Beoordeling bij atrofie
Uitgangsvraag
Aanbeveling
Atrofie kan de beoordeling van een cytologisch preparaat bemoeilijken. Bij atrofie beelden met verdenking op atypie/dysplasie dient in het preparaat nauwkeurig te worden gezocht naar de kenmerken van dysplasie om een goed onderscheid te kunnen maken tussen de beide entiteiten.
Indien er rest uitstrijkmateriaal aanwezig is kan bij twijfel worden overwogen om een hrHPV test te verrichten of een blanco preparaat te maken en dit te kleuren met Ki67(MIB1) in combinatie met p16. Hormonale therapie is dan niet nodig en het uitstrijkje hoeft niet herhaald te worden.
Overwegingen
Professioneel perspectief
Omdat er nadelen kleven aan lokale oestrogene therapie, heeft herhaling van de uitstrijk na therapie niet de voorkeur en is dit verwijderd als aanbeveling. Wel kan overwogen worden om van het restmateriaal een blanco preparaat te maken en dit preparaat immuuncytochemisch te kleuren met p16/Ki67 dubbelkleuring. Bij atrofie zullen de diagnostisch problematische celgroepen nagenoeg negatief zijn in deze kleuringen. In geval van hooggradige CIN zullen de celgroepen sterk positief kleuren en minstens 1 cel voor beide markers aankleuren. Eventueel kan het celmateriaal worden ingeblokt en de kleuringen sequentieel worden uitgevoerd. Anderzijds is te verwachten dat bij atrofie geen hrHPV aanwezig is en dat bij dysplasie wel hrHPV wordt aangetoond (Li, 2020). De voordelen van deze benadering zijn dat er geen hormonale therapie nodig is, het uitstrijkje hoeft niet herhaald te worden en bovendien is de definitieve uitslag snel beschikbaar (Bulten, 2000). Zie ook Module ‘Cytologische technieken detectie CIN2+’.
Onderbouwing
Achtergrond
Papanicolaou (Pap) uitstrijkjes of biopten genomen van patiënten in de postmenopauze kunnen aanzienlijke problemen geven om atrofie te onderscheiden van hooggradige CIN (CIN2/3). In cervicale atrofie is het plaveiselcelepitheel meestal dun. Ten gevolge van verminderde oestrogene spiegels bij patiënten in de postmenopauze toont atrofisch squameus epitheel van de cervix aanzienlijke verminderde uitrijping waardoor de epitheliale cellen sterk kunnen gelijken op cellen van hooggradige CIN laesies (te weten een verstoorde kern-cytoplasma ratio) (Kurman, 2011; Kaminsky, 1989).
Het diagnostische probleem van een dergelijke ‘atypische' atrofische uitstrijk werd meestal opgelost met een advies aan de gynaecoloog of de huisarts om een korte kuur te geven van oestrogenen en daarna de uitstrijk te herhalen. De reden voor deze benadering is dat na oestrogene therapie atrofisch epitheel uitrijpt in normaal plaveiselcelepitheel en dysplastisch epitheel niet (Bibbo, 2008). Ook de Europese richtlijn raadt bij ASC-US en atrofie aan om een vervolguitstrijkje te maken na kortdurende, lokale oestrogeentherapie (IARC, 2008). Deze therapie dient minimaal 1 week en maximaal 4 weken te worden gegeven en het effect houdt enkele weken aan. Uit literatuur blijkt bovendien dat er minder bij atrofie passende veranderingen aanwezig zijn in de uitstrijkjes van postmenopauzale patiënten die behandeld werden met hormonale therapie (Gupta, 2006).
Over het algemeen wordt tegenwoordig aangenomen dat lokale hormonale therapie veilig is, hoewel het wel bijwerkingen kan veroorzaken volgens wat oudere literatuur (Suckling, 2006).
De oestrogene therapie werkt wel in de dagelijkse praktijk maar kent verschillende nadelen (Bulten, 2000). De procedure geeft vertraging van een behandeling bij een eventuele hooggradige CIN. Bovendien moet het uitstrijkje herhaald worden, hetgeen niet prettig is voor de patiënt en dit resulteert meestal in onnodige bezorgdheid bij de patiënt. Derhalve wordt dit niet meer geadviseerd en bij voorkeur uitgegaan van aanvullend onderzoek op het reeds afgenomen materiaal.
Dit aanvullend onderzoek kan bestaan uit het verrichten van een aanvullende hrHPV bepaling. Differentiaal diagnostisch is er voornamelijk een dilemma tussen atrofie en hooggradig dysplasie, beide beelden kennen een overeenkomstige hoge NC-ratio (kern-cytoplasma ratio). Het uitvoeren van een hrHPV typering kan hierop uitsluitsel geven, aangezien deze positief is bij dysplasie (Li, 2020). Een andere methode kan zijn het uitvoeren van een dubbelkleuring op een dunne laag preparaat of sequentiële kleuring op ingeblokt materiaal middels Ki67 (MIB1) en p16 (Li, 2020).
