Uitgangsvraag

Wat is de toegevoegde waarde van het ecg bij het reclassificeren van het risico op hart- en vaatziekten?

 

Deze uitgangsvraag bevat de volgende deelvraag:

  • Wat is de toegevoegde waarde van elektrocardiografische linkerventrikelhypertrofie bij het reclassificeren van het risico op hart- en vaatziekten?

Aanbeveling

Zie af van een ecg met het doel de risicoschatting te verbeteren bij personen zonder hart- en vaatziekten.

Inleiding

Hoewel de meeste hart- en vaatziekten kunnen worden voorspeld met behulp van de klassieke risicofactoren, is er aanzienlijke variatie in de mate van atherosclerose. Er is dus blijvende belangstelling voor niet-invasieve diagnostiek ter verbetering van de risicoschatting op hart- en vaatziekten. Bij personen bij wie de risicoschatting op hart- en vaatziekten op basis van de klassieke risicofactoren op de grens van twee risicocategorieën ligt, zou aanvullende diagnostiek wellicht van waarde kunnen zijn voor een betere risicoschatting en besluitvorming.

Conclusies

Laag

GRADE

Mogelijk leidt het toevoegen van een ecg aan een risicopredictiemodel voor hart- en vaatziekten op basis van klassieke risicofactoren, niet tot klinisch significante reclassificatie van de populatie naar een hogere of lagere risicocategorie.

 

Bronnen (Shah 2016; Auer 2012; Jörgensen 2014; Graversen 2016; Desai 2014)

 

Laag

GRADE

Mogelijk leidt het toevoegen van een ecg aan de intermediaire risicogroep op basis van een risicopredictiemodel voor hart- en vaatziekten met klassieke risicofactoren, niet tot klinisch significante reclassificatie van de populatie naar een hogere of lagere risicocategorie.

 

Bronnen (Auer 2012; Graversen 2016)

 

Zeer laag

GRADE

We zijn te onzeker of het toevoegen van een elektrocardiografische LVH aan een risicopredictiemodel voor hart- en vaatziekten op basis van klassieke risicofactoren, leidt tot klinisch significante reclassificatie van de populatie naar een hogere of lagere risicocategorie.

 

Bronnen (Jörgensen, 2014)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

In het onderzoek van Shah (2016) werd een nieuw risicopredictiemodel voor cardiovasculaire mortaliteit ontwikkeld en gevalideerd (Shah, 2016). Er werden voor dit onderzoek 2 Amerikaanse cohorten (NHANES-I en III) met 9969 burgers (inclusief diabeten) zonder hart- en vaatziekten gebruikt. De primaire uitkomstmaat was cardiovasculair overlijden, de secundaire uitkomstmaten waren major acute coronary events (MACE) en totaal overlijden. Het NHANES-III cohort werd gebruikt om een nieuw risicoschatting model (NHANES ECG risk equation) te valideren. Er werd gebruik gemaakt van de Framingham risico score. De mediane follow-up was 18,8 jaar. Ras (negroïde), rookstatus, bloeddruk, aantal diabeten, totaalcholesterol en meerdere ecg-afwijkingen waren significant verschillend tussen beide cohorten.

 

Het onderzoek van Auer (2012) werd verricht in het Health, Aging and Body Composition (Health ABC) cohort onder 2192 blanken en negroïde volwassenen van 70 tot 79 jaar zonder hart- en vaatziekten (Auer, 2012). Data waren verzameld van 1997 tot 1998 en van 2006 tot 2007, de gemiddelde follow-up duur was 8 jaar. De primaire uitkomstmaat was coronaire hartziekte, gedefinieerd als acuut myocardinfarct, coronaire mortaliteit of ziekenhuisopname voor angina pectoris of coronaire revascularisatie. Er werd gebruik gemaakt van de Framingham risicoscore.

