Wat is de toegevoegde waarde van (chemo)radiotherapie in patiënten met een stadium IB cervixcarcinoom, die een radicale hysterectomie met pelviene lymfadenectomie (Wertheim Meigs) hebben ondergaan, en waarbij bij pathologisch onderzoek sprake is van intermediate risicofactoren?

Op basis van de gerandomiseerde GOG92 studie kan uitwendige radiotherapie (EBRT) worden overwogen na een radicale hysterectomie met pelviene lymfadenectomie indien er sprake is van 2 van de 3 volgende risicofactoren: 1) >1/3 stromale invasie in de cervix, 2) aanwezigheid van LVSI, en 3) tumorgrootte ≥4 cm (Rotman, 2006; Sedlis, 1999). In deze studie verbeterde de progressievrije overleving door adjuvante EBRT (HR 0,58; p=0,009); er werd echter geen verschil in totale overleving gezien (HR 0,70; p=0,074). Hoewel het risico op toxiciteit/bijwerkingen consistent hoger was, was het vóórkomen van ernstige (≥ graad 3) toxiciteit niet significant verschillend. Dit heeft waarschijnlijk te maken met de lage incidentie van het optreden van deze bijwerkingen in de studie.

In een retrospectieve studie van 222 patiënten met vroeg stadium (FIGO 1B) cervixcarcinoom naar de rol van adjuvante (chemo)radiotherapie na radicale hysterectomie met pelviene lymfadenectomie, werd geen verschil in PFS, OS en ernstige (≥ graad 3) complicaties (5% versus 4%) gezien. Er werd echter wel een verschil gezien in totale (graad 1-5) complicaties, namelijk 32% versus 12% ten nadele van adjuvante radiotherapie (Sandadi, 2013). Van de patiënten die adjuvant behandeld werden, kreeg overigens 65% alleen radiotherapie en 35% chemoradiatie.

In een andere gerandomiseerde studie van Landoni en collega’s, waarbij geloot werd tussen chirurgie en definitieve radiotherapie bij patiënten met een stadium IB en IIA cervixcarcinoom, kreeg een aanzienlijk deel (64%) van de chirurgische patiënten adjuvante radiotherapie (Landoni, 1997). Het vóórkomen van graad 2 en 3 complicaties, zijnde de som van acute en late, door de arts gescoorde, complicaties en toxiciteit, was niet verschillend, namelijk 31% in de chirurgie alleen versus 27% in de chirurgie plus radiotherapie groep. Het vóórkomen van graad 2 en 3 complicaties in de radiotherapie alleen groep was lager ten opzichte van de chirurgie groep, namelijk 12%. In geen van de bovengenoemde studies werden kwaliteit van leven vragenlijsten gebruikt. Tevens is vermeldenswaardig dat in alle studies oude bestralingstechnieken werden gebruikt.

Samenvattend mag wellicht met enige voorzichtigheid geconcludeerd worden dat adjuvante radiotherapie na chirurgie meer totale (graad 1-5) toxiciteit geeft, maar niet meer ernstige (≥ graad 3) acute en late toxiciteit ten opzichte van chirurgie alleen.

In de GOG92 studie werd gebruikt gemaakt van een oude bestralingstechniek, namelijk een 4- velden box techniek. De huidige standaard in Nederland wat betreft de bestralingstechniek is uitwendige bestraling middels een rotatie techniek zoals intensity modulated radiotherapy (IMRT) en volumetric arc therapy (VMAT). Met deze, op CT-gebaseerde, technieken, kunnen de risico- organen beter gespaard worden dan voorheen. Uit twee gerandomiseerde onderzoeken is gebleken dat het gebruik van IMRT versus 3D-conformele radiotherapie (3DCRT) bij adjuvante radiotherapie in gynaecologische kanker patiënten, niet alleen de dosis in de risico-organen (darm, blaas, beenmerg) verlaagt, maar ook dat de acute (darm) toxiciteit minder is en de kwaliteit van leven beter (Klopp, 2018; Ni, 2017). Het doelgebied (CTV) bestaat uit de iliacale vaten t/m de communis, het presacrale gebied, de bovenste 2 cm van de vagina en het paravaginale weefsel (Small, 2008). Een gebruikelijk dosis schema is 45-46 Gy in fracties van 1,8-2,0 Gy. Er is weinig bekend over het toevoegen van brachytherapie aan uitwendige radiotherapie (EBRT). Een retrospectieve studie toonde in de univariabele analyse een bescheiden winst van toevoeging van brachytherapie in hoog risico patiënten, maar niet in de multivariate analyse (Davila Fajardo, 2014). De werkgroep is van mening dat brachytherapie bij intermediair risico patiënten geen toegevoegde waarde heeft.

