Genetische diagnostiek bij CVI

Laatst beoordeeld: 25-09-2019

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van genetische diagnostiek bij het stellen van de diagnose CVI?

 

Om de uitgangsvraag te beantwoorden heeft de werkgroep een aantal deelvragen geformuleerd:

  1. Wat is de bijdrage van een genetische diagnose bij het verwijzen van een kind voor onderzoek naar CVI?
  2. Wanneer dient een kind met verdenking op CVI te worden doorverwezen voor genetisch onderzoek?

Aanbeveling

Besluit tijdens een multidisciplinair CVI overleg en in overleg met de ouders/verzorgers of het kind met een verdenking op CVI, bij wie geen duidelijke oorzakelijke verklaring is, verwezen moet worden naar een klinisch geneticus.

 

Overweeg als klinisch geneticus bij het vaststellen van een genetische diagnose om kinderen te verwijzen naar een oogarts voor onderzoek naar CVI indien:

  • meerdere malen CVI is beschreven in de literatuur bij deze diagnose of;
  • tenminste éénmaal CVI is beschreven in de literatuur, en er slechts enkele personen zijn beschreven met deze diagnose.

Bespreek de bevindingen van het eventueel uitgevoerde genetische onderzoek in een multidisciplinair overleg en weeg deze mee in het diagnostische vervolgtraject.

Overwegingen

Op drie artikelen na waren alle gevonden studies waarin een mogelijke associatie gevonden werd tussen CVI en een genetische diagnose case reports of case series. Onderzoek onder een CVI populatie naar de genetische oorzaken is slecht beperkt verricht (Bosch 2014a,b en 2016), en alleen bij personen met een gezichtsscherpte van ≤ 0,3. Omgekeerd zijn er geen grote studie cohorten waarbij personen met een specifieke genetische oorzaak gericht worden onderzocht op de aan- of afwezigheid van CVI. Wel werden in verschillende case series en reports CVI vermeld als een van de kenmerken. Alhoewel deze reports eigenlijk niet van voldoende kwaliteit zijn om opgenomen te worden in de richtlijn, is bij gebrek aan beter een tabel gemaakt waarin de gevonden genetische diagnoses zijn opgenomen waarbij CVI vermeld wordt als één van de kenmerken (Tabel 6 in 'Gevonden genetische aandoening uit case reports en case series' bij de aanverwante producten). Hierbij moeten de volgende kanttekeningen worden gemaakt:

  1. CVI kan een co-morbiditeit zijn, zonder relatie met de genetische aandoening.
  2. De tabel zegt niks over de frequentie waarbij CVI bij deze aandoening voorkomt, en of verwijzing voor verder onderzoek inderdaad gerechtvaardigd is.
  3. Afwezigheid van een genetische aandoening in de tabel, wil niet zeggen dat CVI er niet bij voor kan komen, omdat CVI niet altijd structureel onderzocht wordt danwel vermeld in de titel en of abstract.

 

De werkgroep is van mening dat een case by case benadering zinvol is waarbij de klinisch geneticus gebruik maakt van een actuele literatuur search naar de genetische aandoening of screening op CVI bij de betreffende patiënt. Indien CVI meerdere malen beschreven is óf eenmalig indien er slechts enkele patiënten bekend zijn, adviseren wij verwijzing naar een oogarts voor onderzoek naar CVI.

 

Daarnaast blijkt dat er bij een deel van de kinderen met CVI geen duidelijke verklaring is (Bosch 2014b). Bij deze kinderen is verwijzing naar een klinisch geneticus zinvol. Genetisch onderzoek in een kleine geselecteerde patiëntengroep (n=56) met CVI zonder duidelijke verklaring leidde in 30 tot 50% tot een genetische verklaring (Bosch, 2015). Hieruit volgt de aanbeveling om bij kinderen met CVI, waarbij de voorgeschiedenis en de MRI van de hersenen niet (volledig) verklarend is voor het beeld, te verwijzen naar een klinisch geneticus, tenzij er in de afgelopen 3 tot 5 jaar reeds een klinisch genetisch onderzoek heeft plaatsgevonden.

 

De klinisch geneticus kan met het kind met CVI en/of de ouders de voor- en nadelen bespreken van genetische diagnostiek. Verschillende redenen voor genetische diagnostiek kunnen zijn:

  • een verklaring vinden, veel ouders hebben vragen waarom hun kind CVI heeft;
  • een herhalingskans bij een volgende zwangerschap (voor het kind zelf, de ouders en/of andere familieleden);
  • een kans op bijkomende problematiek en is hier screening of begeleiding voor aangewezen;
  • indien bekend, meer informatie over het toekomstperspectief van het kind;
  • ouders kunnen in contact komen met andere ouders met kinderen met dezelfde aandoening.

