practitioners. 
  • WHO ICD-8, 1969.

[1] Het onderwerp multidisciplinaire behandeling maakt geen deel uit van de uitgangsvragen. Op dit moment lopen er in Nederland een tweetal door ZonMw gefinacierde studies over (onderdelen van) multidisciplinaire revalidatiebehandeling. Bij een mogelijke herziening van de richltijn in de toekomst kan dit onderwerp afhankelijk van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse deel uit maken van de uitgangsvragen.