Enkel-armindex bij CVRM
Uitgangsvraag
Wat is de toegevoegde waarde van de enkel-armindex bij het reclassificeren van het risico op hart- en vaatziekten?
Aanbeveling
Zie af van een enkel-armindex met het doel de risicoschatting te verbeteren bij personen zonder hart- en vaatziekten.
Overwegingen
De additieve waarde van de enkel-armindex (EAI) aan een risicopredictiemodel op basis van bovenstaande literatuur is beperkt. Daarbij is in het belangrijkste cohort (ABI collaborations) van deze literatuur de Framingham risicoschatting gebruikt en niet de in Nederland gebruikelijke SCORE. De Framingham risicoschatting is een slecht predictiemodel voor hart- en vaatziekten in andere populaties dan de Amerikaanse. Tevens is de EAI in verschillende cohorten op verschillende manieren gemeten en zijn er ook verschillende uitkomstmaten gebruikt. In sommige cohorten zijn alleen patiënten geëxcludeerd met een voorgeschiedenis van coronaire hartziekten, maar niet met andere hart- en vaatziekten. Dit kan voor een vertekening gezorgd hebben.
De ESC-richtlijn 2016 stelt dat zowel de coronaire calciumscore, als atherosclerotische plaque detectie door middel van scannen van de arteria carotis, als de EAI overwogen kunnen worden als een risico modificator in de beoordeling van het cardiovasculaire risico (tabel pagina 234). Deze aanbeveling komt overeen met de aanbeveling van de American College of Cardiology Foundation/AHA-richtlijn 2013.
Vanuit patiënten perspectief is er het belang om meer zekerheid te geven over de hoogte van het cardiovasculaire risico en het al dan niet starten met behandeling. Daarvoor moet een onderzoek echter wel een genoeg toegevoegde waarde hebben.
Organisatorische aspecten: de EAI is in de Nederlandse zorg goed beschikbaar, zowel in het ziekenhuis als in de 1e lijn. Dat is echter in het kader van onderzoek naar perifeer arterieel vaatlijden, waarbij bij uitvoering van het doppleronderzoek in de 1e lijn voldoende scholing en het onderhouden van ervaring door het regelmatig uitvoeren van deze meting randvoorwaarden zijn (zie NHG-Standaard Perifeer arterieel vaatlijden). Uitbreiden van de indicatie voor een EAI naar een factor in het bepalen van het cardiovasculaire risico, zou een grote toename van het aantal onderzoeken betekenen, waarbij er geen onderzoek is gedaan naar de kosteneffectiviteit.
Gezien de beperkte toegevoegde waarde van de EAI aan de beschikbare risicomodellen en het niet voldoen aan de door de werkgroep gestelde waarde van NRI als klinisch relevant verschil adviseert de werkgroep om niet actief een EAI uit te voeren ter ondersteuning van het bepalen van het cardiovasculaire risico. Als toevallig al een EAI gedaan is, en het risico is in de buurt van de behandeldrempel in het kader van het cardiovasculaire risico, dan kan de EAI wel meegewogen worden in de beoordeling.
Onderbouwing
Achtergrond
De enkel-armindex (EAI) is een makkelijk uit te voeren en reproduceerbare test om asymptomatische atherosclerotische aandoeningen te herkennen. Een EAI <0,9 geeft een ≥50% verhoogde kans op een stenose tussen de aorta en de distale beenslagaderen. Vanwege de acceptabele sensitiviteit (79%) en specificiteit (90%) wordt een EAI <0,9gezien als een betrouwbare marker voor perifeer arterieel vaatlijden (PAV) (Hiatt, 2011; Ankle Brachial Index collaboration, 2008). Een EAI-waarde die wijst op significant PAV heeft een toegevoegde waarde voor de medische voorgeschiedenis, want 50 tot 89% van de patiënten met een EAI <0,9 heeft geen typische claudicatio klachten, terwijlPAV aanwezig is bij 12 tot 27% van de asymptomatische personen >55 jaar (McDermott, 2002).
De EAI is omgekeerd evenredig met het risico op hart- en vaatziekten, maar er bestaat discussie over de mogelijkheid de EAI te gebruiken om patiënten te reclassificeren in verschillende risicocategorieën voor hart- en vaatziekten (Ankle Brachial Index collaboration, 2008; Fowkes, 2010; U.S. Preventive Task Force, 2009).
Conclusies
Zeer laag GRADE |
We zijn onzeker of het toevoegen van een enkel-armindex aan een risicopredictiemodel voor hart- en vaatziekte op basis van traditionele risicofactoren, leidt tot klinisch significante reclassificatie van de populatie naar een hogere of lagere risicocategorie.
