Antitrombotische therapie bij CVRM
Uitgangsvraag
Wanneer dient men te starten met trombocytenaggregatieremmers (waaronder acetylsalicylzuur) bij (kwetsbare) ouderen (>70 jaar)?
Aanbeveling
Vitale en kwetsbare ouderen
Start niet met trombocytenaggregatieremmers bij (kwetsbare) ouderen (>70 jaar) zonder hart- en vaatziekten
Start met trombocytenaggregatieremmers bij (kwetsbare) ouderen met hart- en vaatziekten. Bepaal de keuze van de trombocytenaggregatieremmer of combinatie van trombocytenaggregatieremmersop basis van indicatie
Geef een maagzuurremmer bij het voorschrijven van een trombocytenaggregatieremmers aan (kwetsbare) ouderen conform de NHG-standaard maagklachten.
Overwegingen
Bij jongere personen zonder hart- en vaatziekten wordt preventieve behandeling met acetylsalicylzuur niet standaard aanbevolen. In een grote meta-analyse van meer dan 100.000 personen met een gemiddelde leeftijd van 57 jaar werd er middels behandeling met acetylsalicylzuur jaarlijks bij minder dan 1 op de 1000 personen een belangrijk cardiovasculair event voorkomen. Tegenover deze geringe winst stond een jaarlijks optreden van grote (hersen-)bloedingen bij 1 op de 1000 personen. Voor de groep van 70-plussers bestaat er geen subgroep analyse. Ook is er geen gerandomiseerde studie gepubliceerd naar het effect van acetylsalicylzuur bij 70-plussers zonder hart- en vaatziekten. Bij 70-plussers is het risico op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten groter dan bij jongeren wat een argument zou kunnen zijn om 70-plussers wel preventief te behandelen met acetylsalicylzuur. Echter, bij 70-plussers is het risico op het krijgen van bloedingscomplicaties van behandeling met acetylsalicylzuur ook groter dan bij jongeren. Hoe deze balans ligt bij 70-plussers is onbekend. Gezien het ontbreken van onderzoeksgegevens bij 70-plussers zonder hart- en vaatziekten is het advies om hen niet preventief te behandelen met acetylsalicylzuur. Bij kwetsbare ouderen is naar verwacht het risico op bloedingscomplicaties groter dan bij vitale ouderen. Er zal nog meer terughoudendheid betracht moeten worden. Voor het gebruik van maagzuurremmers bij gebruik van acetylsalicylzuur gelden de adviezen van de vigerende richtlijnen.
Bij alle jongere patiënten met hart- en vaatziekten wordt behandeling met acetylsalicylzuur of andere trombocytenaggregatieremmers geadviseerd gezien de duidelijk afname van recidief cardiovasculaire events. Specifiek bij 70-plussers met hart- en vaatziekten is hier nauwelijks onderzoek naar gedaan.
Onderbouwing
Achtergrond
De tekst van deze module is intergraal overgenomen uit het in 2017 gepubliceerde addendum (kwetsbare) ouderen bij de multidisciplianire richtlijn CVRM.
Trombocytenaggregatieremmers worden voorgeschreven ter voorkoming van stolselvorming in het arteriële vaatbed. De meest voorgeschreven trombocytenaggregatieremmers is acetylsalicylzuur, andere voorbeelden zijn carbasalaatcalcium, dipyridamol, clopidogrel, prasugrel en ticagrelor. Zij worden gebruikt als monotherapie maar ook in combinatie. Bij personen onder de 70 jaar zonder hart- en vaatziekten bestaat er vrijwel geen indicatie voor trombocytenaggregatieremmers. Na bijvoorbeeld een myocardinfarct of HERSENINFARCT bestaat er vrijwel altijd een indicatie (tenzij patiënt met een herseninfarct reeds anticoagulantia gebruikt). De belangrijkste bijwerking van trombocytenaggregatieremmers is het optreden van bloedingen. Een belangrijke vraag bij ouderen is of het gunstige effect van trombocytenaggregatieremmers, namelijk het voorkomen van stolselvorming, ook opweegt tegen het ongunstige effect, namelijk het optreden van bloedingen. Met het toenemen van de leeftijd neemt niet alleen de kans op hart- en vaatziekten toe, maar neemt ook de kans op bloedingen bij het gebruik van trombocytenaggregatieremmers toe.
Conclusies
Ouderen zonder hart- en vaatziekten
|
- GRADE |
Vanwege het ontbreken van data is het niet mogelijk een conclusie te trekken over het effect van eenmaal daags 100 mg acetylsalicylzuur vergeleken met placebo op kwaliteit van leven, functioneren, mortaliteit, hart- en vaatziekten en ziektevrije overleving.
Bronnen (Silagy, 1993) |
Bijwerkingen (bloedingen
|
Zeer laag GRADE |
Eenmaal daags 100 mg acetylsalicylzuur vergeleken met placebo is met een verhoogd risico op symptomen gerelateerd aan bloedingen geassocieerd bij gezonde personen ouder dan 70 jaar.
Bronnen (Silagy, 1993) |
Ouderen met hart- en vaatziekten
|
- GRADE |
Vanwege het ontbreken van data is het niet mogelijk om een conclusie te formuleren over het effect van lage dosering (tweemaal daags 25 mg) acetylsalicylzuur op kwaliteit van leven, functioneren, bijwerkingen, mortaliteit en ziektevrije overleving.
Bronnen (Sivenius, 1999) |
Hart- en vaatziekten
|
Laag GRADE |
Het gebruik van lage dosering (tweemaal daags 25 mg) acetylsalicylzuur vergeleken met placebo lijkt niet geassocieerd te zijn met een verlaging van het risico op hart- en vaatziekten.
