Uitgangsvraag

Is de associatie tussen de hoogte van het non-HDL-cholesterol en het risico op een hart -en vaatziekte vergelijkbaar met de associatie tussen de hoogte van het LDL-cholesterol en het risico op een hart- en vaatziekte bij personen met een verschillende mate van verhoogd risico op hart- en vaatziekten?

Aanbeveling

Gebruik LDL-C of non-HDL-C voor het monitoren van het effect van cholesterolverlagende behandeling, waarbij een LDL-C van 1,8 en 2,6 mmol/l correspondeert met een non-HDL-C van 2,6 en 3,4 mmol/l.

Inleiding

Non-HDL-cholesterol (non-HDL-C) is het totaalcholesterol verminderd met het HDL-cholesterol (HDL-C). Er zijn aanwijzingen dat non-HDL-C net zoals LDL-C gebruikt kan worden als streefwaarde bij de CVRM en dat de hoogte van het non-HDL beter correspondeert met het risico op een hart- en vaatziekte dan de hoogte van het LDL-C. Het LDL-C wordt meestal berekend met de Friedewald-formule tenzij de triglyceriden (TG) >4,5 mmol/l zijn of wanneer sprake is van dysbetalipoproteinemie. Oorspronkelijk was een voorwaarde voor berekenen van het LDL-C dat bloed nuchter werd afgenomen, maar dat blijkt maar weinig invloed op de bepaling te hebben. Gebruik van non-HDL-C heeft als theoretisch voordeel dat alle atherogene lipidendeeltjes worden meegenomen (inclusief LDL-C, VLDL-C, IDL-C en Lp(a)), waardoor een betere risicoschatting kan worden gemaakt en het effect van behandeling beter kan worden gemonitord (Boekholdt, 2012). Met het meten van apolipoproteine B kan vergelijkbare informatie worden verzameld over atherogene lipidendeeltjes. Tevens heeft gebruik van non-HDL-C een aantal praktische voordelen waaronder bruikbaarheid bij hoge TG (>4,5 mmol/l) en het is kosteloos in tegenstelling tot het meten van apolipoproteine B.

Conclusies

Redelijk

GRADE

De relatie tussen de hoogte van het non-HDL-C en het risico op hart- en vaatziekten is waarschijnlijk minstens even sterk (waarschijnlijk zelf sterker) als tussen de hoogte van het LDL-C en het risico op hart- en vaatziekten.

 

Bronnen (Boekholdt, 2012)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

De meta-analyse van Boekholdt had als doel het bepalen of bij patiënten behandeld met een statine het non-HDL-C een sterkere associatie heeft met hart- en vaatziekten dan LDL-C (Boekholdt, 2012). Hiervoor includeerde de meta-analyse 8 RCT’s met een behandeling met een statine in minimaal 1 onderzoeksarm. Er was een baseline meting en vervolgen van TC, LDL-C, HDL-C, non-HDL-C, TG en apolipoproteine. Onderzoeken met een mean follow-up korter dan 2 jaar werden geëxcludeerd. De auteurs van de meta-analyse gebruikten de data van de RCT’s. De primaire uitkomstmaat was de eerste belangrijke hart- en vaatziekte. Alleen patiënten behandeld met een statine zijn geïncludeerd in de meta-analyse (n= 38.153).

 

De geïncludeerde patiënten hadden een hart- en vaatziekte doorgemaakt, een stabiele coronaire hartziekte, angina pectoris, diabetes mellitus of hadden geen hart- en vaatziekten. De opzet van de meta-analyse beantwoordt gedeeltelijk, maar wel voldoende de zoekvraag. De geïncludeerde onderzoeken in de meta-analyse hadden als primair eindpunt de effectiviteit van een behandeling met statine.

 

Resultaten

Risico op hart- en vaatziekte

LDL-C: De trend voor het risico op een hart- en vaatziekte is per 1 - SD toename 1,13 (95% BI: 1,10 tot 1,17) P<0,001. 1- SD toename is 0,8 mmol/l van LDL-C.

 

Non-HDL-C: De trend voor het risico op een hart- en vaatziekte is per 1 - SD toename 1,16 (95% BI: 1,12 tot 1,19) P<0,001. 1- SD toename is 0,9 mmol/l van non-HDL-C.