Bronnen (Lin, 2013; Fowkes, 2014; Yehboah, 2016; Velescu, 2015; Ferket, 2014) |
Zeer laag GRADE |
We zijn onzeker of het toevoegen van een enkel-armindex aan een intermediaire risicogroep op basis van een risicopredictiemodel voor hart- en vaatziekten met traditionele risicofactoren, leidt tot klinisch significante reclassificatie van de populatie naar een hogere of lagere risicocategorie.
Bronnen (Lin, 2013; Fowkes, 2014; Velescu, 2015) |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
De systematische review is uitgevoerd door de United States Preventive Services Task Force (USPSTF) (Lin, 2013). In deze systematische review werden 14 onderzoeken van matige tot goede kwaliteit en 1 meta-analyse van de ABI collaboration cohorten van matige kwaliteit geïncludeerd (Ankle Brachial Index collaboration, 2008). Van de 14 onderzoeken in deze review werd in 4 onderzoeken de uitkomstmaat NRI berekend. Twee van deze onderzoeken, de Rotterdam study en de Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study zijn later gaan deelnemen aan de ABI collaboration cohorten en maken deel uit van de heranalyse (Fowkes, 2014). Eén van de vier onderzoeken, de Multi-Etnic Study of Atherosclerosis (MESA), is na publicatie van de systematische review van Lin (2013) nogmaals geanalyseerd (Yeboah, 2016). Het laatste onderzoek is de Health, Aging and Body Composition (Health ABC) study (Lin, 2013) De ABI collaboration bestond in 2014 uit 18 cohorten. In de analyse van Fowkes werd een nieuw predictiemodel met de EAI ontwikkeld en gevalideerd in een intern en extern validatie dataset van patiënten uit de ABI collaboration cohorten (n= 44 752) (Fowkes, 2014). Dit model werd ontwikkeld voor mannen en vrouwen afzonderlijk.
In de Rotterdam study werden 5933 personen zonder hart- en vaatziekten geïncludeerd (Lin, 2013). De gemiddelde leeftijd was 69 jaar en 59% was vrouw. In de Health ABC study werden 2191 personen zonder hart- en vaatziekten geïncludeerd (Lin, 2013). De gemiddelde leeftijd was 74 jaar en 55% was vrouw. In de ARIC study werden 11594 personen zonder hart- en vaatziekten geïncludeerd (Lin, 2013). De gemiddelde leeftijd was 54 jaar en 56% was vrouw. In de MESA werden 1330 personen zonder hart- en vaatziekten geïncludeerd (Lin, 2013). De gemiddelde leeftijd was 64 jaar en 33% was vrouw. Een latere analyse van het MESA-cohort wordt hieronder beschreven (Yeboah, 2016).
In de Multi-Etnic Study of Atherosclerosis (MESA) werden 5185 personen zonder hart- en vaatziekten geïncludeerd (Yeboah, 2016). De gemiddelde leeftijd in het cohort was 61 jaar, 53% was vrouw en het aantal hart- en vaatziekten was 6,2% na 10 jaar.
In het Framingham-REGIGOR-cohort werden 5248 personen zonder hart- en vaatziekten geïncludeerd (Velescu, 2015). De gemiddelde leeftijd in het cohort was 54 jaar, 54% was vrouw en het aantal hart- en vaatziekten was 3,8% na 10 jaar.
In het onderzoek van Ferket (2014) werden personen zonder hart- en vaatziekten uit het National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) cohort (n=3736) en een subset van de Rotterdam study (n=1915) geïncludeerd (Ferket, 2014). De gemiddelde leeftijd in het NHANES-cohort was 53 jaar, 52% was vrouw. In mediane leeftijd in de Rotterdam study was 70 jaar, 45% was man.
Resultaten
a) NRI totale groep
Morbiditeit van hart- en vaatziekten
In de Health ABC study was de NRI 3,0% (95% BI 0,04 tot 6,5%) voor de gecombineerde uitkomstmaat coronaire morbiditeit en mortaliteit (Lin, 2013). In de ARIC study was de NRI 0,8% (BI niet gegeven, p=0,05) voor de gecombineerde uitkomstmaat cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (Lin, 2013). In de ABI collaboration cohorten was de NRI 4,3% (95% BI 0,0 tot 7,6%) voor mannen en 9,6% (95% BI 6,1 tot 16,4%) voor vrouwen voor de gecombineerde uitkomstmaat coronaire morbiditeit en mortaliteit (Fowkes, 2014). In de MESA was de NRI 3,9% (95% BI -1,1 tot 10,9%) voor de gecombineerde uitkomstmaat cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (Yeboah, 2016). In het Framingham-REGIGOR-cohort (n= 5248) was de NRI 2,9% (95% BI 1,4 tot 4,5%) voor de gecombineerde uitkomstmaat cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (Velescu, 2015).