 

Op basis van de huidige gegevens heeft een genetische diagnose slechts een beperkte rol bij het diagnosticeren van CVI. De genetische diagnose is hoogstens ondersteunend voor de diagnose CVI.

 

Naast het oogheelkundig en orthoptisch onderzoek die in universitair medisch centra en/of in centra voor revalidatie van slechtziende en blinde mensen worden uitgevoerd, kunnen eventueel ook andere onderzoeken plaatsvinden. Hiervoor is multidisciplinaire samenwerking noodzakelijk, waar nodig centrum overstijgend. Aan een multidisciplinair CVI overleg nemen minimaal een kinderoogarts, kinderneuroloog, orthoptist, en neuropsycholoog deel. In de module ‘Organisatie van zorg’ wordt hier verder op ingegaan.

Inleiding

Tot voor kort werd CVI met name gezien als een gevolg van (perinatale) hersenschade. Inmiddels is duidelijk dat CVI kan voorkomen bij meerdere genetische aandoeningen. Deze recente kennis is echter nog veelal onbekend onder professionals. CVI wordt daardoor niet alleen ten onrechte aan (enkel) perinatale schade toegeschreven maar ook krijgen kinderen met CVI ten gevolge van een genetische aandoening niet de juiste visuele begeleiding. In deze uitgangsvraag wordt onderzocht of men bij bepaalde genetische aandoeningen extra alert moet zijn op CVI.

Conclusies

Laag

GRADE

De volgende genetische aandoeningen lijken met CVI geassocieerd te zijn: Down syndroom (trisomie 21), 1p36 deletie syndroom, 17p13.3 deletie syndroom (Miller-Dieker syndroom), 22q13.3 deletie syndroom (Phelan-McDermid syndroom), CDG type 1a, complex I deficiëntie, Lissencefalie (gen DCX), Pelizaeus-Merzbacher syndroom (gen PLP1), atypisch Rett syndroom (gen CDKL5), NGLY1, AHDC1, NR2F1 en PGAP1.

 

Bronnen (Bosch, 2014a; Bosch, 2014b; Bosch 2016)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

In de retrospectieve studie van Bosch (2014a) werden 607 kinderen met CVI en een gezichtsscherpte van ≤0,3 onderzocht op aanwezigheid van chromosoomafwijkingen. Alle patiënten werden gezien en getest in Bartiméus, Instelling voor slechtziende en blinde mensen, Zeist. CVI werd gediagnosticeerd door een kinderoogarts. Alle geïncludeerde kinderen ondergingen hun eerste oogonderzoek tussen 1 januari 1993 en 1 januari 2013. Alle medische correspondentie werd gescreend op wel of niet verricht zijn van chromosoomonderzoek en voor alle patiënten met een chromosoomafwijking werd de beschikbare klinische data gescreend op risicofactoren voor CVI (perinatale problemen, periventriculaire leukomalacie, infarct, West syndroom, hydrocephalus, hypoglykemie of een zwangerschapsduur van <37 weken). Alle chromosoomafwijkingen werden geclassificeerd voor pathogeniciteit voor CVI. Tevens werd de database voor genomische varianten gebruikt om te filteren voor normaal voorkomende varianten. Wanneer er geen hersenbeschadiging of andere risicofactoren werden gevonden, werd aangenomen dat de chromosoomafwijking geassocieerd zou kunnen zijn met CVI.

 

In de retrospectieve studie van Bosch (2014b) werd van 309 slechtziende personen (gezichtsscherpte van ≤ 0,3, voornamelijk kinderen) met CVI de genetische oorzaak onderzocht. Alle patiënten werden gezien en getest in Bartiméus, instelling voor slechtziende en blinde mensen, Zeist. CVI werd gediagnosticeerd door een kinderoogarts. Alle geïncludeerde kinderen ondergingen hun eerste oogonderzoek tussen 1 januari 2002 en 1 januari 2012. De medische correspondentie werd gescreend op recent oogonderzoek, genetische onderzoeken, risico factoren gedurende de zwangerschap, geboorte en neonatale/kinderperiode en rapporten van beeldvorming van de hersenen. 55% van de totale studiepopulatie (170/309) was man, had een geboortegewicht van 2980 gram (mediaan), (range 760 tot 4750) en was geboren na een zwangerschapsduur van 39 weken (mediaan), (range 27 tot -42). 96% had een verstandelijke beperking. Van de totale populatie werd bij 28 patiënten (9%) een ‘pure’ genetische oorzaak vastgesteld. Met andere woorden, bij 28 patiënten waren er geen andere verklarende factoren dan de genetische oorzaak voor CVI.