Samenvatting literatuur
Er is een Pubmed search gedaan op ‘atrophy and CIN' (zie inleiding).
- Een uitstrijk met atrofisch celbeeld kan lastig te onderscheiden zijn van hooggradige CIN (Kuman, 2011, Kaminsky, 1989).
- Dit diagnostisch probleem kan opgelost worden door een kortdurende lokale oestrogene therapie te geven en het uitstrijkje daarna te herhalen (Bibbo, 2008; IARC, 2008; Gupta, 2006).
- Deze procedure kent echter wel enkele nadelen zoals mogelijke bijwerkingen (Suckling, 2006), betekent enige vertraging van behandeling van een eventueel aanwezige hooggradige CIN, het uitstrijkje moet herhaald worden en dit kan ongerustheid geven bij de patiënt (Bulten, 2000).
- Bij het differentiaal diagnostische dilemma tussen atrofische veranderingen, dan wel hooggradige dysplasie heeft het inblokken van celmateriaal met een aanvullende hrHPV typering of het uitvoeren van p16/Ki67(MIB1)een hoge negatief voorspellende waarde in het uitsluiten van dysplasie (Hou, 2024).
Referenties
- 1 - Kurman RJ, Ronnett BM, Hedrick Ellenson L. Blaustein's pathology of the female genital tract. 6th ed. / edited by Robert J. Kurman, Brigitte M. Ronnett, Lora Hedrick Ellenson. ed. New York ; London: Springer; 2011
- 2 - Kaminski PF, Sorosky JI, Wheelock JB, et al. The significance of atypical cervical cytology in an older population. Obstet Gynecol. 1989 Jan;73(1):13-5.
- 3 - Bibbo M, Wilbur DC. Comprehensive cytopathology. 3rd ed. / edited by Marluce Bibbo, David Wilbur. ed. Philadelphia, PA ; Oxford: Elsevier Saunders; 2008
- 4 - IARC. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Second Edition. 2008, International Agency for Research on Cancer.
- 5 - Gupta S, Kumar N, Singhal N, et al. Cytohormonal and morphological alterations in cervicovaginal smears of postmenopausal women on hormone replacement therapy. Diagn Cytopathol. 2006 Oct;34(10):676-81
- 6 - Suckling J, Lethaby A, Kennedy R. Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD001500
- 7 - Bulten J, de Wilde PC, Schijf C, et al. Decreased expression of Ki-67 in atrophic cervical epithelium of post-menopausal women. J Pathol. 2000a Apr;190(5):545-53.
- 8 - Bulten J, de Wilde PC, Boonstra H, et al. Proliferation in ‘atypical’ atrophic pap smears. Gynecol Oncol. 2000b Nov;79(2):225-9.
- 9 - Li Y, Shoyele O, Shidham VB. Pattern of cervical biopsy results in cases with cervical cytology interpreted as higher than low grade in the background with atrophic cellular changes. Cytojournal. 2020 May 16;17:12. doi: 10.25259/Cytojournal_82_2019. PMID: 32547632; PMCID: PMC7294181.
- 10 - Hou J, Du H, Wang C, Song F, Qu X, Wu R. Performance of P16INK4a immunocytochemical stain in facilitating cytology interpretation of HSIL for HPV-positive women aged 50 and above. Front Oncol. 2024 May 28;14:1332172. doi: 10.3389/fonc.2024.1332172. PMID: 38863645; PMCID: PMC11165024.
Evidence tabellen
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Publicatiedatum : 10-07-2025
Beoordeeld op geldigheid : 01-11-2016
Algemene gegevens
Aanleiding
In 1996 werd de eerste ‘consensus based' praktijkrichtlijn gepubliceerd voor de uitvoering van cervixcytologie in Nederland. Sinds die tijd is de richtlijn diverse malen geüpdatet om te blijven voldoen aan de actuele stand van zaken. De commissie cytologie van de Nederlandse Vereniging Voor Pathologie (NVVP) heeft het initiatief genomen voor het ontwikkelen en onderhouden van deze richtlijn. Bij deze revisie, die geschreven is met het oog op het nieuwe bevolkingsonderzoek dat eind 2016 / begin 2017 van start zal gaan, is zoveel mogelijk gebruikt gemaakt van de methodiek van ‘evidence based' richtlijnontwikkeling. Door middel van een enquête onder betrokken medisch specialisten en zorgverleners betrokken bij dit onderwerp, is een inventarisatie gemaakt van de belangrijkste knelpunten in de dagelijkse praktijk.