Mortaliteit van hart- en vaatziekten
In de Rotterdam study was de NRI 0,6% (95% BI -1,8 tot 2,9%) (coronaire mortaliteit) (Lin, 2013). In de Health ABC study was de NRI 7,9% (95% BI niet gegeven) (coronaire mortaliteit) (Lin, 2013). In de ABI collaboration cohorten was de NRI 5,7% voor mannen en 15,7% voor vrouwen (Fowkes, 2014). Het grotere effect bij vrouwen werd mogelijk veroorzaakt door een lage voorspellende waarde van de Framingham Risico Score in de externe validatie set. In een model waarin alle waarden van de Framingham Risico Score en de ABI afzonderlijk werden toegevoegd was de NRI bij mannen 2,0% (95% BI -2,3 tot 4,2%) en bij vrouwen 1,1% (95% BI -1,9 tot 4,0%) voor coronaire mortaliteit. In het NHANES/Rotterdam study cohort was de NRI 0,0% (95% BI -3,0 tot 3,0%) (Ferket, 2014)
b) NRI intermediaire groep
De definities voor intermediaire groep verschillen per onderzoek. NRI-berekeningen voor intermediaire risicosubgroepen zonder correctie voor vertekening zijn altijd hoger dan de gecorrigeerde NRI’s en zijn waarschijnlijk overschattingen (Cook, 2011).
Morbiditeit van hart- en vaatziekten
In het Rotterdam cohort was de gecorrigeerde NRI 3,8% (95% BI -2,9 tot 10,5) (ernstige coronaire morbiditeit) voor de intermediaire groep (10 tot 20% 10-jaars risico) (Lin, 2013). In het Health ABC-cohort was de niet gecorrigeerde NRI 19,3% (95% BI niet berekend) (ernstige coronaire morbiditeit) voor de intermediaire groep (10 tot 20% 7,5-jaars risico) (Lin, 2013). In het MESA-cohort was de gecorrigeerde NRI 3,6% (95% BI niet berekend) (ernstige coronaire morbiditeit) voor de intermediaire groep (6 tot 19% 10-jaars risico) (Lin, 2013). In de ABI collaboration cohorten was de niet gecorrigeerde NRI 15,9% (95% BI 6,1 tot 20,6%) voor mannen en 23,3% (95% BI 13,8 tot 62,5%) voor vrouwen (ernstige coronaire morbiditeit) voor de intermediaire groep (10 tot 19% 10-jaars risico) (Fowkes, 2014). In het Framingham-REGIGOR-cohort was de niet gecorrigeerde NRI 5,1% (95% BI 1,5 tot 10,6%) voor de gecombineerde uitkomstmaat cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit voor de intermediaire groep (5 tot 10% 10-jaars risico) (Velescu, 2015).
Mortaliteit van hart- en vaatziekten
In het MESA-cohort was de niet gecorrigeerde NRI 6,8% (95% BI niet berekend) voor de intermediaire groep (6 tot 19% 10-jaars risico) (Lin, 2013). In de ABI collaboration cohorten was de niet gecorrigeerde NRI was 20,2% (95% BI 11,6 tot 22,5%) voor mannen en 18,0% (95% BI 13,1 tot 18,0%) voor vrouwen (Fowkes, 2014).
Bewijskracht van de literatuur
Voor deze prognostische onderzoeken werd uitgegaan van in beginsel hoge kwaliteit van observationeel onderzoek.
De bewijskracht voor de uitkomstmaat NRI (totale en intermediaire) is met drie niveau’s verlaagd door kans op vertekening in verband met het gebruik van verschillende uitkomstmaten en verschillende referentiegroepen van de enkelarm index, indirect bewijs door gebruik van een andere risicoscore (Framingham in plaats van SCORE) en publicatiebias.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):
Leidt toevoeging van de uitslag van een enkel-armindex aan het predictiemodel op basis van alleen klassieke risicofactoren tot een betere risicoschatting bij personen zonder hart- en vaatziekten, afgemeten aan klinisch significante reclassificatie (Net Reclassification Improvement), voor wat betreft hun (10-jaars) mortaliteit- en morbiditeit aan hart- en vaatziekten?
P: personen zonder hart- en vaatziekten;
I: risicopredictie op basis van klassieke risicofactoren plus enkel-armindex;
C: risicopredictie op basis van alleen klassieke risicofactoren;
O: hart- en vaatziekten morbiditeit, hart- en vaatziekten mortaliteit, reclassificatie uitgedrukt in Net Reclassification Index (NRI).
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte zowel hart- en vaatziekten morbiditeit/mortaliteit als reclassificatie voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. De werkgroep definieerde de genoemde uitkomstmaten niet a priori, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. De werkgroep definieerde een NRI van 10% voor upward of downward reclassifcatie als een klinisch (patiënt) relevant verschil.