 

Jörgensen (2014) beschrijft een prospectief cohortonderzoek met deelnemers van de Copenhagen City Heart study (Jörgensen, 2014). Personen van 65 jaar en ouder zonder hart- en vaatziekten werden benaderd voor deelname. De mediane duur van follow-up was 11,9 jaar voor cardiovasculaire morbiditeit en 9,8 jaar voor cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Er werd gebruik gemaakt van de Framingham risico score of European Heart score. Deelnemers met een follow-up van minder dan 10 jaar werden geëxcludeerd. Gebruikte uitkomstmaten waren cardiovasculaire mortaliteit en gecombineerde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

 

Graversen (2016) deed een onderzoek naar verbetering van de SCORE onder 8476 deelnemers uit de Copenhagen City Heart study (Gravesen, 2016). Deelnemers van 80 jaar en ouder of deelnemers met hart- en vaatziekten of diabetes werden geëxcludeerd. De gebruikte uitkomstmaat was cardiovasculaire mortaliteit. De prognostische factor was major of minor ecg-afwijking. Er werd gebruik gemaakt van het Systemic Coronary Risk Evaluation (SCORE) algoritme.

 

In The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) werd het reclassificerende vermogen van ecg-afwijkingen en de CAC-score berekend voor het risico op coronaire hartziekten Desai, (2014). De mediane follow-up duur was 10 jaar. Er werd een nieuwe risicopredictie model gemaakt met gebruik van klassieke risicofactoren met of zonder ecg.

 

Resultaten

I gecombineerde ecg-afwijkingen als prognostische factor

 

a) Totale NRI

Morbiditeit van hart- en vaatziekten

In het Health ABC-cohort was de NRI voor cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit 7,4% (95% BI 3,1 tot19,05) (Auer, 2012). In het onderzoek van Jörgensen (2014) was de NRI 4,2% (95% BI 3,5 tot 5,6%) voor de gecombineerde uitkomstmaat cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (Jörgensen, 2014). De NRI voor de uitkomstmaat coronaire morbiditeit was 2% (BI niet gegeven) en 5% (BI niet gegeven) voor de gecombineerde uitkomstmaat coronaire morbiditeit en mortaliteit in het onderzoek van Desai (Desai, 2014).

 

Mortaliteit van hart- en vaatziekten

In het onderzoek van Shah was de NRI 11% (95% BI 7-4%) (Shah, 2016). In het onderzoek van Jörgensen was de NRI 7,1% (95% BI 6,7 tot 9%) (Jörgensen, 2014). In het onderzoek van Graversen was de NRI 1,9% (BI niet gegeven, p=0,540) in de populatie van 40 tot 70 jaar (Graversen, 2016). In de totale populatie was de NRI 1,9% (95% BI niet gegeven, p=0,423). De NRI was 9% (BI niet gegeven) voor coronaire mortaliteit in het onderzoek van Desai (Desai, 2014).

 

b) Intermediaire NRI

Morbiditeit van hart- en vaatziekten

De gecorrigeerde NRI voor de intermediaire groep was 6,7% (95%BI 1,2 tot 19,3%) in het Health ABC-cohort (Auer, 2012). Het grootste deel van de reclassificatie was naar de lagere risicogroep.

 

Mortaliteit van hart- en vaatziekten

De NRI voor de intermediaire risicogroep voor major ecg-afwijkingen was 6,7% (BI niet gegeven, p=0,370) (Graversen, 2016). De NRI was niet gecorrigeerd voor subgroepanalyse zoals eerder beschreven (Cook, 2011).

 

II elektrocardiografische LVH als prognostische factor

Morbiditeit van hart- en vaatziekten

In het onderzoek van Jörgensen werd een NRI van -1,1% (95% BI -2.3 tot 0.1) gevonden voor cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (Jörgensen, 2014).

 

Mortaliteit van hart- en vaatziekten

De NRI was 2,7% (95% BI 1.0 tot 4.4) in het onderzoek van Jörgensen (Jörgensen, 2014).

 

Bewijskracht van de literatuur

Voor deze prognostische onderzoeken werd uitgegaan van in beginsel hoge kwaliteit van observationeel onderzoek.

 

I ecg-afwijkingen als prognostische factor

De bewijskracht voor de uitkomstmaat NRI (totaal en intermediair) is met 2 niveau’s verlaagd in verband met het gebruik van een andere risicoscore (overwegend Framingham in plaats van SCORE) en publicatiebias.

 

II elektrocardiografische LVH als prognostische factor

De bewijskracht voor de uitkomstmaat NRI is met 3 niveaus verlaagd gezien de beperkingen in onderzoeksopzet (alleen leeftijd ≥65 jaar), het gebruik van een andere risicoscore (overwegend Framingham in plaats van SCORE) en publicatiebias.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Leidt toevoeging van de uitslag van een ecg aan het predictiemodel op basis van alleen klassieke risicofactoren tot een betere risicoschatting bij personen zonder hart- en vaatziekten, afgemeten aan klinisch significante reclassificatie (Net Reclassification Improvement), voor wat betreft hun (10-jaars) mortaliteit- en morbiditeit aan hart- en vaatziekten?

