Is het veilig om een minder uitgebreide operatie (‘simpele hysterectomie’) te verrichten in plaats van een radicale hysterectomie, beiden in combinatie met een pelviene lymfklierdissectie, bij vrouwen met een laag-risico* cervixcarcinoom?

*definitie van laag-risico cervixcarcinoom:

FIGO 2009: stadium IA2 met LVSI of IB1 met tumorgrootte maximaal 20 mm én invasie minder dan 10 mm (op basis van histologisch onderzoek van de lisexcisie of conisatie) en  minder dan 50% van de cervicale stroma (MRI),onafhankelijk van de aanwezigheid van LVSI. Met de histologische subtypes: plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom of adenosquameus carcinoom.

FIGO 2018: stadium IA2 met LVSI, stadium IA2 >7 mm (onafhankelijk van LVSI) en stadium IB1, met invasie minder dan 10 mm (op basis van histologisch onderzoek van de lisexcisie of conisatie) en minder dan 50% van de cervicale stroma (MRI)), én de histologische subtypes plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom of adenosquameus carcinoom. 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

1. Is er verschil in oncologische uitkomsten na een ‘simpele hysterectomie’ met pelviene klierdissectie  in vergelijking met een radicale hysterectomie met pelviene klierdissectie bij vrouwen met een laag-risico*  cervixcarcinoom?
2. Is er verschil in complicaties na een ‘simpele hysterectomie’ met pelviene klierdissectie in vergelijking met een radicale hysterectomie met pelviene klierdissectie bij vrouwen met een laag-risico* cervixcarcinoom?
3. Is er verschil in zelf-gerapporteerde kwaliteit van leven na een ‘simpele hysterectomie’ met pelviene klierdissectie in vergelijking met een radicale hysterectomie met pelviene klierdissectie bij vrouwen met een laag-risico* cervixcarcinoom?

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Alhoewel er wat betreft (ziektevrije) overleving geen nadelen lijken te bestaan van een minder radicale operatie, is het belangrijk te bedenken dat de grootste studie (Plante, 2024) een non-inferiority design heeft. Bij non-inferiority RCT’s is er discussie over het maximaal acceptabele verschil om non-inferieur te zijn: de grens van non-inferiority. In deze studie was de grens gesteld op 4% (punt) verschil in pelvien recidief: de studie is gepowerd om aan te tonen dat het verschil in pelvien recidief met 90% zekerheid niet meer dan 4% zou zijn. Op basis van die grens werd non-inferiority bewezen het 90% betrouwbaarheids interval van het verschil in pelvien recidief is -1,62 – 2,32%. Maar de vraag is natuurlijk of maximaal 2,3% verschil in pelvien recidief te verantwoorden is. Het is goed te bedenken dat het risico op een recidief en het risico op recidief en overlijden lager is gebleken dan tevoren ingeschat; dit maakt de kans op grote absolute verschillen zeer klein, maar de onzekerheid (CI)  groter. Desondanks is de aanbeveling vooral op deze studie gebaseerd; de studie van Carneiro heeft dezelfde limitatie en bovendien een veel kleinere sample size en dus nog  grotere betrouwbaarheidsintervallen.

Wat betreft complicaties, functieverlies en kwaliteit van leven is er geen verschil tussen de beide behandelingen óf is er voordeel (minder complicaties, minder functieverlies en betere kwaliteit van leven) voor de simpele hysterectomie. Vanwege het internationale en multi-center karakter van de studie van Plante et al. in combinatie met de uitvoerig beschreven minimale resectie voor de radicale hysterectomie binnen de studie, is het waarschijnlijk dat de geobserveerde bijwerkingen een goede reflectie zijn van het gemiddelde aantal bijwerkingen van een radicale hysterectomie. Het is echter mogelijk dat specifieke chirurgische varianten van de radicale hysterectomie (met name meer of minder zenuwsparend) andere aantallen van bijwerkingen geven.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Voor het merendeel van de patiënten is de kans op een recidief de belangrijkste factor in de besluitvorming. Daarmee is de mate van zekerheid dat er geen verschil is tussen beide behandelingen cruciaal. Op basis van de studie van Plante kan met 90% zekerheid worden gezegd dat het verschil in pelvien recidief tussen de simpele hysterectomie en de radicale hysterectomie tussen de -1,62% (dat is 1,62% lager na simpele hysterectomie) en 2,32% (dat is 2,23 % hoger na een simpele hysterectomie) ligt.