 

De bootstrapanalyse voor het verschil tussen LDL-C en non-HDL-C is significant in het voordeel van non-HDL-C.

 

Het risico op een hart- en vaatziekte bij het wel of niet behalen van de streefwaarde met een behandeling met een statine is ook onderzocht. De gebruikte streefwaarde voor LDL-C was lager dan 2,6 mmol/l en voor non-HDL-C lager dan 3,4 mmol/l. Tabel 1 geeft de associatie weer tussen het risico op een hart- en vaatziekte en de combinatie van de hoogten van het LDL-C en het non-HDL-C.

 

Tabel 1 Associatie tussen LDL-C en non-HDL-C en het risico op een hart – en vaatziekte

LDL-C (mmol/l)

Non-HDL-C (mmol/l)

Risico op hart- en vaatziekten HR (95% BI)

≥ 2,6

≥ 3,4

1,21 (1,13 tot 1,29)

≥ 2,6

<3,4

1,02 (0,92 tot 1,12)

<2,6

≥ 3,4

1,32 (1,17 tot 1,50)

<2,6

<3,4

1,00 (Referentie)

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat is verlaagd met een niveau vanwege indirectheid. De geïncludeerde onderzoeken in de meta-analyse hadden niet als primaire eindpunt het onderzoeken van de associatie tussen LDL-C en non-HDL-C en welke streefwaarden overeenkomen.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Is de associatie tussen de hoogte van het non-HDL-cholesterol en het risico op een hart -en vaatziekte vergelijkbaar met de associatie tussen de hoogte van het LDL-cholesterol en het risico op een hart- en vaatziekte bij personen met een verschillende mate van verhoogd risico op hart- en vaatziekten?

 

P: patiënten met verschillende mate van risico op hart - en vaatziekten;

I: behandeling onder streefwaarde van non-HDL-C;

C: behandeling onder streefwaarde van LDL-C;

O: verschil tussen LDL-C en non-HDL-C.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte als relevante uitkomstmaat dat non-HDL-C minimaal net zo goed is LDL-C om het risico in te schatten en het effect van cholesterolverlagende therapie te beoordelen.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) is op (8 mei 2017) met relevante zoektermen gezocht naar meta-analyses en RCT’s De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 241 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: Systematische review van RCT’s met de vergelijking tussen verschillende streefwaarden voor LDL-C en non-HDL-C met een gedetailleerde zoekstrategie en evidence-tabellen. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 21 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 20 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 1 studie definitief geselecteerd.

 

Eén onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (Risk of Bias) is opgenomen in de Risk of Bias tabellen.

Referenties

  1. Arsenault BJ, Rana JS, Stroes ES, et al. Beyond low-density lipoprotein cholesterol: respective contributions of non-high-density lipoprotein cholesterol levels, triglycerides, and the total cholesterol/high-density lipoprotein cholesterol ratio to coronary heart disease risk in apparently healthy men and women. J Am Coll Cardiol. 2009; 55: 35–41.
  2. Boekholdt SM, Arsenault BJ, Mora S, et al. Association of LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins: a meta-analysis. JAMA. 2012;307(12):1302-9. doi: 10.1001/jama.2012.366.
  3. van den Berg MJ, van der Graaf Y, de Borst GJ, et al. Low-Density Lipoprotein Cholesterol, Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol, Triglycerides, and Apolipoprotein B and Cardiovascular Risk in Patients With Manifest Arterial Disease. Am J Cardiol. 2016;118(6):804-810. doi: 10.1016/j.amjcard.2016.06.048.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Prognostic factor(s)

Follow-up

 

Outcome measures and effect size

Comments

Boekholdt 2012

Meta-analysis

 

8 onderzoeken (RCT’S)

 

Sponsering:

De meta-analyse is niet gesponserd.

Alle geincludeerde onderzoeken zijn gesponserd. De sponsors leverde de data voor de meta-analyse, maar hadden geen verdere betrokkenheid bij de meta-analyse.

 

16 van de 19 auteurs geven een mogelijke belangenverstrengeling aan.

 

Doel van meta-analyse was het bepalen of bij patienten behandeld met een statine het non-HDL een sterkere associatie heeft met HVZ dan LDL.