Doel en doelgroep
Doelstelling
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt aangegeven wat in het algemeen de beste zorg is voor het uitvoeren van cervixcytologisch onderzoek buiten het bevolkingsonderzoek en besteed aandacht aan de beoordeling en kwaliteitscriteria voor de uitvoering van het cervixcytologisch- en moleculair biologisch onderzoek (HPV-test). De richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek, de behandeling en de follow-up van patiënten met voorstadia van cervixcarcinoom. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen ter bevordering van de implementatie van deze richtlijn.
Specifieke doelen van deze richtlijn voor cervixcytologie zijn:
- Streven naar uniformiteit in uitvoering, beoordeling en verslaglegging
- Randvoorwaarden voor laboratoria en testen benoemen
- Multidisciplinariteit
- Relatie met andere richtlijnen; sporen met andere richtlijnen
- Relatie met bevolkingsonderzoek.
Doelpopulatie
De doelpopulatie van deze richtlijn zijn vrouwen waarbij een uitstrijkje wordt gemaakt, zijnde indicatief afgenomen bij klachten, of in het kader van het bevolkingsonderzoek (BVO) afgenomen.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten waarbij cervixcytologie wordt uitgevoerd, zoals pathologen, moleculair biologen in de pathologie, moleculair medisch microbiologen, arts-microbiologen, gynaecologen, huisartsen, cytologisch en moleculaire analisten, doktersassistenten en patiëntenorganisaties.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen. Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties, alsmede met een spreiding al dan niet in academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en zijn gemandateerd door hun vereniging voor hun inbreng.
Inbreng patiëntenperspectief
Bij de start van de ontwikkeling van deze richtlijn is overleg geweest met de Leven met Kanker Beweging (Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties) en Stichting Olijf ten aanzien van de inbreng patiëntenperspectief. Stichting Olijf heeft beargumenteerd besloten niet deel te nemen in de werkgroep, maar konden wel benaderd worden om input te leveren tijdens het traject. De Leven met Kanker Beweging (Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties)(en Stichting Olijf) en Patiëntenfederatie NPCF zijn geconsulteerd in de externe commentaarronde. De Patiëntenfederatie NPCF heeft de richtlijn uitgezet bij de Patiëntenorganisatie Gynaecologie Nederland (PGN). Het commentaar van de Leven met Kanker Beweging en PGN (via NPCF) en de wijze waarop hiermee is omgegaan is opgenomen in de bijlage (zie bijlage 9 en zie bijlage 16).
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
Werkend vanuit de eerder opgestelde basis en met het oog op het vernieuwde bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker, is door de NVVP het initiatief genomen deze richtlijn te actualiseren. Gezien de omvang van het werk en het gemeenschappelijk belang van meerdere disciplines is in samenspraak met Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) een werkgroep samengesteld (zie bijlage 7) uit verschillende disciplines die betrokken zijn bij de uitvoering van cervixcytologie. De gemandateerde werkgroepleden werden verdeeld in subgroepen voor het beantwoorden van de uitgangsvragen, waarbij gezorgd is dat de relevante disciplines vertegenwoordigd waren. Daarnaast zorgde een redactieteam, bestaande uit de voorzitter, de procesbegeleider, de betrokken AIOS en de secretaresse van IKNL voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen. De subgroepen hebben gedurende een periode van ruim een jaar gewerkt aan een concept richtlijntekst die betrekking heeft op dit traject. De werkwijze van de werkgroep bestond uit een knelpuntenanalyse (zie bijlage 12), waarvoor een enquête werd gehouden. De resultaten zijn besproken en de hoogst geprioriteerde uitkomsten zijn omgezet in uitgangsvragen (zie bijlage 2). Met behulp van de zogenaamde Patiënt Intervention Comparison Outcome (PICO)-methode zijn er door de werkgroep en een methodoloog van IKNL onafhankelijke literatuursearches (zie bijlage 3) gedaan. De gevonden literatuur werd inhoudelijk, methodologisch en statistisch beoordeeld om tot een zo goed mogelijke afweging te komen voor de beantwoording van de uitgangsvragen. De werkgroepleden schreven afzonderlijk, of in de subgroepen, teksten die tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd. De voltallige werkgroep is acht keer bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door het redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document. Begin 2016 heeft een landelijke commentaarronde plaatsgevonden waarbij alle leden van alle relevante wetenschappelijke verenigingen en patiëntenvereniging werden uitgenodigd, persoonlijk, of via een aankondiging in een vaktijdschrift. De commentaren van deze enquête zijn verwerkt in de definitieve richtlijn.