 

Omdat de studiepopulatie van deze studie deels overlapt met de studiepopulatie van Bosch (2014a), worden voor deze studie alleen de resultaten gerapporteerd van de patiënten die niet zijn meegenomen in de studie van Bosch (2014a). Dit betreft patiënten met een monogenetische aandoening.

 

In de cross-sectionele studie van Bosch (2016) werd bij 25 patiënten met CVI gezichtsscherpte van ≤0,3 door middel van whole-exome sequencing (WES), de onderliggende genetische oorzaak van CVI geïdentificeerd. De 25 patiënten waren allen opnieuw oogheelkundig onderzocht, en in de voorgeschiedenis waren er geen andere risicofactoren (bijvoorbeeld vroeggeboorte of complicaties bij de geboorte) voor CVI. De gemiddelde leeftijd van de studiepopulatie was 12 jaar (range 1 tot 33), 68% was man en alle 25 patiënten hadden een verstandelijke beperking, variërend van mild tot ernstig.

 

Verschillende databases (dbSNP en inhuis allel frequentie) werden gebruikt om te filteren op normaal voorkomende varianten. Daarnaast werd er gefilterd op overerving; de novo (dus niet aanwezig bij de gezonde ouders), X-gebonden en autosomaal recessief. De variant werd verder beoordeeld op conservering en de functie van het gen. De gevonden varianten in genen werden als ‘bekend’ geclassificeerd als CVI al eerder was beschreven bij dit gen. Het gen werd als kandidaat gen bestempeld, als het mogelijk CVI zou kunnen veroorzaken gebaseerd op de functie van gen en de ernst van de mutatie.

 

Resultaten

In het onderzoek van Bosch (2014a) werden in totaal 98 chromosoomafwijkingen gevonden in 79 van de 607 patiënten met CVI (13%). Van de 79 personen waren er 74 met een verstandelijke beperking, van vier was het verstandelijk vermogen onbekend. Bij 41/607 (6,8%) werden chromosoomafwijkingen gevonden die geassocieerd werden met CVI, bij 16/607 (3%) was het onbekend en bij 13/607 (2%) was de associatie met CVI onwaarschijnlijk. Van vier chromosoomafwijkingen in 26 patiënten werd de associatie met CVI al eerder gerapporteerd:

  • Trisomie 21 (Down syndroom);
  • 1p36 deletion syndrome;
  • 17p13.3 deletion syndrome (Miller-Dieker syndrome);
  • 22q13.3 deletion syndrome (Phelan-McDermid syndrome).

 

De chromosoomafwijkingen die voor het eerst geassocieerd werden met CVI staan weergegeven in Bijlage 5, Tabel 1: Chromosoomafwijkingen die voor het eerst geassocieerd zijn met CVI (Bosch 2014a).

 

In het onderzoek van Bosch (2014b) werd bij 66 van de 309 patiënten (21%) een genetische oorzaak voor CVI gevonden, waarvan bij 38 patiënten (12%) andere mogelijke risicofactoren (onder andere West syndroom of vroeggeboorte) aanwezig waren die CVI konden verklaren. Voor 28 patiënten (9%) werd uiteindelijk een ‘pure’ genetische oorzaak geïdentificeerd. Na ontdubbelen met de patiëntenpopulatie uit Bosch (2014a) bleven van deze 28 patiënten, acht unieke patiënten over met de volgende mono genetische oorzaken (Zie Tabel 2 in de ‘Genetische oorzaken voor CVI’ bij de aanverwante producten (reeds eerder gerapporteerd) (Bosch 2014b):

  • CDG type 1a;
  • Complex I deficientie;
  • Lissencephaly (gen: DCX);
  • Pelizaeus-Merzbacher syndroom (gen: PLP1);
  • atypisch Rett syndroom (gen CDKL5).

Daarnaast waren er drie genetische diagnoses waarbij CVI voor het eerst werd geassocieerd (Bijlage 5, Tabel 3: Monogenetische aandoeningen die voor het eerst geassocieerd zijn met CVI (Bosch 2014b)).

 

In het onderzoek van Bosch (2016) werden in totaal vier genen geïdentificeerd waarvan de associatie met CVI al eerder is gerapporteerd en 19 kandidaat genen. In vijf van de 25 patiënten (20%) kon een genetische diagnose worden vastgesteld (Bijlage 5, Tabel 4: Geïdentificeerde genen voor CVI (reeds eerder gerapporteerd) en in 11 patiënten (44%) werden één of meer kandidaat genen geïdentificeerd (Bijlage 5, Tabel 5: Monogenetische aandoeningen die voor het eerst geassocieerd zijn met CVI (Bosch 2016).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat aanwezigheid van CVI bij kinderen met een genetische aandoening is met 2 niveaus verlaagd naar laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (beperkingen in studiedesign: beperkte informatie over de controlegroep) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Komt bij bepaalde genetische aandoeningen CVI voor?