 

P: personen zonder hart- en vaatziekten;

I: risicopredictie op basis van klassieke risicofactoren plus ecg;

C: risicopredictie op basis van alleen klassieke risicofactoren;

O: hart- en vaatziekten morbiditeit, hart- en vaatziekten mortaliteit, reclassificatie uitgedrukt in Net Reclassification Index (NRI).

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte zowel hart- en vaatziekten morbiditeit/mortaliteit als reclassificatie voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. De werkgroep definieerde de genoemde uitkomstmaten niet a priori, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. De werkgroep definieerde een NRI van 10% voor upward of downward reclassifcatie als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de database Pubmed is in april 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews of meta-analyses vanaf 2005. De literatuurzoekactie leverde 1 systematische review van goede kwaliteit (Amstar 11/11), maar geen van de geïncludeerde onderzoeken in deze review had een NRI berekend (Chou, 2011). In augustus 2017 werd er een aanvullend literatuuronderzoek verricht naar RCT’s of longitudinaal onderzoek in juli 2017 vanaf begin 2011. Onderzoeken werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: prospectief onderzoek (RCT of observationeel). Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 9 onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 4 onderzoeken geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 5 onderzoeken definitief geselecteerd.

 

In totaal zijn 5 onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (Risk of Bias) is opgenomen in de Risk of Bias tabellen.

Referenties

  1. Auer R, Bauer DC, Marques-Vidal P, et al. Health ABC Study. Association of major and minor ECG abnormalities with coronary heart disease events. JAMA. 2012;307(14):1497-505. doi: 10.1001/jama.2012.434. PubMed PMID: 22496264; PubMed Central PMCID: PMC4006989.
  2. Chou R, Arora B, Dana T, et al. Screening Asymptomatic Adults for Coronary Heart Disease With Resting or Exercise Electrocardiography: Systematic Review to Update the 2004 U.S. Preventive Services Task Force Recommendation (Internet). Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2011 Sep. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK63671/PubMed PMID: 21977523.
  3. Cook NR, Paynter NP. Performance of reclassification statistics in comparing risk prediction models. Biom J. 2011;53:(2):237-58. doi:10.1002/bimj.201000078. Epub 2011 Feb 3. PubMed PMID: 21294152; PubMed Central PMCID: PMC3395053.
  4. Desai CS, Ning H, Soliman EZ, et al. Electrocardiographic abnormalities and coronary artery calcium for coronary heart disease prediction and reclassification: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am Heart J. 2014;168(3):391-7. doi:10.1016/j.ahj.2014.06.009. Epub 2014 Jun 9. PubMed PMID: 25173552.
  5. Graversen P, Abildstrøm SZ, Jespersen L, et al. Cardiovascular risk prediction: Can Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE) be improved by adding simple risk markers? Results from the Copenhagen City Heart Study. Eur J Prev Cardiol. 2016;23(14):1546-56. doi:10.1177/2047487316638201. Epub 2016 Mar 14. PubMed PMID: 26976846.
  6. Jørgensen PG, Jensen JS, Marott JL, et al. Electrocardiographic changes improve risk prediction in asymptomatic persons age 65 years or above without cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2014;2:64(9):898-906. doi: 10.1016/j.jacc.2014.05.050. PubMed PMID: 25169175.
  7. Shah AJ, Vaccarino V, Janssens AC, et al. An Electrocardiogram-Based Risk Equation for Incident Cardiovascular Disease From the National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA Cardiol. 2016 Oct 1;1(7):779-786. doi: 10.1001/jamacardio.2016.2173. PubMed PMID:27487404.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Prognostic factor(s)

Follow-up

 

Outcome measures and effect size

Comments

Shah, 2016

Type of study:

NHANES–I (derivation cohort) NHANES–III (validation cohort)

Setting and Country: US civilian non-institutionalised

Source of funding: non-commercial

 

Inclusion criteria:

-leeftijd 40 tot 74 jaar

-blanco cardiale voorgeschiedenis

 

Exclusion criteria:

 

N= individual records

N=9969

 

(NHANES I: N=4192;

NHANES-III: N=6418)

 

Mean age:

55,3 jaar (SD 10,1)

 

Sex: M 47,3%

ECG afwijking

 

 

 

Definitie CV events

Op basis van ICD codering.