 

Geincludeerde RCT’s

1. 4S P: Stabiele CHZ I: Placebo VS Simvastatin 20‐40 mg

2. AFCAPS‐TexCAPS P: Geen HVZ I: Placebo VS Lovastatin 20‐40 mg

3. LIPID P. Stabiel CHZ I: Placebo VERSUS Pravastatin 40 mg

4. CARDS P: DM type 2 I: Placebo VERSUS Atorvastatin 10 mg

5. TNT P: Stabiel CHZ I: Atorvastatin 10 mg VERSUS Atorvastatin 80 mg

6. IDEAL

P: Stabiel CHZ I: Simvastatin 20‐40 mg versus Atorvastatin 80 mg

7. SPARCL

P: CVA I: Placebo VERSUS Atorvastatin 80 mg

8. JUPITER

P: Geen HVZ I: Placebo VERSUS Rosuvastatin 20 mg

 

Primaire uitkomstmaat:

Eerste belangrijke hart-en vaatziekte (MI, CHZ, AP, CVA)

 

Inclusie criteria:

  • RCT
  • Behandeling met statine in minmaal 1 onderzoeksarm
  • Baseline meting en vervolgen van TC, LDL-C, HDL-C, TG en apoliproteine

Exclusie criteria:

  • Mean follow-up <2 jaar
  • N <1000 patienten

 

N=62,154

Mean leeftijd: 62.1 ± 8.9 jaar

Sex: 75 % M / 25% V

 

Patienten (Placebo of lage dosis statine VERSUS (Hoge dosis) statine)

  1. 2223/2221
  2. 3301/3304
  3. 4502/4512
  4. 1410/1428
  5. 5006/4995
  6. 4449/4439
  7. 2365/2366
  8. 8901/8901

er zijn 38.153 patienten geicnludeerd in de meta-analyse, deze zijn behandeld met een statine en alle data was compleet. (Lost tot follow-up 8%)

 

Non-HDL (formule TC minus HDL)

 

Mean follow-up: range 1.9 tot 6.1 jaar)

 

Eerste belangrijke hart-en vaatziekte

 

LDL

1e quartile

Mean 1.3mmol/l

Range <1.6 mmol/l

Event ratio 7.3% (697/9538)

HR 1 (Referentie)

 

2e quartile

Mean 1.9 mmol/l

Range 1.6-2.2 mmol/l

Event ratio 14.2% (1360/9573)

HR 1.06 (95% BI: 0.97 tot 1.17)

 

3e quartile

Mean 2.5 mmol/l

Range 2.2-2.8 mmol/l

Event ratio 17.1% (1616/9478)

HR 1.15 (95% BI: 1.05 tot 1.27)

 

4e quartile

Mean 3.3 mmol/l

Range ≥ 2.8 mmol/l

Event ratio 17.9% (1714/9564)

HR 1.26 (95% BI: 1.14 tot 1.39)

 

Lineare trend P<.001

Per 1 - Sd toename 1.13 (95% BI: 1.10 tot 1.17) P<.001

Non-HDL

1e quartile

Mean 1.78 mmol/l

Range <2.2 mmol/l

Event ratio 7.3% (701/9659

HR 1 (Referentie)

 

2e quartile

Mean 2.5 mmol/l

Range 2.2-2.9 mmol/l

Event ratio 14.2% (1340/9404) HR 1.12 (95% BI: 1.02 tot 1.24)

3e quartile

Mean 3.2 mmol/l

Range 2.9-3.5 mmol/l

Event ratio 16.4% (1568/9564) HR 1.17 (95% BI: 1.06 tot 1.28)

4e quartile

Mean 4.2 mmol/l

Range>3.5 mmol/l

Event ratio 18.7% (1778/9526) HR 1.42 (95% BI: 1.29 tot 1.56)

Lineare trend P<.001

Per 1 - Sd toename 1.16 (95% BI: 1.12 tot 1.19) P<.001

Bootstrapanalyse tussen LDL en Non-HDL voor het verschil in voorspellen van HVZ per 1-SD toename is significant in het voordeel van Non-HDL.