 

P: kinderen (met een ontwikkelingsleeftijd) onder de 18 jaar;

I: genetische aandoening is aanwezig;

C: genetische aandoening is niet aanwezig;

O: kinderen met CVI.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte het aanwezig zijn van CVI bij kinderen met een genetische aandoening een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 12 juli 2017 met relevante zoektermen gezocht naar de aanwezigheid van CVI bij genetische aandoeningen. De zoekverantwoording is weergegeven onder Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 458 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: onderzoeksdesign: systematic reviews, RCTs, case control, cohortstudies, case reports; taal: Engels, leeftijd: ontwikkelingsleeftijd tot en met 18 jaar, periode: vanaf 2000, populatie: start- dan wel uitkomst- populatie: volgens één van de drie definities van CVI in de inleiding en gepubliceerd in peer-reviewed tijdschriften. Studies over NAH, functionele visusstoornissen en studies met een niet eenduidige metabole diagnose of zonder DNA-diagnose werden geëxcludeerd. Studies over leer- en gedragsproblemen werden niet geëxcludeerd om eventuele goede vergelijkingsstudies niet te missen.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 71 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 68 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder Verantwoording), en drie studies definitief geselecteerd.

 

Drie onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabel.

Referenties

  1. Bosch DG, Boonstra FN, Reijnders MR, et al. Chromosomal aberrations in cerebral visual impairment. Europ J Paediatr Neurol. 2014a;18(6):677-84.
  2. Bosch DG, Boonstra FN, Willemsen MA, et al. Low vision due to cerebral visual impairment: differentiating between acquired and genetic causes. BMC ophthalmol. 2014b;14:59.
  3. Bosch DGM, PhD Thesis: Cerebral visual impairment from clinic to genetics. 2015.
  4. Bosch DG, Boonstra FN, de Leeuw N, et al. Novel genetic causes for cerebral visual impairment. Eur J Hum Genet. 2016;24(5):660-5.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Research question: Wat is de plaats van genetische diagnostiek bij het stellen van de diagnose CVI?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Bosch, 2014a

 

Type of study:

Case control study

 

Setting:

Bartiméus, institute for diagnostics, rehabilitations and schooling of the visually impaired

 

Country:

The Netherlands

 

Source of funding:
Grantsfrom Stichting ODAS that contributed through UitZicht (to F.N.B and F.P.M.C), the Vereniging Bartiméus-Sonneheerdt

(5781251 to F.N.B and F.P.M.C), and the Dutch Organization for

Health Research and Development (917-86-319 and 40-00812-

98-12109 to B.B.A.d.V.).

Inclusion criteria:

All patients diagnosed with CVI were seen and tested in Bartiméus, an institute for diagnostics, rehabilitation and

schooling of the visually impaired in the Netherlands. CVI was diagnosed by a pediatric ophthalmologist under the following criteria: no other ocular diagnosis which could explain the visual impairment or visual field defect, and/or typical features such as poor fixation or crowding, and/or

CVI found at neuropsychological investigation.

- Low vision, defined as a visual acuity of ≤0.3 or <9.8 cycles/

cm at 55 cm or a visual field of 30◦ or below.

 

Exclusion criteria:

Second ocular

diagnosis causing low vision, such as cataract, retinopathy

of prematurity, congenital nystagmus, or primary (hereditary)

optic atrophy.

 

N total at baseline:

607 Of whom 41 patients (6,8%) had aberrations associated with CVI

 

Important prognostic factors2:

age:

1 patient born At term and a mean gestational age of: 38,7 weeks (n=29)

 

Sex:

71 %M (n=29)

 

Groups comparable at baseline?

Not described

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

All medical correspondence of the patients with CVI was screened for chromosomal

investigations. For all patients with a chromosomal aberration

the available clinical data were screened for risk

factors for CVI, which are perinatal problems, periventricular

leucomalacia, stroke, West syndrome, hydrocephalus,

hypoglycemia or a gestational age <37 weeks.

All chromosomal aberrations were classified for pathogenicity for CVI according to an adapted workflow of Koolen et al. (Fig. 1).

 

Of the 607 individuals with CVI and a visual acuity of ≤0.3, 197 (32%) had undergone chromosomal investigations, either

karyotype analysis (n ¼ 109) or array CGH (n ¼ 75). In 13 patients the method was not specified.

Describe control (treatment/procedure/test):

 

The database of

genomic variants (http://dgv.tcag.ca/dgv/app/

home) was used to filter against common variants and to compare with normal controls.

Length of follow-up:

Not described

 

Incomplete outcome data:

Of the 607 individuals with CVI and a visual acuity of ≤0.3, 197 (32%) had undergone chromosomal investigations.