MACE= incident nonfatal or fatal CVD outcomes.

 

Beoordeling ECG:

12-lead ECG, gecodeerd met NOVACODE ECG programma

 

Definitie ECG afwijking:

Op basis van Minnesota codes, Cardiac Infaction injury Score en ECG simple score.

 

Follow-up median 18,8 (IQR 12,4-20,1)

 

Missende data 6%

 

Aantal CV events: 2,8%

Cardiovasculaire mortaliteit

c-statistics 0.82 (95%BI, 0.80 tot 0.85); Δ 0,01 verbetering

 

NRI 11% (95% BI 7 tot 4%)*

*Berekend in nieuwe risicopredictiemodel met Framingham risicoscore en ECG variabelen

 

Methodologische tekortkomingen:

  • Doodsoorzaken op basis van overlijdensaktes
  • Medische voorgeschiedenis en rookstatus mogelijk onbetrouwbaar
  • ECG’s niet in alle centra beschikbaar
  • Beoordeling ECG’s alleen door programma

 

Auer, 2012

Type of study: Population based cohort (Health ABC)

Setting and Country: US

Source of funding: non-commercial

 

Inclusion criteria:

Leeftijd 70 tot 79 jaar

 

Exclusion criteria:

 

N= individual records

N=2168

 

Mean age:

73,5 jaar (SD 7,8)

 

Sex: M 45%

 

Race: 41% black

ECG afwijking

 

Definitie CV events

acuut MI, coronaire mortaliteit, opname voor angina of revascularisatie (op basis van anamnese, patientendossiers, beoordeling door geblindeerde clinici)

 

Beoordeling ECG:

12-lead ECG, gecodeerd volgens de Minnesota Code Classification system, beoordeeld door 2 reviewers (bij verschil van inzicht een senior)

 

Definitie ECG afwijking:

Major:

  • -Q-QS
  • -LVH
  • -WPW syndroom
  • complete bundeltak- of intraventriculaire block
  • -boezemfibrilleren, of –flutter
  • -grote ST-T veranderingen

Minor:

-geringe ST-T veranderingen

 

Definitie intermediaire groep: 10 jaars risico van 10-20 %

Mediane follow-up 8,2 jaar (range 9-10,2)

 

Missende data 1%

 

Aantal CV events: 16%

 

Totale sterfte: 27%

Cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit

HR 1,63 (95% BI 1,31 tot 2,02)*

 

NRI 7,4% (95% BI 3,1 tot 19,0%)

NRI (intermediaire risicogroep) 6,7% (95% BI 1,2 tot 19,3%) (gecorrigeerd voor vertekening)

 

Nb geen verschil tussen major en minor ECG afwijkingen

*Gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, totaal cholesterol, HDL, syst RR, roken, DM, ras, opleiding, omgeving, LDL, kreatinine, alcohol, lichamelijke activiteit, statine gebruik, ACE-remmers, oestrogeen gebruik.

 

Methodologische tekortkomingen:

  • Relatief korte follow-up (median <10 jaar)
  • Hoge leeftijd van deelnemers

Jörgensen, 2014#

Type of study: Copenhagen City Heart Study, prospectief cohort

Setting and Country: Denemarken

Source of funding: non-commercial

 

Inclusie criteria:

Leeftijd ≥ 65 jaar

 

Exclusie criteria:

Niet gegeven

 

N= individual records

N=6991

 

Gemiddelde leeftijd:

Zonder ECG afw 69,5 ± 3,5

Met ECG afw 70,2 ± 4,1

 

Geslacht:

Zonder ECG afw

39% M

Met ECG afw

46% M

 

ECG afwijking

 

Definitie CV events

Op basis van ICD codering

 

Beoordeling ECG:

12-lead ECG, gecodeerd volgens de Minnesota Code Classification system, beoordeeld door 2 reviewers (bij verschil van inzicht een 3e)

 

Definitie ECG afwijking:

  • Q golf
  • ST depressive
  • T golfafwijking
  • Linker ventrikel geleidingsdefect (major)
  • LVH (major)

 