 

1-sd toename is 0.9 mmol/L non-HDL

 

Effect van statine op risico HVZ

LDL Non-HDL HR (95% CI)

≥ 2.6 ≥ 3.4 1.21 (1.13 tot 1.29)

≥ 2.6 <3.4 1.02 (0.92 tot 1.12)

<2.6 ≥ 3.4 1.32 (1.17 tot 1.50)

<2.6 <3.4 1.00 (Referentie)

Amstar score 8 uit 11

 

 

Grade beoordeling kwaliteit systematische reviews

Onderzoek

Risico op bias

Inconsistentie

Indirectheid

Onprecies

Publicatie bias

Oordeel

Boekholdt 2012

Laag

Afwezig

Ja1

Niet

Afwezig

Redelijke kwaliteit van bewijs

  1. De geïncludeerde onderzoeken in de meta-analyse hadden niet als primaire eindpunt het onderzoeken van de associatie tussen LDL-C en non-HDL-C en welke streefwaarden van LDL-C en non-HDL-C overeenkomen.

Overwegingen

Routinematig gebruik van non-HDL-C heeft een aantal praktische voordelen ten opzichte van LDL-C, met name dat het ook gebruikt kan worden bij TG >4,5 mmol/l, en dat het risico op hart- en vaatziekten minimaal even goed en mogelijk beter kan worden ingeschat met non-HDL-C dan met LDL-C, omdat alle atherogene (apoB-houdende) lipoproteinen worden meegenomen in de non-HDL-C-berekening. De non-HDL-C berekening is eenvoudig, kosteloos en wordt al vaak door laboratoria automatisch berekend en gerapporteerd. Non-HDL-C is even goed om residueel risico tijdens lipiden-verlagende therapie te monitoren als LDL-C of apolipoproteine B (Arsenault, 2009; van den Berg, 2016).

 

Door dit recente inzicht zou de non-HDL-C-meting de voorkeur genieten boven LDL-C. Veel behandelaren zijn echter in de afgelopen jaren gewend aan de LDL-C-metingen en streefwaarden en in klinische trials met lipiden-verlaging is LDL-C meestal prominent gerapporteerd. Er zijn aanwijzingen dat gecombineerd gebruik in de klinische praktijk van non-HDL-C en LDL-C additieve voordelen heeft voor het schatten van het (residuele) risico op hart – en vaatziekten (zie tabel 1), waarbij het laagste risico wordt gezien bij LDL-C <2,6 mmol/l en tevens non-HDL-C <3,4 mmol/l.

 

Bij individuele patiënten kunnen aanzienlijke verschillen worden gemeten in LDL-C en non-HDL-C. In grote studies bij patiënten met of zonder hart- en vaatziekte is het non-HDL-C gemiddeld 0,8 mmol/l hoger dan het LDL-C (Arsenault, 2009; van den Berg, 2016). Om aan te sluiten bij de LDL-C-streefwaarden kan derhalve gekozen worden voor de volgende grenswaarden van non-HDL-C:

 

Tabel 1 Corresponderende waarden LDL-C en non-HDL-C

LDL-C

non-HDL-C

1,8 mmol/l

2,6 mmol/l

2,6 mmol/l

3,4 mmol/l

3,0 mmol/l

3,8 mmol/l

 

De keuze voor LDL-C of Non-HDL-C als streefwaarde is gelijkwaardig volgens de werkgroep. In samenspraak met het laboratorium, vakgroep en/of zorggroep kan een praktische keuze worden gemaakt.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 06-03-2019

Laatst geautoriseerd : 06-03-2019

Uiterlijk in 2020 bepalen het bestuur van het Nederlands Huisartsen Genootschap, de Nederlandse Internisten Vereniging en de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt van de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Het Nederlands Huisartsen Genootschap, de Nederlandse Internisten Vereniging en de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie zijn regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlands Huisartsen Genootschap, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Vereniging voor Cardiologie

Geautoriseerd door:
  • Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Hart- en Vaat Verpleegkundigen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Nederlands Huisartsen Genootschape en het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd door het Nederlands Huisartsen Genootschap en de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze multidisciplinaire richtlijn is het optimaliseren van de preventie van hart- en vaatziekten met specifieke focus op individuen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten.