 

In 79 patients (79/607,

13%) 98 aberrations were found (Supplementary Table 1). The phenotype of these patients is described in Supplementary Table 2. Three patients (patients 12, 41 and 45) have been reported

previously.24e26 For ten aberrations it was not possible

to obtain the exact breakpoints of the aberration. In addition, the clinical interpretation proved to be difficult for four aberrations.

First, a del(22)(p11.1) deletion, patient 1, this region contains no genes and was therefore not classified. Secondly, a small duplication dup(6)(p25.3p25.2) in patient 47, was of unknown inheritance. This gain contains partly the GMDSgene, GDP-mannose 4,6-dehydratase. It is unknown whether this duplication disrupts the GMDS-gene, therefore the duplication could not be classified. Lastly, two duplications on chromosome X in two girls, patient 59 and 60, were not classified, because detailed phenotype information and the Xinactivation profile was lacking.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

The remaining 84 aberrations, consisting of three structural

aberrations without evidence for aneuploidy, 23 whole

chromosome aberrations, and 58 partial chromosomal aberrations,

were classified for causality according to the workflow

(Figs. 1 and 2).

 

46 chromosomal aberrations in 41 patients were associated

with CVI (Fig. 1, Table 1). For 4 aberrations, present in 26

patients, CVI was previously reported:

- trisomy 21,

- 1p36 deletion syndrome,

- 17p13.3 deletion syndrome (Miller-Dieker syndrome) and

- 22q13.3 deletion syndrome (Phelan-McDermid syndrome)

 

and CVI was associated with the chromosomal aberration

in another 15 patients:

 

 

These aberrations were not present in a dataset of normal controls and segregated with the phenotype. Moreover, no other factors that could have

caused CVI were present and the patients had a normal

gestational age, rendering the chromosomal aberrations likely to be associated with CVI.

 

Bosch, 2014b

 

 

Type of study:

Observational study, retrospective, based on medical files

 

Setting:

Bartiméus, institute for diagnostics, rehabilitations and schooling of the visually impaired

 

Country:

The Netherlands

 

Source of funding:
Grants from

Stichting ODAS that contributed through UitZicht, Dutch Organization for

Health Research and Development (917-86-319 to BBAdV), Dutch Brain Foundation (to BBAdV) and the Vereniging Bartiméus-Sonneheerdt (5781251).

Inclusion criteria:

All individuals with CVI included in this study were seen

in Bartiméus.

 

CVI was diagnosed when there was

no other ocular diagnosis which could explain the visual impairment or visual field defect, and/or typical features such as poor fixation or crowding, and/or CVI were found

at neuropsychological investigation.

 

Additional inclusion criteria were a first visit over a 10 years period between 1-1-2002 and 1-1-2012

and low vision, defined as a visual acuity of ≤0.3 or <1.6 cycles/cm at 55 cm or a visual field radius of ≤30° degrees

 

Exclusion criteria:

Exclusion criterion was a second ocular diagnosis causing low vision, such as cataract or retinopathy of prematurity.

 

Primary (hereditary) optic atrophy or

congenital idiopathic nystagmus were excluded based on

the history and results during ocular examination by the

ophthalmologist. Bilateral amblyopia was excluded as refraction was measured and corrected if necessary.

 

N total at baseline:

309 individuals diagnosed with CVI. 29/309 (9%) the cause was purely genetic.

 

Important prognostic factors2:

Sex:

Total CVI group: (170/309) 55% M

Purely genetic: (17/28) 61% M

 

Gestational age (weeks):

Total CVI group:

39 (27-42)

 

Birthweight (gram)

Total CVI group:

2980 (760 – 4750)

 

Groups comparable at baseline?

No comparison between purely genetic group and normal controls was made

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Medical files were investigated for genetic investigations to gain genetic data.

Describe control (treatment/procedure/test):

 

No comparison was made between the purely genetic group and the normal population.

Length of follow-up:

Not applicable

 

Loss-to-follow-up:

Not applicable

 

Incomplete outcome data:

In 40% of the patients we could not identify a cause

for CVI. This can be due to missing information in the

medical file, a not recognized acquired cause (for example an unrecognized CMV infection during pregnancy), a not

identified genetic cause or a combination of several minor acquired and genetic risk factors. In 21% of the individuals a genetic diagnosis was obtained,

of which 50% had proven chromosomal aberrations

(Table 3). As the techniques to identify underlying genetic causes are improving rapidly, this 21% is probably an underestimation.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

In 66 patients (21%) a genetic diagnosis was obtained, of which 38 (12%) had other possible risk factor (acquired, preterm birth, West syndrome or hydrocephalus), making differentiation between acquired and genetic not possible. In the remaining 28 patients (9%) a ‘purely’ genetic cause was identified.