Mediane follow-up 9,8- 11,9 jaar

 

For how many participants were no complete outcome data available? geen

 

Aantal CV events (fataal en niet-fataal): 55%

 

Aantal ECG afwijkingen: 30,6%

Cardiovasculaire morbiditeit

en mortaliteit

 

I. ECG

HR 1,35 (95% BI 1,24 tot 1,47)*

 

NRI 4,2% (95% BI 3,5 tot 5,6)

C-statistics 0,66 (Δ 0,009)

 

II.Linkerventrikelhypertrofie

 

HR 1.32 (95% BI 1.21 tot 1.45)

 

NRI

 

Cardiovasculaire mortaliteit

 

I. ECG

HR 1,51 (95% BI 1,38 tot 1,65)#

 

NRI 7,1% (95% BI 6,7 tot 9%)

C-statistics 0,72 (Δ 0,014)

 

II. Linkerventrikelhypertrofie

HR 1.47(95% BI 1.31 tot 1.65)

 

NRI 2.7% (95% BI 1.0 tot 4.4)

*Gecorrigeerd voor Framingham Global Risk score

 

# gecorrigeerd voor European Heart Score

Graversen, 2016#

Type of study: Copenhagen City Heart Study

Setting and Country: Denemarken

Source of funding: non-commercial

 

Inclusie criteria:

Leeftijd 21 tot 79 jaar

 

Exclusie criteria:

DM

 

N= individual records

N=8476

 

Mediane leeftijd: 55 jaar

 

Sex:

42% M

ECG afwijkingen

 

Definitie CV events

Op basis van ICD codering

 

Beoordeling ECG:

12-lead ECG, gecodeerd volgens de Minnesota Code Classification system, beoordeeld door 2 reviewers (bij verschil van inzicht een senior)

 

Definitie ECG afwijking:

Major:

  • -Q-QS
  • -LVH
  • -WPW syndroom
  • complete bundeltak- of intraventriculaire block
  • -boezemfibrilleren, of –flutter
  • -grote ST-T veranderingen

Minor:

-geringe ST-T veranderingen

Mediane follow-up 18 jaar

 

CV events 7,8%

 

Missende data 7,7%

Cardiovasculaire mortaliteit

Major ECG afwijkingen

HR 1,47 (95% BI 1,22 tot 1,78)*

 

NRI 1,9% (BI niet gegeven, p=0,540)

 

ΔAUC 0,004 (-0,001-0,009) (p=0,086)

 

Minor ECG afwijkingen

HR 1,01 (95% BI 0,72 tot 1,43)*

 

Subgroep intermediair risico en leeftijd 40 tot 70 jaar

Major ECG afwijkingen

NRI 6,7% (BI niet gegeven, p=0,370)

 

*Gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, syst RR, rookstatus, taotal cholesterol; risicopredictiemodel: SCORE.

Desai, 2014

Multi-Ethnic study of Aterosclerosis (MESA) cohort

Setting and Country: US

Source of funding: non-commercial

Inclusie criteria:

Leeftijd 45 tot 84 jaar

 

Exclusie criteria:

 

N= individual records

N=6406

 

Mediane leeftijd

Zonder ECG afw 61 ± 10

Met ECG afw 65 ± 10

 

Geslacht:

Zonder ECG afw

46% M

Met ECG afw

43% M

 

Ras:

Zonder ECG afw

39% blank

26% negroide

13% chinees

22% spaans

 

Met ECG afw

32% blank

33% negroide

10% chinees

25% spaans

ECG afwijkingen

 

 

Definitie CV events

CHD included nonfatal myocardial

infarction, death due to CHD, and hospitalized angina

 

Beoordeling ECG:

12-lead ECG, gecodeerd volgens de Minnesota Code Classification system, beoordeeld op kwaliteit en fouten.