Zoeken en selecteren (Methode)
Er werd een systematisch literatuuronderzoek verricht met bovenstaande uitgangsvraag, die in eerste instantie beperkt werd tot meta-analyses en systematische reviews. (zie Verantwoording) Op basis van titel en abstract werden er van de 96 reviews 8 geselecteerd. Eén van de 8 reviews was van goede kwaliteit en bruikbaar voor beantwoording van de uitgangsvraag (Lin, 2013). De gebruikte publicatie is een onderdeel van een grotere systematische review met zes zoekvragen. Alleen onderzoeken uit de systematische review waarin een NRI was berekend zijn meegenomen in de resultaten. Er werd een aanvullend literatuuronderzoek verricht naar RCT’s en cohortonderzoeken vanaf de zoekdatum van de laatste systematische review (september 2012). Van de 459 gevonden artikelen voldeden er 3 onderzoeken aan de uitgangsvraag (Yeboah, 2016; Velescu, 2015; Ferket, 2014). Daarnaast werd 1 onderzoek gevonden via de referenties van andere studies (Fowkes, 2014).
In totaal zijn er 5 onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten van de systematische review en cohorten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (Risk of Bias) is opgenomen in de Risk of Bias tabellen.
Referenties
- Ankle Brachial Index Collaboration, Fowkes FG, Murray GD, et al. Ankle brachial index combined with Framingham Risk Score to predict cardiovascular events and mortality: a meta-analysis. JAMA. 2008;9:300(2):197-208. doi: 10.1001/jama.300.2.197. Review. PubMed PMID: 18612117; PubMed Central PMCID: PMC2932628.
- Cook NR, Paynter NP. Performance of reclassification statistics in comparing risk prediction models. Biom J. 2011;53:237-58. (PMID: 21294152).
- Ferket BS, van Kempen BJ, Hunink MG, et al. Predictive value of updating Framingham risk scores with novel risk markers in the U.S. general population. PLoS One. 2014;18:9(2):e88312. doi: 10.1371/journal.pone.0088312. eCollection 2014. PubMed PMID: 24558385; PubMed Central PMCID: PMC3928195.
- Fowkes FG, Price JF, Stewart MC, et al. Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis Trialists. Aspirin for prevention of cardiovascular events in a general population screened for a low ankle brachial index: a randomized controlled trial. JAMA. 2010;3:303(9):841-8.doi: 10.1001/jama.2010.221. PubMed PMID: 20197530.
- Fowkes FG, Murray GD, Butcher I, et al. Development and validation of an ankle brachial index risk model for the prediction of cardiovascular events. Eur J Prev Cardiol. 2014;21(3):310-20. doi: 10.1177/2047487313516564. Epub 2013 Dec 23. PubMed PMID: 24367001; PubMed Central PMCID: PMC4685459.
- Hiatt WR. Medical treatment of peripheral arterial disease and claudication. N Engl J Med. 2001;24:344(21):1608-21. Review. PubMed PMID: 11372014.
- Lin JS, Olson CM, Johnson ES, et al. The ankle-brachial index for peripheral artery disease screening and cardiovascular disease prediction among asymptomatic adults: a systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2013;3:159(5):333-41. doi:10.7326/0003-4819-159-5-201309030-00007. Review. PubMed PMID: 24026319.
- Lin JS, Olson CM, Johnson ES, et al. The Ankle Brachial Index for Peripheral Artery Disease Screening and Cardiovascular Disease Prediction in Asymptomatic Adults: A Systematic Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force (Internet). Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2013 Sep. vailable from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK164524/PubMed PMID: 24156115.
- McDermott MM, Greenland P, Liu K, et al. The ankle brachial index is associated with leg function and physical activity: the Walking and Leg Circulation Study. Ann Intern Med. 2002 Jun 18;136(12):873-83. Erratum in: Ann Intern Med. 2003;139(4):306. PubMed PMID: 12069561.
- U.S. Preventive Services Task Force. Screening for peripheral arterial disease: recommendation statement. Am Fam Physician. 2006;73(3):497-500. PubMed PMID: 16477898.
- Velescu A, Clara A, Peñafiel J, et al. Adding low ankle brachial index to classical risk factors improves the prediction of major cardiovascular events. The REGICOR study. Atherosclerosis. 2015;241(2):357-63. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2015.05.017. Epub 2015 May 28. PubMed PMID: 26071658.
- Yeboah J, Young R, McClelland RL, et al. Utility of Nontraditional Risk Markers in Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk Assessment. J Am Coll Cardiol. 2016;19:67(2):139-47. doi: 10.1016/j.jacc.2015.10.058. PubMed PMID: 26791059; PubMedCentral PMCID: PMC4724058.