 

Syndromic diagnosis:

- CDG type 1a

- Complex I deficiency

- Lissencephaly (gene: DCX)

- Pelizaeus-Merzbacher syndrome (gene: PLP1)

- Rett syndrome (gene CDKL5)

The study population of this article and Bosch, 2014 (chromosomal aberrations… visual impairment) is partially overlapping. Therefore only the outcome data of monogenetic cause are included in this table.

Bosch, 2016

Type of study:

Observational study

Setting:

 

Country:

 

Source of funding:

grants from

Stichting ODAS (to FNB and FPMC), Vereniging Bartiméus-Sonneheerdt

(5781251 to FNB and FPMC), and the Dutch Organisation for Health Research

and Development (ZON-MW grants 917-86-319 and 912-12-109 to BBAdV).

Additionally, this study was accomplished in part through the Center for

Mendelian Genomics research effort funded by the National Institutes of

Health and supported by the National Human Genome Research Institute grant

U54HG006542 to the Baylor-Hopkins Center for Mendelian Genomics.

Inclusion criteria:

- Patients with CVI and intellectual disability

- A visual acuity ≤ 0.3.

 

Exclusion criteria:

- Acquired causes for CVI

- Pathogenic copy number variants

 

N total at baseline:

Intervention: 25

Control: not described

 

Important prognostic factors2:

Age, median (range):

I: 12 years (1-33)

C: not described

 

All 25 patients had a intellectual disability, ranging from mild to severe

 

Sex:

I: 68% M

C: not described

 

Groups comparable at baseline?

Not described

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Whole-exome sequencing was used in patients and their parents to identify underlying genetic causes for CVI.

Describe control (treatment/procedure/test):

 

dbSNP allel frequency (<1%), inhuis frequency <1%.

Length of follow-up:

Not applicable

 

Loss-to-follow-up:

Not applicable

 

Incomplete outcome data:

Not described

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

In total, 4 known CVI-associated genes were identified :

- NGLY1

- AHDC1

- NR2F1

- PFAP1

 

19 candidate CVI genes, and 11 genes unlikely to be related to CVI were identified. In five of the 25 patients (20%), a genetic diagnosis for the CVI could be established. In another 11 patients (44%), one or more candidate genes for CVI could be identified.

 

Notes:

  1. prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures;
  2. provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders);
  3. for case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls;
  4. for cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.

 

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Research question: Wat is de plaats van genetische diagnostiek bij het stellen van de diagnose CVI?

Study reference

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bosch, 2014a

Unlikely

Unclear

Unlikely

Unclear, limited information about the normal controls

Bosch, 2014b

Unlikely

Unclear

Unlikely

Unclear, no comparison between patient population and normal controls

Bosch, 2016

Unlikely

Unclear

Unlikely

Unclear, limited information about the normal controls

  1. failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations;
  2. bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported;
  3. flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary;
  4. failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 25-09-2019

Laatst geautoriseerd : 25-09-2019

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn beoordeelt de initatiefnemende vereniging, het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, of de werkgroep in stand wordt gehouden. Uiterlijk in 2023 bepaalt het bestuur van Het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlands Oogheelkundig Gezelschap

Geautoriseerd door:
  • Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlands Instituut van Psychologen
  • Artsen Jeugdgezondheidszorg Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Gezondheidszorgpsychologie
  • Nederlandse Vereniging voor Kinderfysiotherapie
  • Nederlandse Vereniging van Orthoptisten

Algemene gegevens

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

  • Stichting Kind & Ziekenhuis
  • Oogvereniging

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de richtlijn is om de oogarts en andere verwijzers handvatten en verwijscriteria te bieden om het diagnostisch proces bij een kind met verdenking op CVI in multidisciplinair verband vorm te geven. Een adequate en tijdige verwijzing bij kinderen met verdenking op CVI zal de revalidatie verbeteren.

 

Daarnaast heeft de richtlijn als doel om zorgprofessionals die in de zorgketen van CVI betrokken zijn te informeren.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is primair geschreven voor zorgprofessionals die betrokken zijn bij de diagnostiek en verwijzing van patiënten met CVI.

 

Zorgprofessionals die te maken krijgen met CVI zijn: (kinder)oogartsen, neuropsychologen, GZ-psychologen, orthoptisten, optometristen, kinderartsen (neonatologen), jeugdartsen, huisartsen, artsen voor verstandelijk gehandicapten (AVG’s), revalidatieartsen, (kinder)neurologen, neuroradiologen en klinisch genetici.