 

Definitie ECG afwijking:

Major:

  • -Q-QS
  • -LVH
  • -WPW syndroom
  • complete bundeltak- of intraventriculaire block
  • -boezemfibrilleren, of –flutter
  • -grote ST-T veranderingen

Minor:

-geringe ST-T veranderingen

 

Mediane follow-up 10 jaar

 

CV events 6,3%

 

Missende data 5,2%

Coronaire morbiditeit

Major ECG afwijkingen

HR 1,83 (95% BI 1,30 tot 2,58)*

 

Minor ECG afwijkingen

HR 1,38 (95% BI 1,04 tot 1,83)*

 

NRI 2% (BI niet gegeven)

 

Coronaire morbiditeit en mortaliteit

 

NRI 5% (p=0,02)

C-statistics 0,736 (Δ 0,009; p=0,02)

 

Coronaire mortaliteit

Major ECG afwijkingen

HR 1,55 (95% BI 0,72 tot 3,37)*

 

Minor ECG afwijkingen

HR 2,42 (95% BI 1,44 tot 4,09)*

 

NRI 9% (BI niet gegeven)

 

*Gecorrigeerd voor leeftijd, ras, geslacht, systolische RR, total cholesterol, HDL, DM, roken en antihypertensiva

# Graversen (2016) en Jorgensen (2014) maken gebruik van hetzelfde cohort maar hanteerden verschillende inclusiecriteria voor leeftijd.

 

Table of quality assessment – prognostic studies

Study reference

 

(first author, year of publication)

Was there a representative and well-defined sample of patients at a similar point in the course of the disease?

 

(yes/no/unclear)

Was follow-up sufficiently long and complete?

 

 

(yes/no/unclear)

Was the outcome of interest defined and adequately measured?

 

(yes/no/unclear)

Was the prognostic factor of interest defined and adequately measured?

 

(yes/no/unclear)

Was loss to follow-up / incomplete outcome data described and acceptable?

 

(yes/no/unclear)

Was there statistical adjustment for all important prognostic factors?

 

(yes/no/unclear)

Level of evidence

 

 

Shah, 2016

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

A2

Auer, 2012

Yes

No

Yes

Yes

Yes

Yes

B

Jorgensen, 2014

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

A2

Graversen, 2016

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

A2

Desai, 2014

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

A2

Overwegingen

Hoewel elektrocardiografische afwijkingen bij patiënten zonder hart- en vaatziekten een voorspellende waarde hebben op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, leidt het toevoegen van de ecg aan de traditionele risicoschattingen (Framingham en SCORE) niet tot een betere cardiovasculaire risicoschatting. Daarnaast zijn er ook nadelen van het verrichten van een ecg zoals fout-positieve afwijkingen bij asymptomatische patiënten, die beperkt zijn onderzocht. In een Amerikaans retrospectief onderzoek in de huisartsenpraktijk kregen patiënten zonder hart- en vaatziekten na een ecg (in het kader van een jaarlijkse screening) 5,1 keer vaker aanvullende onderzoeken, visites en ingrepen ten opzichte van patiënten zonder ecg. Er waren iets meer cardiaalgerelateerde opnames (0,46% versus 0,12%), coronaire revascularisaties (0,20% versus 0,04%) en overlijden (0,19% versus 0,16%) in de groep van patiënten zonder hart- en vaatziekten die een screenend ecg hadden gekregen ten opzichte van de patiënten zonder ecg. Het totale risico op hart- en vaatziekten was in beide groepen zeer laag (Bhatia, 2017). Er zijn wel veel andere indicaties voor het maken van een ecg.

 

Er is onvoldoende bewijs dat een elektrocardiografisch vastgestelde LVH leidt tot een betere risicoschatting ten opzichte van de traditionele risicoschattingen alleen. In een onderzoek van Tocci (2017) was elektrocardiografische LVH niet voorspellend voor een hoog risicoprofiel (≥ 5 met SCORE): bij LVH vastgesteld met Sokolow-Lyon criteria was de OR 0,81 (95% BI 0,18 tot 3,64) en bij LHV vastgesteld met Cornell Voltage OR 1,44 (95% BI 0,37 tot 6,21) (Tocci, 2017).

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 06-03-2019

Laatst geautoriseerd : 06-03-2019

Uiterlijk in 2020 bepalen het bestuur van het Nederlands Huisartsen Genootschap, de Nederlandse Internisten Vereniging en de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt van de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Het Nederlands Huisartsen Genootschap, de Nederlandse Internisten Vereniging en de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie zijn regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlands Huisartsen Genootschap, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Vereniging voor Cardiologie

Geautoriseerd door:
  • Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Hart- en Vaat Verpleegkundigen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Nederlands Huisartsen Genootschape en het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd door het Nederlands Huisartsen Genootschap en de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze multidisciplinaire richtlijn is het optimaliseren van de preventie van hart- en vaatziekten met specifieke focus op individuen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten.