Noodzaak tot zelfkatheterisatie is een bekende en veel voorkomende bijwerking met significante impact op de kwaliteit van leven na behandeling met een radicale hysterectomie. In beide RCT’s komt deze bijwerking vaker voor na een radicale hysterectomie ten opzichte van een simpele hysterectomie. In de studie van Plante is dit meer dan 15x vaker na een radicale hysterectomie in vergelijking met een simpele hysterectomie (n = 34 (9,9%) vs n = 2 (0,6%)).

Cervixcarcinoom komt veel voor bij vrouwen onder de 40. Bijna 40% van de vrouwen waarbij in 2023 cervixcarcinoom werd vastgesteld was jonger dan 40 jaar (https://www.vzinfo.nl/baarmoederhalskanker/leeftijd). De impact van de behandeling op de kwaliteit van leven en het seksueel functioneren is met name bij deze vrouwen belangrijk, omdat ze gezien de goede overleving nog een hoge (lange) levensverwachting hebben. Dus een behandeling met minder invloed op de kwaliteit van leven en seksuele functie is van groot belang.

Kosten (middelenbeslag)

Geen van de RCT’s heeft tot nu toe een kosteneffectiviteitsstudie gepubliceerd (van de SHAPE studie is bekend dat die nog wel gepubliceerd zal worden, Plante 2024). Maar er lijkt vanuit gegaan te kunnen worden dat een minder uitgebreide ingreep, met minder complicaties en minder morbiditeit, goedkoper is dan een uitgebreidere ingreep met meer complicaties en meer morbiditeit.

In de studie van Carneiro worden operatieduur (150 min vs 199,5 min, p < 0,01) en ligduur (2 dagen versus 2 dagen, p = 0,51) beschreven. Dit is in het voordeel van een simpele hysterectomie.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De aanvaardbaarheid zal met name bepaald worden door de interpretatie van het risico op een verschil in (ziektevrije) overleving. De expertgroep is van mening dat op basis van de studie van Plante kan worden geconcludeerd dat het risico op een relevant verschil in (pelviene ziektevrije) overleving aanvaardbaar klein is. Voor vrouwen met een laag-risico cervixcarcinoom weegt de zeer beperkte onzekerheid over de afwezigheid van verschil in (ziektevrije) overleving na een simpele hysterectomie met pelviene lymfklierdissectie in vergelijking met een radicale hysterectomie met pelviene lymfklierdissectie niet op tegen de voordelen.

De definitie van laag-risico zoals die wordt gebruikt in het advies deel van deze module is niet geheel conform de inclusiecriteria van de SHAPE studie: patiënten met een FIGO IA2 (FIGO 2009) cervixcarcinoom zonder LVSI konden geïncludeerd worden in de SHAPE studie maar worden niet meegenomen in de definitie zoals van toepassing is in deze module. Daar is bewust voor gekozen omdat deze vrouwen volgens de Nederlandse richtlijn behandeld kunnen worden met een conisatie of gewone hysterectomie en een parametrectomie en klierdissectie voor deze vrouwen niet is aangewezen.  Voor de patiënten met een 1A2 (2009)  tumor met LVSI wordt wel een klierdissectie geadviseerd. De patiënten die stadium IB1 ziekte hadden volgens de FIGO 2009 met de FIGO 2018 een stadium IA hebben, die vallen wel in de definitie zoals gebruikt: stadium IA met tumorgrootte >7 mm.