 

Daarnaast zijn de kinderen met CVI en hun ouders/verzorgers betrokken. Oudere kinderen met CVI krijgen tevens te maken met dagbesteding en onderwijs en daarbij behorend personeel. De richtlijn bevat ook voor bovenstaand genoemde betrokkenen relevante informatie.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met Cerebral Visual Impairment te maken hebben. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. Daarnaast is een klankbordgroep ingesteld van vertegenwoordigers van specialismen die kinderen met CVI vaak verwijzen. De werk- en klankbordgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

 

Werkgroep

  • dr. F.N. Boonstra, oogarts Koninklijke Visio en onderzoeker Radboud Universiteit Nijmegen, Donders Instituut voor Cognitive Neuroscience, NOG, voorzitter
  • dr. D.G.M. Bosch, klinisch geneticus in opleiding UMC Utrecht, VKGN
  • drs. C.M.P. Ensing – van Dorp, gezondheidszorgpsycholoog kinder- en jeugdpsycholoog Stichting Bartiméus, NIP
  • dr. C.J.A Geldof, gezondheidszorgpsycholoog Koninklijke Visio Amsterdam, NVGzP
  • dr. Y. Koenraads, oogarts in opleiding UMC Utrecht, NOG
  • prof. dr. E. Ortibus, kinderneuroloog en kinderrevalidatiearts, UZ Leuven, België
  • dr. G.L. Porro, oogarts UMC Utrecht en Amphia Breda, NOG
  • C. Stellingwerf, oogarts Koninklijke Visio Haren en OMC-Hanzekliniek Groningen, NOG

 

Klankbordgroep

  • dr. C.B. Bouwhuis, kinderrevalidatiearts, VRA
  • prof. dr. M.M. van Genderen, oogarts, Bartiméus en UMC Utrecht, NOG
  • H.J. Jansen, Oogvereniging
  • dr. M.H. Lequin, radioloog UMCU, NVvR
  • A. Ligtenstein, Jeugdarts, GGD Amsterdam, AJN Jeugdartsen Nederland
  • F. Pilon Kamsteeg, orthoptist Stichting Bartiméus, NVvO
  • H. Rippen, directeur, Stichting Kind en ziekenhuis
  • L. de Ruiter, oogarts, NOG
  • dr. M. Salavati, kinderfysiotherapeut Koninklijke Visio Haren, KNGF en NVFK
  • J. Thijssen, arts voor verstandelijk gehandicapten, NVAVG
  • dr. L.B.A. de Vries, klinisch geneticus, VKGN
  • prof. dr. L.S. de Vries, kinderarts/neonatoloog, UMCU, NVK

 

Met ondersteuning van:

  • T. Geltink MSc, junior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • A. Hagemeijer MSc, senior-adviseur, kwaliteitsbeleid NOG

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Boonstra

Voorzitter

Oogarts Bartimeus tot en met nov 2017, vanaf dec 2017 oogarts Visio;

Onderzoeker Donders Institute for Cognitive Neuroscience

Oogheelkundige diagnostiek en advies bij begeleiding van slechtziende kinderen, wetenschappelijk onderbouwen en implementeren van interventies ten behoeve van de revalidatie van slechtziende kinderen. Binnen aanstelling Visio.

Toepassingsgericht wetenschappelijk onderzoek initiëren en begeleiden. Binnen aanstelling Visio.

Kerngroeplid richtlijn verwijzing bij visus stoornissen (NOG) binnen aanstelling Visio.

Reputatiemanagement: voorzitter werkgroep kinderoogheelkunde van het NOG, deelname expertise groep doelgericht en onderbouwd Visio

geen

Stellingwerf

Oogarts Koninklijke Visio 0,56 fte betaald

Oogarts OMC-HanzeKliniek 0,28 fte betaald

nee

geen

geen

Porro

Oogarts, werkzaam in het Amphia Ziekenhuis te Breda en in het UMC Utrecht

Adviseur Robert Hollman Stichting, onbetaald. Bestuur van de Rotterdamse Stichting Blindenbelangen (RBS), onbetaald. De Binkhorst stichting, onbetaald

Extern gefinancierd onderzoek: Reeds financiering gevraagd voor een promotie onderzoek in het UMC Utrecht, met mogelijk co-promotorschap

 

Kennisvalorisatie:

Uitvinder van de Behavioural Visual Field test (BEFIE test), een methode die in een zeer beperkte oplage ooit door Medical Workshop - De Meern, werd geproduceerd en verkocht. Er rust geen patent erop, en geen royalties.

Modules worden in duo’s uitgewerkt, indien sprake is van eigen publicaties in literatuuranalyse. Aanbevelingen en overwegingen worden plenair besproken en vastgesteld.