 

Doelgroep

Deze multidisciplinaire richtlijn is geschreven voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij cardiovasculair risicomanagement

Samenstelling werkgroep

In 2016 is een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaand uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de preventie van hart- en vaatziekten.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. A.W. (Arno) Hoes, klinisch epidemioloog, werkzaam in het Julius Centrum van het UMC Utrecht te Utrecht (voorzitter)
  • Dr.ir. I. (Ineke) van Dis, epidemioloog en voedingswetenschapper, werkzaam bij de Hartstichting te Den Haag, Hartstichting
  • Y.A. (Yvette) Henstra, verpleegkundig specialist vasculaire geneeskunde, werkzaam in het OVLG te Amsterdam, NVHVV
  • Dr. H.M. (Heleen) den Hertog, neuroloog, werkzaam in het Isala Ziekenhuis te Zwolle, NVN
  • Dr. K. (Karen) Konings, kaderhuisarts hart- en vaatziekten, werkzaam in huisartsenpraktijk K. Konings te Maastricht, NHG
  • H. (Hans) van Laarhoven, manager team collectieve belangenbehartiging, werkzaam bij Hartenraad te Den Haag, Harteraad
  • Dr. A.H. (AnHo) Liem, cardioloog, werkzaam in het Franciscus Gasthuis & Vlietland te Rotterdam, NVVC
  • Dr. F.M.A.C. (Fabrice) Martens, cardioloog, werkzaam in het Deventer Ziekenhuis te Deventer, NVVC
  • Prof. dr. Y.M. (Yvo) Smulders, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in het Amsterdam UMC, locatie VUmc te Amsterdam, NIV
  • Drs. A. (Anne-Margreet) Strijbis, relatiemanager zorg, werkzaam bij Harteraad te Den Haag, Harteraad
  • Drs. J.J.S. (Judith) Tjin-A-Ton, kaderhuisarts hart- en vaatziekten, werkzaam in huisartsenpraktijk Frakking & Tjin-A-Ton te Amstelveen, NHG
  • Prof. dr. F.L.J. (Frank) Visseren, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in het UMC Utrecht te Utrecht, NIV

 

Met ondersteuning van:

  • G.M. (Maike) van Leeuwen, beleid- en projectondersteuner, NIV
  • Dr. Tj. (Tjerk) Wiersma, senior-wetenschappelijk medewerker, NHG
  • Dr. W. (Wouter) de Ruijter, wetenschappelijk medewerker, NHG tot augustus 2017
  • Drs. M. (Martijn) Sijbom, wetenschappelijk medewerker, NHG vanaf augustus 2017
  • Dr. I.M. (Iris) Wichers, wetenschappelijk medewerker, NHG
  • Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van FMS
  • Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van FMS tot april 2018
  • Dr. A. (Aleid) Wirix, adviseur, Kennisinstituut van FMS vanaf april 2018
  • N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS tot januari 2018
  • J. (Jill) Heij, junior projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS vanaf februari 2018

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Hoes (voorzitter)

    • Hoogleraar Klinisch Epidemiologie & Huisartsengeneeskunde
    • Voorzitter/medisch manager, divisie Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, UMC Utrecht
    • Voorzitter/medisch manager a.i., divisie Interne Geneeskunde en Dermatologie, UM Utrecht (tot juni 2017)
    • Lid College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Ministerie van VWS (betaalde functie honorarium) (tot oktober 2016)
    • Lid Board Heart Failure Association, European Society of Cardiology (ESC) (onbetaald) (tot september 2018)
    • Lid Board European Association for Preventive Cardiology, ESC (onbetaald)
    • Lid Editorial Board European Journal of Heart Failure (onbetaald)
    • Lid Editorial Board ESC Heart Failure (onbetaald)
    • Lid commissie Zorg Binnen Bereik, een stichting, met als private partners Achmea en Philips, die tot doel heeft zorgplatforms voor chronische ziekten (hartfalen, COPD en diabetes) te ontwikkelen en te implementeren om zelfzorg te bevorderen. (onbetaald) (tot oktober 2016)
    • Mede-voorzitter Task Force Guidelines Prevention of Cardiovascular Disease in Clinical Practice (ESC) (onbetaald).
    • Voorzitter Council for Cardiovascular Primary Care van de ESC (onbetaald) (tot september 2018).
    • Lid visitatiecommissie Inspectie voor de Gezondheidszorg (betaald) (tot juni 2016)
    • Lid Board European Primary Care Cardiovascular Society (onbetaald) (tot December 2017)
    • Lid Raad van Toezicht namens UMC Utrecht van Stichting HUB (stichting die organoiden ontwikkelt) (onbetaald).