Evidence tabellen
A: Evidence-tabel voor systematische reviews van RCTs en observationele onderzoeken (prognose onderzoeken)
Referentie onderzoek |
Onderzoeks- karakteristieken |
Patient karakteristieken |
Prognostische factor |
Follow-up |
UItkomstmaten en mate van effect |
opmerkingen |
Lin 2013
|
Systematische review van cohorten
Literatuur search van 1996 tot september 2012
Cohorten (alleen met NRI als uitkomstmaat) A: Rotterdam study (Kavousi, 2012) B: Health ABC (Rodondi, 2010) C:ARIC study (Murphy, 2012) D: MESA cohort (Yeboah, 2012)
Setting and Country: USA (SR) A: Europa B: USA C: USA D: USA
Source of funding: Agency for Healthcare Research and Quality; niet gerapporteerd per studie
|
Inclusiecriteria: -prospectieve cohortonderzoeken -alle Framingham Risico Score (FRS) voorspellers (ATP-III): leeftijd, geslacht, rookstatus, systolische bloeddruk, totaal cholesterol en HDL -uitkomstmaten: cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit -min. follow-up 3 mnd -engelstalig -domein: patiënten zonder HVZ, DM of ernstige chronische nierziekten
Belangrijkste baseline karakteristieken: N, leeftijd (gemiddeld in Jaren) A: 5933; 69 B: 2191;74 C:11594; 54 D: 1330; 64
Geslacht: A: 59% vrouw B: 55% vrouw C: 56% vrouw D: 33% vrouw
|
Interventie (toegevoegd aan risicopredictiemodel op basis van traditionele RF):
A: EAI B: EAI C: EAI D: EAI
Risicopredictiemodel: A tot en met B: Framingham Risk Score
Referentiegroep ABI: A: 0,91- 1,40 B: 1,01-1,30 C: 1 SD D: 1 SD
Definitie intermediair risico: A: 10 tot 20% AR: 10 jaar B: 10 tot 20% AR; 7,5 jaar C: 6 tot 19%; 10 jaar D: 3 tot 21% AR; 7,5 jaar
|
Follow-up (Jaren): A:7 B:10 C:14 D:8
Incomplete data: Niet gerapporteerd
Event-rate: A:5,8% B:16% C:5,6% D:NR
|
Uitkomstmaten
A: coronaire morbiditeit en mortaliteit B: coronaire morbiditeit en mortaliteit C: cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit D: cardiovasculaire morbiditeit
NRI in totale groep A: 0,6% (95% BI -1,8 to 2,9%) B: coronaire morbiditeit en mortaliteit: 3% (95% BI 0,04 to 6,5) coronaire mortaliteit: 7,9% (95% BI NR) C: 0,8% (95% BI NR, p=0,5) D: niet beschreven
NRI in intermediaire groep A: 3,8% (95% BI -2,9 to 10,5%) (gecorrigeerd) B: coronaire morbiditeit en mortaliteit: 19,3% (95% BI NR) (niet gecorrigeerd)* C: niet beschreven D: 6,8% (95% BI NR) (niet gecorrigeerd)*
|
Conclusies auteurs: “Despite the accrual of new evidence, we found limited evidence to support the added value of the ABI in current CAD or CVD risk prediction, as well as limited trial evidence for treatment of CVD in persons with asymptomatic or minimally symptomatic PAD.”
Persoonlijke kanttekeningen onder de kwaliteit van het onderzoek, conclusies en andere problemen relevanti voor de onderzoeksvraag: Goede vergelijking van NRI tussen de cohorten wordt belemmerd door gebruik van verschillende uitkomstenmaten (coronaire versus cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit) en verschillende definities van risico- categorieën. De kwaliteit van de SR was goed (AMSTAR 9/11).
Niveau van bewijs: GRADE (per vergelijking en uitkomstmaat inclusief reden voor verlaging of verhoging)
Bij de uitkomstmaten NRI (totale en intermediaire groep) zijn de aanvullende onderzoeken meegenomen in het bepalen van het niveau van bewijs (zie hoofdtekst).