 

Doelgroep

Deze multidisciplinaire richtlijn is geschreven voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij cardiovasculair risicomanagement

Samenstelling werkgroep

In 2016 is een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaand uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de preventie van hart- en vaatziekten.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. A.W. (Arno) Hoes, klinisch epidemioloog, werkzaam in het Julius Centrum van het UMC Utrecht te Utrecht (voorzitter)
  • Dr.ir. I. (Ineke) van Dis, epidemioloog en voedingswetenschapper, werkzaam bij de Hartstichting te Den Haag, Hartstichting
  • Y.A. (Yvette) Henstra, verpleegkundig specialist vasculaire geneeskunde, werkzaam in het OVLG te Amsterdam, NVHVV
  • Dr. H.M. (Heleen) den Hertog, neuroloog, werkzaam in het Isala Ziekenhuis te Zwolle, NVN
  • Dr. K. (Karen) Konings, kaderhuisarts hart- en vaatziekten, werkzaam in huisartsenpraktijk K. Konings te Maastricht, NHG
  • H. (Hans) van Laarhoven, manager team collectieve belangenbehartiging, werkzaam bij Hartenraad te Den Haag, Harteraad
  • Dr. A.H. (AnHo) Liem, cardioloog, werkzaam in het Franciscus Gasthuis & Vlietland te Rotterdam, NVVC
  • Dr. F.M.A.C. (Fabrice) Martens, cardioloog, werkzaam in het Deventer Ziekenhuis te Deventer, NVVC
  • Prof. dr. Y.M. (Yvo) Smulders, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in het Amsterdam UMC, locatie VUmc te Amsterdam, NIV
  • Drs. A. (Anne-Margreet) Strijbis, relatiemanager zorg, werkzaam bij Harteraad te Den Haag, Harteraad
  • Drs. J.J.S. (Judith) Tjin-A-Ton, kaderhuisarts hart- en vaatziekten, werkzaam in huisartsenpraktijk Frakking & Tjin-A-Ton te Amstelveen, NHG
  • Prof. dr. F.L.J. (Frank) Visseren, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in het UMC Utrecht te Utrecht, NIV

 

Met ondersteuning van:

  • G.M. (Maike) van Leeuwen, beleid- en projectondersteuner, NIV
  • Dr. Tj. (Tjerk) Wiersma, senior-wetenschappelijk medewerker, NHG
  • Dr. W. (Wouter) de Ruijter, wetenschappelijk medewerker, NHG tot augustus 2017
  • Drs. M. (Martijn) Sijbom, wetenschappelijk medewerker, NHG vanaf augustus 2017
  • Dr. I.M. (Iris) Wichers, wetenschappelijk medewerker, NHG
  • Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van FMS
  • Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van FMS tot april 2018
  • Dr. A. (Aleid) Wirix, adviseur, Kennisinstituut van FMS vanaf april 2018
  • N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS tot januari 2018
  • J. (Jill) Heij, junior projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS vanaf februari 2018

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Hoes (voorzitter)

    • Hoogleraar Klinisch Epidemiologie & Huisartsengeneeskunde
    • Voorzitter/medisch manager, divisie Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, UMC Utrecht
    • Voorzitter/medisch manager a.i., divisie Interne Geneeskunde en Dermatologie, UM Utrecht (tot juni 2017)
    • Lid College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Ministerie van VWS (betaalde functie honorarium) (tot oktober 2016)
    • Lid Board Heart Failure Association, European Society of Cardiology (ESC) (onbetaald) (tot september 2018)
    • Lid Board European Association for Preventive Cardiology, ESC (onbetaald)
    • Lid Editorial Board European Journal of Heart Failure (onbetaald)
    • Lid Editorial Board ESC Heart Failure (onbetaald)
    • Lid commissie Zorg Binnen Bereik, een stichting, met als private partners Achmea en Philips, die tot doel heeft zorgplatforms voor chronische ziekten (hartfalen, COPD en diabetes) te ontwikkelen en te implementeren om zelfzorg te bevorderen. (onbetaald) (tot oktober 2016)
    • Mede-voorzitter Task Force Guidelines Prevention of Cardiovascular Disease in Clinical Practice (ESC) (onbetaald).
    • Voorzitter Council for Cardiovascular Primary Care van de ESC (onbetaald) (tot september 2018).
    • Lid visitatiecommissie Inspectie voor de Gezondheidszorg (betaald) (tot juni 2016)
    • Lid Board European Primary Care Cardiovascular Society (onbetaald) (tot December 2017)
    • Lid Raad van Toezicht namens UMC Utrecht van Stichting HUB (stichting die organoiden ontwikkelt) (onbetaald).