Er is enige discussie over de definitie van intermediaire risicofactoren. Voor deze PICO zijn de criteria gebruikt die ook in de GOG92 studie zijn gehanteerd (de zogenaamde “Sedlis criteria”), gebaseerd op een eerdere clinicopathologische studie door de GOG (Delgado, 1990). Bij de indeling in de intermediaire risicogroep volgens Sedlis, wordt gebruikt gemaakt van de klinische tumordiameter (niet de pathologische grootte) en meer dan 1/3 stromale invasie in de cervix. Aangezien de klinische tumordiameter mogelijk minder nauwkeurig beoordeeld kan worden dan de pathologische, en de mate van stromale invasie door de patholoog soms eenvoudiger is vast te stellen in millimeters dan in proporties van het geheel, wordt in Nederland ook veelvuldig gebruikt gemaakt van “aangepaste Sedlis criteria”. Deze criteria waren gebaseerd op een kleine Leidse retrospectieve studie, waarin stadium IB cervixcarcinoompatiënten ingedeeld werden in de intermediaire risicogroep, als er sprake was van 2 van de 3 volgende risicofactoren: 1) ≥15 mm diepte-invasie; 2) aanwezigheid van LVSI en 3) pathologische tumorgrootte ≥4 cm (Pieterse, 2008). In deze studie was er 95% overlap tussen de beide prognostische scoringsmethoden (Sedlis en de Leidse criteria). Op basis van de Leidse modificatie van de Sedlis criteria kregen iets minder patiënten adjuvante radiotherapie, maar er was geen effect op de prognose van patiënten die een intermediair risico op recidief hadden volgens de Sedlis criteria en laag risico volgens de Leidse criteria. Pragmatisch kan ervoor gekozen worden om adjuvante radiotherapie te geven bij 2 van de 3 volgende risicofactoren: >1/3 of ≥15 mm stromale invasie, aanwezigheid van LVSI en tumordiameter ≥4 cm.

Er is één gerandomiseerde studie naar het toevoegen van chemotherapie in intermediair risico patiënten. Dit was een 3-armige studie in 39 patiënten, waarbij geloot werd tussen 1) EBRT alleen; 2) concurrent chemoradiotherapie (CCRT) met topotecan en cisplatinum en 3) CCRT gevolgd door consolidatie chemotherapie. De studie werd voortijdig gesloten in verband met ernstige hematologische toxiciteit in beide armen met de combinatie radiotherapie en chemotherapie (Sun, 2015). Er konden geen uitspraken worden gedaan ten aanzien van ziektevrije overleving en totale overleving.

Over het toevoegen van platinum bevattende chemotherapie aan adjuvante radiotherapie in stadium IB cervixcarcinoom patiënten met een hoog risico op recidief is een Cochrane meta- analyse gepubliceerd. In deze patiëntencategorie lijkt toevoeging van chemotherapie een grotere kans op een betere (ziektevrije) overleving te geven, met echter ook een grotere kans op ernstige toxiciteit (Falcetta, 2016). Deze resultaten zijn niet zomaar toepasbaar in de intermediair risico patiëntengroep. In de geïncludeerde studies zaten namelijk voornamelijk patiënten met hoog risicofactoren, zoals positieve lymfklieren, niet vrije resectieranden en parametriuminvasie.

Bovendien waren de meeste studies klein en van redelijke kwaliteit (volgens GRADE). Concluderend is de werkgroep van mening dat er onvoldoende bewijs is voor het toevoegen van chemotherapie in intermediair risico patiënten.

In patiënten met intermediaire risicofactoren, die een radicale hysterectomie type C2 volgens de Querleu-Morrow classificatie hebben ondergaan, is een expectatief beleid een alternatief (Cibula, 2018). Dit gezien de goede uitkomsten zonder adjuvante radiotherapie in gespecialiseerde centra. In een retrospectieve studie van 161 patiënten die een type C2 radicale hysterectomie met pelviene lymfadenectomie hadden ondergaan, en waarbij bij pathologisch onderzoek intermediaire risicofactoren werden gevonden, werd een expectatief beleid gevoerd (van der Velden). Van deze 161 patiënten kregen 25 (15,5%) een recidief, waarvan 2,5% een geïsoleerd locoregionaal recidief. Dit is vergelijkbaar met het recidiefpercentage in de groep die adjuvante radiotherapie kreeg in de GOG92 studie (Sedlis, 1999). De ziekte-specifieke overleving was 93%. De werkgroep is van mening, conform de European Society of Gynaecological Oncology (ESGO) richtlijn, dat bij patiënten met intermediaire risicofactoren, die een radicale hysterectomie type C2 volgens de Querleu-Morrow classificatie hebben ondergaan in een daarin gespecialiseerd centrum, een expectatief beleid te overwegen is.