* NRI berekeningen voor intermediaire risicosubgroepen zonder correctie voor vertekening zijn altijd hoger dan de gecorrigeerde NRI’s en zijn waarschijnlijk overschattingen. (Cook, 2011) |
Fowkes, 2014 |
Meta-analyse
ABI Collaboration, 18 cohorten
Setting and Country: USA, Europa, Australie
Source of funding: Niet commercieel; niet gerapporteerd per studie
|
Inclusiecriteria:
Exclusiecriteria: -niet- blanke populatie -niet-valide EAI -coronaire hartziekten
Belangrijkste baseline karakteristieken:
N, leeftijd (gemiddeld in Jaren): 44752; NR (62 uit Fowkes, 2008)
Geslacht: 46% vrouw
|
Interventie (toegevoegd aan risicopredictiemodel op basis van traditionele RF): -EAI
Risicopredictiemodel: Framingham Risk Score
Referentiegroep ABI: 1,11-1,40
Definitie intermediair risico: Coronaire morbiditeit en mortaliteit: 10 tot 19% AR; 10-jaars Cardiovasulaire mortaliteit: 2 tot 4% AR; 10-jaars
|
Follow-up (Jaren): 5-20 jr
Incomplete data 7,4% van de data van mannen en 2,9% van vrouwen
Event-rate: 12,6%
|
Uitkomstmaten:
Coronaire morbiditeit en mortaliteit: NRI totale groep 4,3% (95% BI 0,0 to 7,6%) bij mannen en 9,6% (95% BI 6,1 to 16,4%) bij vrouwen
NRI in nieuw predictiemodel (met ABI): 2,0% (95% BI 2,3 tot 4,2%) bij mannen en 1,1% (95% BI 1,9 tot ,1%) bij vrouwen
Δ C-statistics Mannen: 0,672 -> 0,685: 0,013 Vrouwen: 0,578-> 0,690:0,112
NRI intermediaire groep Mannen: 15,9% (95% BI 6,1 tot 20,6%) (niet gecorrigeerd) Vrouwen: 23,3% (95% BI 13,8 tot 62,5%) (niet gecorrigeerd)
Cardiovasulaire mortaliteit: NRI totale groep 5,7% (95% BI 2,7 tot 7,9%) bij mannen en 15,7% (95% BI 11,3 tot 20,2%) bij vrouwen
Δ C-statistics Mannen: 0,684 ->0,710: 0,026 Vrouwen: 0,449->0,652: 0,203
NRI intermediaire groep Mannen: 20,2% (95% BI 11,6 tot 22,5%) (niet gecorrigeerd)* Vrouwen: 18,0% (95% BI 13,1 tot 18,0%) (niet gecorrigeerd)* |
Conclusies auteurs: “The results of our study provide some support for the use of an ABI risk model especially in individuals at intermediate risk and when performance of the base risk factor model is modest. Furthermore, if physicians are uncertain about how well the FRS performs in their practice, using the ABI model is likely to compensate for any deficiencies in the FRS.”
Personal remarks on study quality, conclusions, and other issues (potentially) relevant to the research question: Het effect van de ABI is waarschijnlijk geen onafhankelijke risicofactor maar afhankelijk van de prestatie van de risicoscore.
Niveau van bewijs: GRADE (per vergelijking en uitkomstmaat inclusief reden voor verlaging of verhoging)
Bij de uitkomstmaten NRI (totale en intermediaire groep) zijn de aanvullende onderzoeken meegenomen in het bepalen van het niveau van bewijs (zie hoofdtekst).
* NRI berekeningen voor intermediaire risicosubgroepen zonder correctie voor vertekening zijn altijd hoger dan de gecorrigeerde NRI’s en zijn waarschijnlijk overschattingen. (Cook, 2011) |
B: Evidence-tabel voor RCTs en observationele onderzoeken (prognose onderzoeken) na publicaties van de SR
Referentie onderzoek |
Onderzoekskarakteristieken |
Patient karakteristieken |
Prognostische factor |
Follow-up
|
Uitkomstmaten en mate van effect |
Comments |
Yeboah, 2016 |
Soort onderzoek: prospectief cohort onderzoek (MESA cohort)
Setting: population-based
Countries: USA
Source of funding: non-commercial |
Inclusie criteria:
-personen zonder HVZ -leeftijd 40 tot 75 jaar
Exclusie: EAI ≥1,4
Belangrijkste baseline karakteristieken:
N= 6,814
Gemiddelde leeftijd: 61,2 jaar
Geslacht: 53% vrouw |
Interventie (toegevoegd aan risicopredictiemodel op basis van traditionele RF): EAI
Risicopredictiemodel: Framingham Risk Score
Referentiegroep ABI: Per 0,11 SD
Definitie intermediair risico: 10 tot 20% AR; 10-jaars
|
Gemiddelde follow-up: 10 jaar
Incomplete data 23,9 % incomplete data, statine gebruik of EAI ≥ 1,4
Event-rate: 194 (3,7%) |
Cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit
NRI totale groep 3,9% (95% BI -1,1 to 10,9)
AUC 0,78 (Δ 0,04) |
Het MESA cohort (vroeger en kleiner cohort) maakte ook deel uit van de systematische review van Lin et al. (2013). |
Velescu, 2015 |
Soort onderzoek: cohort onderzoek
Setting: population-based
Countries: Spanje
Source of funding: Non-commercial |
Inclusie criteria:
Exclusie criteria:
N=5248
Gemiddelde leeftijd:53,7 jaar
Geslacht: 46% man |
Interventie (toegevoegd aan risicopredictiemodel op basis van traditionele RF): EAI
Risicopredictiemodel: Framingham-REGIGOR score (Framingham Risk Score geupdate met Spaanse data)
Referentiegroep ABI: ABI ≤ 0,9
Definitie intermediair risico: 5-10% AR; 10-jaars
|
Gemiddelde follow-up: 10 jaar
Incomplete data 24 (0,4%) incomplete data
Event-rate: 590 |
Cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit
NRI totale groep 2,9% (95% BI 1,4 to 4,5%)
Δ C-statistics 0.787 ->0.795 (0.008)
NRI intermediaire groep 5,1% (95% BI 1,5 to 10,6%) (niet gecorrigeerd) |
|
Ferket, 2014 |
Soort onderzoek: twee cohorten (NHANES en subset van Rotterdam study)
Setting: population-based
Countries: USA, Nederland
Source of funding: Non-commercial (Netherlands Organisation for Health Research and Development) |
Karakteristieken per cohort: NHANES/Rotterdam
Inclusie criteria: 40 jaar en ouder/55 jaar en ouder
Exclusie criteria: -
N= 3736/1915
Gemiddelde leeftijd: 53/70
Geslacht: 48%/45% man |
Interventie (toegevoegd aan risicopredictiemodel op basis van traditionele RF): EAI
Risicopredictiemodel: Framingham Risk Score
Referentiegroep ABI: ABI ≤ 0,9
Definitie intermediair risico: 10-20% AR; 10-jaars
Definitie cardiovasulaire ziekten: hartinfarct, coronaire dood en ischemisch herseninfarct |
Gemiddelde follow-up: NHANES 30 jaar Rotterdam study 7 jaar
Incomplete data Niet beschreven
Event-rate: NR |
Cardiovasulaire morbiditeit
NRI totale groep 0,0% (95% BI -3,0–3,0%)
Δ c-statistics tov FRS 0,00 (95% BI 0,00-0,00)
|
De Rotterdam study maakte deel uit van de systematische review van Lin et al. (2013). |
Table of quality assessment – prognostic studies
Study reference (first author, year of publication) |
Was there a representative and well-defined sample of patients at a similar point in the course of the disease?
(yes/no/unclear) |
Was follow-up sufficiently long and complete?
(yes/no/unclear) |
Was the outcome of interest defined and adequately measured?
(yes/no/unclear) |
Was the prognostic factor of interest defined and adequately measured?
(yes/no/unclear) |
Was loss to follow-up / incomplete outcome data described and acceptable?
(yes/no/unclear) |
Was there statistical adjustment for all important prognostic factors?
(yes/no/unclear) |
Level of evidence
|
Yeboah, 2016 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
No (not acceptable) |
Yes |
B |
Velescu, 2015 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
A2 |
Ferket, 2014 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Unclear |
Yes |
B |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-06-2021
Laatst geautoriseerd : 06-03-2019
Geplande herbeoordeling : 01-01-2025
Uiterlijk in 2020 bepalen het bestuur van het Nederlands Huisartsen Genootschap, de Nederlandse Internisten Vereniging en de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt van de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
Het Nederlands Huisartsen Genootschap, de Nederlandse Internisten Vereniging en de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie zijn regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Nederlands Huisartsen Genootschape en het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd door het Nederlands Huisartsen Genootschap en de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Het doel van deze multidisciplinaire richtlijn is het optimaliseren van de preventie van hart- en vaatziekten met specifieke focus op individuen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten.