-

Geen

Konings

Kaderhuisarts hart- en vaatziekten

-

-

Geen

Tjin-A-Ton

Kaderhuisarts hart- en vaatziekten

    • Huisartsopleider VUMC

-

Geen

Visseren

    • Hoogleraar Vasculaire geneeskunde
    • Opleider Vasculaire geneeskunde
    • Lid sectie Vasculaire geneeskunde, deelspecialisme NIV
    • Werkgroeplid van de werkgroepen (erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn en het addendum (kwetsbare) ouderen bij de CVRM-richtlijn

Deelname aan fase II en II multicenter trials oer PSCK9-antilichamen. Betrokken bij patiënteninclusie, geen data-analyse

Geen

Smulders

    • Hoogleraar Interne Geneeskunde
    • Opleider Interne Geneeskunde
    • Adjunct-hoofdredacteur Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde
    • Lid beoordelingscommissies Zon-Mw

-

Geen

Liem

    • Cardioloog
    • Opleider
    • Ontwikkeling onderwijsmodules NVVC
    • Werkgroeplid van de werkgroep (erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn

Advies aan universiteiten en industrie over dyslipidemie en lipidenverlaende middelen

Geen actie; advies over alle middelen

Martens

Cardioloog

Bestuurslid Werkgroep Cardiologische centra Nederland (WCN)

Advies aan universiteiten en industrie over dyslipidemie en lipidenverlaende middelen

Geen actie; advies over alle middelen

Den Hertog

Neuroloog

    • Lid werkgroep regionaal CVRM Thoon (huisartsen)
    • Projectleider Benefietconsortium Hartstichting

-

Geen

Henstra

Verpleegkundig Specialist Vasculaire geneeskunde

-

Advies aan industrie lancering nieuwe medicatie bij FH

Geen; valt buiten het bestek van de richtlijn

Strijbis

Relatiemanager Hartenraad

Werkgroeplid Hypertensie in de tweede en derde lijn

-

Geen

Van Laarhoven

    • Manger Team Collectieve belangenbehartiging Hartenraad
    • Beleidsadviseur Hartenraad
    • Waarnemend directeur Hartenraad

Werkgroeplid (erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn

-

Geen

Van Dis

    • Beleidsadviseur Hartstichting

Lid van de werkgroep Voeding van de European Heart Network

Hartstichting heeft een samenwerkingscontract met Unilever

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardiging van de patiëntenvereniging in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Hartenraad en Hartstichting.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. CVRM-indicatoren zijn separaat aan de herziening van deze richtlijn ontwikkeld en te vinden op https://www.nhg.org/themas/publicaties/download-indicatoren-archief.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stapsgewijze beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Voor het herzien van de Nederlandse multidisciplinaire richtlijn CVRM heeft de werkgroep besloten uit te gaan van de Europese richtlijn Cardiovascular disease prevention in clinical practice uit 2016. Deze richtlijn was op het moment van starten de meest recente richtlijn met de meest recente evidence. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerder genoemde richtlijn op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen tijdens een Invitational conference door Diabetesvereniging Nederland, IGZ, FMCC, Hartenraad (voorheen De Hart&Vaatgroep), KNGF, KNMP, NHG, NVAB, NVALT, NVR, NVVC, Verenso en InEen. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, en (3) de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse hebben de voorzitter en de ondersteuners concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming over aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep in ieder geval voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke onderzoeken in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar onderzoeken aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar onderzoeken met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. Deze geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met de desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiënte perspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele onderzoeken

Individuele onderzoeken werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende onderzoeksresultaten (Risk of Bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de ‘Risk of Bias’ (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottawa – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal onderzoeken en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de onderzoeken werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A)        Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B)        Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt)relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor Risk of Bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De uiteindelijke bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overkoepelende conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling worden naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere belangrijke aspecten meegewogen, zoals de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat de werkgroep toekent aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken deel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en heeft de werkgroep de richtlijn definitief vastgesteld. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.