Deze module heeft betrekking op de radicaliteit van de hysterectomie. Elke patiënt in de SHAPE trial onderging een pelviene klierdissectie al dan niet gecombineerd met een schildwachtklierprocedure. Inmiddels zijn er aanwijzingen dat het achterwege laten van een pelviene klierdissectie na een adequate schildwachtklierprocedure met een tumornegatieve schildwachtklier na ultrastaging veilig is (Senticol I en Senicol II, Balaya, 2022).  De Senticol I is een observationele studie en de Senticol II is een RCT maar met kwaliteit van leven als uitkomstmaat. In de post-hoc analyse waarin 87 patiënten na het achterwege laten van de SN werden vergeleken met 172 patiënten na volledige klierdissectie was er geen verschil in ziektevrije overleving en ziektespecifieke overleving tussen de 2 groepen: HR 1.72 (95% BI 0.71-4.66) en HR 3.02 (95% BI: 0.69-13.18). Momenteel wordt in de Senticol III (gerandomiseerde non-inferiority studie) de oncologische veiligheid uitgezocht van het achterwege laten van de pelviene lymfklierdissectie na adequate schidwachtklierprocedure (Lecuru et al, 2019). Afhankelijk van de uitkomsten zullen aanbevelingen met betrekking tot de chirurgische stadiering van vrouwen met FIGO IA2 met LVSI en/of >7mm – IIA worden aangepast.

Wat betreft implementatie is een zorgvuldige stadiering cruciaal en een MRI noodzakelijk. Aangezien de MRI in de huidige richtlijn al wordt beschouwd als een ‘essentieel onderdeel bij de stadiering, voor de evaluatie van parametrium betrokkenheid’, lijkt de noodzaak van het verrichten van een MRI voor deze patiënten geen belemmerend issue (zie module Parametrium invasie bij cervixcarcinoom). Wel belangrijk is dat evaluatie van de precieze tumorgrootte (maximaal 20 mm) en de mate van stroma invasie (minder dan 50%) voor sommige centra een aanvulling zal zijn en in elk geval een nieuw aspect in de besluitvorming: tot nu toe waren uitbreiding buiten de cervix en tumorgrootte >40 mm van belang voor besluitvorming. Radiologen dienen derhalve te worden betrokken bij de implementatie van de simpele hysterectomie voor deze categorie patiënten. Indien de tumor postoperatief groter blijkt en/of met een grote invasiediepte, dan is mogelijk een adjuvante behandeling noodzakelijk, die wellicht niet nodig zou zijn geweest indien een radicale hysterectomie zou zijn verricht. Met name na een lisexcisie met niet-vrije snijranden kan adequate stadiering een uitdaging zijn. Een (voldoende groot) cervixbiopt met aanvullende MRI is het meest betrouwbaar voor de selectie van patiënten met een laag- risico cervixcarcinoom. Bij onzekerheid op basis van de combinatie van biopt en MRI kan in 2^e instantie een lisexcisie of conisatie worden verricht, waarbij dan vrije snijranden moeten worden nagestreefd om adequaat te kunnen beoordelen of er inderdaad sprake is van een laag-risico cervixcarcinoom.

Er zijn SONCOS normen opgesteld voor de operatieve behandeling van cervixcarcinoom (tenminste 20 (radicale) chirurgische behandelingen per jaar, per instelling gemiddeld over 3 jaar) (SONCOS 2023). De werkgroep is van mening dat een simpele hysterectomie met klierdissectie óók een radicale behandeling betreft. De werkgroep vraagt zich wel af wat de consequenties zijn met betrekking tot exposure, expertise en ervaring met de parametrectomie, als bij ongeveer de helft van de patiënten de parametrectomie achterwege kan worden gelaten. We roepen de centra op deze effecten nauwkeurig te monitoren, en te onderzoeken of verrichten van de radicale hysterectomie door een beperkt aantal gynaecoloog-oncologen gedaan zou moeten worden. Temeer omdat het de verwachting is dat het aantal patiënten met cervixcarcinoom zal dalen als gevolg van de vaccinatie tegen HPV.