Doelgroep
Deze multidisciplinaire richtlijn is geschreven voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij cardiovasculair risicomanagement
Samenstelling werkgroep
In 2016 is een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaand uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de preventie van hart- en vaatziekten.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroep
- Prof. dr. A.W. (Arno) Hoes, klinisch epidemioloog, werkzaam in het Julius Centrum van het UMC Utrecht te Utrecht (voorzitter)
- Dr.ir. I. (Ineke) van Dis, epidemioloog en voedingswetenschapper, werkzaam bij de Hartstichting te Den Haag, Hartstichting
- Y.A. (Yvette) Henstra, verpleegkundig specialist vasculaire geneeskunde, werkzaam in het OVLG te Amsterdam, NVHVV
- Dr. H.M. (Heleen) den Hertog, neuroloog, werkzaam in het Isala Ziekenhuis te Zwolle, NVN
- Dr. K. (Karen) Konings, kaderhuisarts hart- en vaatziekten, werkzaam in huisartsenpraktijk K. Konings te Maastricht, NHG
- H. (Hans) van Laarhoven, manager team collectieve belangenbehartiging, werkzaam bij Hartenraad te Den Haag, Harteraad
- Dr. A.H. (AnHo) Liem, cardioloog, werkzaam in het Franciscus Gasthuis & Vlietland te Rotterdam, NVVC
- Dr. F.M.A.C. (Fabrice) Martens, cardioloog, werkzaam in het Deventer Ziekenhuis te Deventer, NVVC
- Prof. dr. Y.M. (Yvo) Smulders, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in het Amsterdam UMC, locatie VUmc te Amsterdam, NIV
- Drs. A. (Anne-Margreet) Strijbis, relatiemanager zorg, werkzaam bij Harteraad te Den Haag, Harteraad
- Drs. J.J.S. (Judith) Tjin-A-Ton, kaderhuisarts hart- en vaatziekten, werkzaam in huisartsenpraktijk Frakking & Tjin-A-Ton te Amstelveen, NHG
- Prof. dr. F.L.J. (Frank) Visseren, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in het UMC Utrecht te Utrecht, NIV
Met ondersteuning van:
- G.M. (Maike) van Leeuwen, beleid- en projectondersteuner, NIV
- Dr. Tj. (Tjerk) Wiersma, senior-wetenschappelijk medewerker, NHG
- Dr. W. (Wouter) de Ruijter, wetenschappelijk medewerker, NHG tot augustus 2017
- Drs. M. (Martijn) Sijbom, wetenschappelijk medewerker, NHG vanaf augustus 2017
- Dr. I.M. (Iris) Wichers, wetenschappelijk medewerker, NHG
- Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van FMS
- Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van FMS tot april 2018
- Dr. A. (Aleid) Wirix, adviseur, Kennisinstituut van FMS vanaf april 2018
- N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS tot januari 2018
- J. (Jill) Heij, junior projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS vanaf februari 2018
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
Hoes (voorzitter) |
|
|
- |
Geen |
Konings |
Kaderhuisarts hart- en vaatziekten |
- |
- |
Geen |
Tjin-A-Ton |
Kaderhuisarts hart- en vaatziekten |
|
- |
Geen |
Visseren |
|
|
Deelname aan fase II en II multicenter trials oer PSCK9-antilichamen. Betrokken bij patiënteninclusie, geen data-analyse |
Geen |
Smulders |
|
|
- |
Geen |
Liem |
|
|
Advies aan universiteiten en industrie over dyslipidemie en lipidenverlaende middelen |
Geen actie; advies over alle middelen |
Martens |
Cardioloog |
Bestuurslid Werkgroep Cardiologische centra Nederland (WCN) |
Advies aan universiteiten en industrie over dyslipidemie en lipidenverlaende middelen |
Geen actie; advies over alle middelen |
Den Hertog |
Neuroloog |
|
- |
Geen |
Henstra |
Verpleegkundig Specialist Vasculaire geneeskunde |
- |
Advies aan industrie lancering nieuwe medicatie bij FH |
Geen; valt buiten het bestek van de richtlijn |
Strijbis |
Relatiemanager Hartenraad |
Werkgroeplid Hypertensie in de tweede en derde lijn |
- |
Geen |
Van Laarhoven |
|
Werkgroeplid (erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn |
- |
Geen |
Van Dis |
|
Lid van de werkgroep Voeding van de European Heart Network |
Hartstichting heeft een samenwerkingscontract met Unilever |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardiging van de patiëntenvereniging in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Hartenraad en Hartstichting.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. CVRM-indicatoren zijn separaat aan de herziening van deze richtlijn ontwikkeld en te vinden op https://www.nhg.org/themas/publicaties/download-indicatoren-archief.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stapsgewijze beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Voor het herzien van de Nederlandse multidisciplinaire richtlijn CVRM heeft de werkgroep besloten uit te gaan van de Europese richtlijn Cardiovascular disease prevention in clinical practice uit 2016. Deze richtlijn was op het moment van starten de meest recente richtlijn met de meest recente evidence. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerder genoemde richtlijn op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen tijdens een Invitational conference door Diabetesvereniging Nederland, IGZ, FMCC, Hartenraad (voorheen De Hart&Vaatgroep), KNGF, KNMP, NHG, NVAB, NVALT, NVR, NVVC, Verenso en InEen. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, en (3) de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse hebben de voorzitter en de ondersteuners concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming over aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep in ieder geval voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke onderzoeken in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar onderzoeken aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar onderzoeken met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. Deze geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met de desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiënte perspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.
Kwaliteitsbeoordeling individuele onderzoeken
Individuele onderzoeken werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende onderzoeksresultaten (Risk of Bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de ‘Risk of Bias’ (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottawa – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal onderzoeken en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de onderzoeken werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
GRADE |
Definitie |
Hoog |
|
Redelijk |
|
Laag |
|
Zeer laag |
|
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt)relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor Risk of Bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De uiteindelijke bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overkoepelende conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling worden naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere belangrijke aspecten meegewogen, zoals de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat de werkgroep toekent aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken deel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en heeft de werkgroep de richtlijn definitief vastgesteld. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.