-

Geen

Konings

Kaderhuisarts hart- en vaatziekten

-

-

Geen

Tjin-A-Ton

Kaderhuisarts hart- en vaatziekten

    • Huisartsopleider VUMC

-

Geen

Visseren

    • Hoogleraar Vasculaire geneeskunde
    • Opleider Vasculaire geneeskunde
    • Lid sectie Vasculaire geneeskunde, deelspecialisme NIV
    • Werkgroeplid van de werkgroepen (erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn en het addendum (kwetsbare) ouderen bij de CVRM-richtlijn

Deelname aan fase II en II multicenter trials oer PSCK9-antilichamen. Betrokken bij patiënteninclusie, geen data-analyse

Geen

Smulders

    • Hoogleraar Interne Geneeskunde
    • Opleider Interne Geneeskunde
    • Adjunct-hoofdredacteur Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde
    • Lid beoordelingscommissies Zon-Mw

-

Geen

Liem

    • Cardioloog
    • Opleider
    • Ontwikkeling onderwijsmodules NVVC
    • Werkgroeplid van de werkgroep (erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn

Advies aan universiteiten en industrie over dyslipidemie en lipidenverlaende middelen

Geen actie; advies over alle middelen

Martens

Cardioloog

Bestuurslid Werkgroep Cardiologische centra Nederland (WCN)

Advies aan universiteiten en industrie over dyslipidemie en lipidenverlaende middelen

Geen actie; advies over alle middelen

Den Hertog

Neuroloog

    • Lid werkgroep regionaal CVRM Thoon (huisartsen)
    • Projectleider Benefietconsortium Hartstichting

-

Geen

Henstra

Verpleegkundig Specialist Vasculaire geneeskunde

-

Advies aan industrie lancering nieuwe medicatie bij FH

Geen; valt buiten het bestek van de richtlijn

Strijbis

Relatiemanager Hartenraad

Werkgroeplid Hypertensie in de tweede en derde lijn

-

Geen

Van Laarhoven

    • Manger Team Collectieve belangenbehartiging Hartenraad
    • Beleidsadviseur Hartenraad
    • Waarnemend directeur Hartenraad

Werkgroeplid (erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn

-

Geen

Van Dis

    • Beleidsadviseur Hartstichting

Lid van de werkgroep Voeding van de European Heart Network

Hartstichting heeft een samenwerkingscontract met Unilever

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardiging van de patiëntenvereniging in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Hartenraad en Hartstichting.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. CVRM-indicatoren zijn separaat aan de herziening van deze richtlijn ontwikkeld en te vinden op https://www.nhg.org/themas/publicaties/download-indicatoren-archief.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stapsgewijze beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Voor het herzien van de Nederlandse multidisciplinaire richtlijn CVRM heeft de werkgroep besloten uit te gaan van de Europese richtlijn Cardiovascular disease prevention in clinical practice uit 2016. Deze richtlijn was op het moment van starten de meest recente richtlijn met de meest recente evidence. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerder genoemde richtlijn op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen tijdens een Invitational conference door Diabetesvereniging Nederland, IGZ, FMCC, Hartenraad (voorheen De Hart&Vaatgroep), KNGF, KNMP, NHG, NVAB, NVALT, NVR, NVVC, Verenso en InEen. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, en (3) de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse hebben de voorzitter en de ondersteuners concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming over aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep in ieder geval voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke onderzoeken in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar onderzoeken aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar onderzoeken met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. Deze geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met de desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiënte perspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele onderzoeken

Individuele onderzoeken werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende onderzoeksresultaten (Risk of Bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de ‘Risk of Bias’ (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottawa – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal onderzoeken en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de onderzoeken werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A)        Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B)        Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt)relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor Risk of Bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De uiteindelijke bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overkoepelende conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling worden naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere belangrijke aspecten meegewogen, zoals de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat de werkgroep toekent aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken deel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en heeft de werkgroep de richtlijn definitief vastgesteld. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.