Ortibus

90% aanstelling binnen Universitaire ziekenhuizen Leuven als staflid kinderneurologie: UZ Leuven 85% waarbinnen hoofd van het Centrum voor Ontwikkelingsstoornissen Leuven en 5% academische aanstelling KULeuven

 

Reputatiemanagement: voorzitter van de Vlaamse werkgroep CVI

 

Kennisvalorisatie:

direct betrokken bij het ontwerpen van diagnostische tools voor assessment van CVI. Betrokken bij een Europees Erasmus+ project.

Modules worden in duo’s uitgewerkt, indien sprake is van eigen publicaties in literatuuranalyse. Aanbevelingen en overwegingen worden plenair besproken en vastgesteld.

Bosch

AIOS klinisch genetica per 1-2-2017, daarvoor ANIOS klinische genetica

nee

Geen

geen

Ensing-van Dorp

GZ-psycholoog Stichting Bartiméus

Werkzaamheden binnen de revalidatie sector voor mensen met een visuele beperking. Hierbinnen geen directe persoonlijke financiële belangen

Reputatiemanagement: Binnen de eigen organisatie (h)erkend als expert op het gebied van neuropsychologische diagnostiek van CVI/cerebraal visuele stoornissen

 

Kennisvalorisatie:

Lid Expertise Centrum CVI van Bartiméus

geen

Koenraads

AIOS oogheelkunde

nee

geen

geen

Geldof

Gezondheidszorgpsycholoog, koninklijke Visio

nee

Persoonlijke financiële belangen: Werkzaamheden binnen de revalidatie sector voor mensen met een visuele beperking. Hierbinnen geen directe persoonlijke financiële belangen.

 

Reputatiemanagement:

Binnen de eigen organisatie (h)erkend als expert op het gebied van neuropscychologische diagnostiek van cerebraal visuele stoornissen.

 

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door aan Stichting Kind & Ziekenhuis en de Oogvereniging te vragen om knelpunten aan te leveren. Tevens is de conceptrichtlijn ter commentaar voorgelegd aan Stichting Kind & Ziekenhuis en de Oogvereniging.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling). Wordt ontwikkeld tijdens de commentaarfase.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verenigingen die participeerden in de werkgroep en klankbordgroep. Daarnaast heeft de Nederlandse Vereniging van Optometristen, via een schriftelijke consultatieronde, knelpunten aangedragen.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken, waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld:

 

Module 1 Anamnese en CVI-screeningsvragenlijsten:

Op welke wijze dienen kinderen op CVI gescreend te worden?

 

Module 2 Oogheelkundig en orthoptisch onderzoek in een perifeer centrum:

Welk oogheelkundig en orthoptisch onderzoek dient uitgevoerd te worden bij een kind met een verdenking op CVI in een perifeer centrum?

 

Module 3 Oogheelkundig en orthoptisch onderzoek in centra voor revalidatie van slechtziende en blinde mensen en universitaire medische centra:

Welk oogheelkundig en orthoptisch onderzoek dient uitgevoerd te worden bij een kind met een verdenking op CVI in centra voor revalidatie van slechtziende en blinde mensen en universitaire medische centra?

 

Module 4 Neuropsychologisch onderzoek:

Welke neuropsychologische tests zijn bruikbaar in het neuropsychologisch onderzoek van kinderen met CVI?

 

Module 5 Neuroradiologie:

Wat is de rol van de neuroradiologische beeldvorming bij het stellen van de diagnose CVI?

 

Module 6 Genetische diagnostiek:

Wat is de plaats van genetische diagnostiek bij het stellen van de diagnose CVI?

 

Module 7 Organisatie van zorg:

Op welke wijze dient de organisatie van zorg van het diagnostische proces bij een kind met verdenking op CVI uitgevoerd te worden?

 

Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar systematische reviews SIGN, Medline en Cochrane. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van de desbetreffende uitgangsvraag. De gedetailleerde zoekstrategieën zijn vermeld in de bijlagen van de betreffende module.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen.

De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of CVI-screeningsvragenlijsten)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

C) Voor vragen over de waarde van meet- of classificatie-instrumenten (klinimetrie).

Deze instrumenten werden beoordeeld op validiteit, intra- (test-hertest) en inter-beoordelaarsbetrouwbaarheid, en bruikbaarheid in de praktijk

(naar keuze: optie-1 ‘Bij ontbreken van een gouden standaard, werd een beoordeling van de bewijskracht van literatuurconclusies achterwege gelaten.’ Of optie-2 ‘De kracht van het wetenschappelijk bewijs werd bepaald met de generieke GRADE-methode’).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten.

 

Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die rand voorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in module 7 Organisatie van zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken.

 

Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl). Indicatoren worden tijdens de commentaarfase ontwikkeld.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep.

De definitieve richtlijn wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.