Bronnen (Sivenius, 1999) |
Samenvatting literatuur
Ouderen zonder hart- en vaatziekten
Beschrijving studies
Silagy (1993) heeft een dubbelblind, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek uitgevoerd naar de effectiviteit van een lage dosis acetylsalicylzuur (eenmaal daags 100 mg) bij ouderen. Personen van 70 jaar of ouder zonder een geschiedenis van hart- en vaatziekten kwamen in aanmerking voor inclusie. 400 personen werden naar eenmaal daags 100mg acetylsalicylzuur (n=200) of naar een aan acetylsalicylzuur gelijkende placebo (n=200) gerandomiseerd. Acetylsalicylzuur of placebo werden voor 12 maanden gegeven.
Resultaten
1. Events (hart- en vaatziekten)
Het aantal hart- en vaatziekten werd niet door Silagy (2013) per behandelarm gerapporteerd vanwege het lage aantal events. Als gevolg is het niet mogelijk om een conclusie te trekken over het effect van eenmaal daags 100milligram acetylsalicylzuur op hart- en vaatziekten.
2. Kwaliteit van leven
Silagy (1993) rapporteerde geen data over kwaliteit van leven.
3. Functioneren waaronder cognitie
Silagy (1993) rapporteerde geen data over (cognitief) functioneren.
4. Bijwerkingen (Bloedingen)
Silagy (1993) heeft bloedingen gerapporteerd als alle symptomen gerelateerd aan bloedingen. 34 (17%) deelnemers die dagelijks acetylsalicylzuur slikten, kregen symptomen gerelateerd aan bloedingen vergeleken met 19 (10%) deelnemers die een placebo slikten. Het risico op een symptoom gerelateerd aan een bloeding was 79% verhoogd bij gebruik van een acetylsalicylzuur eenmaal daags voor 12 maanden vergeleken met een placebo (RR 1,79 95%BI: 1,06 tot 3,03). Het betrouwbaarheidsinterval is op basis van gerapporteerde gegevens berekend. Het “number needed to harm” (NNH) was 14. Een deelnemer met een bloeding die acetylsalicylzuur kreeg, moest opgenomen worden voor een spoedoperatie en een bloedtransfusie. Deze deelnemer bleek een diep bloedend darmzweer te hebben.
Silagy (1993) heeft ook het aantal gastro-intestinale bloedingen bekeken. Zes (3%) van acetylsalicylzuur gebruikers kregen een gastro-intestinale bloeding vergeleken met nul placebo gebruikers. Gezien het lage aantal gastro-intestinale bloedingen is het moeilijk om een effectschatting te interpreteren.
5. Mortaliteit
Vanwege het lage aantal events heeft Silagy (1993) het aantal doden niet per behandelarm gerapporteerd, maar een event frequentie over de gehele trialpopulatie gerapporteerd. Als gevolg hiervan is het niet mogelijk om een conclusie te trekken over het effect van eenmaal daags 100 milligram acetylsalicylzuur op mortaliteit.
6. Ziektevrije overleving
Silagy (1993) rapporteerde geen data over ziektevrije overleving.
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaten kwaliteit van leven, functioneren, mortaliteit, hart- en vaatziekten en ziektevrije overleving kan niet worden gegradeerd vanwege het ontbreken van data.
Bijwerkingen: De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen (bloedingen) is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (Risk of Bias), extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid; uitkomst betrof symptomen gerelateerd aan een bloeding) en het geringe aantal patiënten met een bloeding (imprecisie).
Ouderen met hart- en vaatziekten
Beschrijving van studies
Sivenius (1999) heeft een gerandomiseerd, placebogecontroleerd trial ondernomen om de effectiviteit van lage dosis acetylsalicylzuur te evalueren. Naast de effectiviteit van acetylsalicylzuur werd ook de effectiviteit van dipyridamol alleen en in combinatie met acetylsalicylzuur beoordeeld. In totaal werden 6602 patiënten met recentelijk (minder dan drie maanden geleden) beroerte of TIA uit 13 landen gerekruteerd. 1649 patiënten kregen tweemaal daags 25 mg acetylsalicylzuur, 1654 patiënten tweemaal daags 200 milligram dipyridamol, 1650 patiënten tweemaal daags een combinatiepreparaat van acetylsalicylzuur en dipyridamol en 1649 patiënten een placebo. Patiënten werden gedurende twee jaar gevolgd. De resultaten werden gestratificeerd op leeftijd weergegeven. Voor het beantwoorden van de uitgangsvraag wordt alleen het resultaat van de subgroep van 75 jaar of ouder beschreven.
Resultaten
1. Events (hart- en vaatziekten)
Sivenius (1999) heeft dit eindpunt als het volgende gedefinieerd: vasculaire dood, niet-fatale beroerte, niet-fataal myocardinfarct of een andere niet-fataal vasculair event. Onder 75-jarigen of ouder kregen 132 patiënten een cardiovasculaire ziekte uit 468 patiënten die acetylsalicylzuur kregen vergeleken met 134 patiënten van 427 uit de placebogroep. Het corresponderende relatief risico op hart- en vaatziekten was mogelijk 10% verlaagd bij gebruik van acetylsalicylzuur vergeleken met placebo (RR 0,90 95%BI: 0,73 tot 1,10).
2. Kwaliteit van leven
Sivenius (1999) rapporteerde geen data over kwaliteit van leven.
3. Functioneren waaronder cognitie
Sivenius (1999) rapporteerde geen data over (cognitief) functioneren.
4. Bijwerkingen (Bloedingen)
Sivenius (1999) heeft geen data over mogelijke bijwerkingen of specifiek bloedingen gerapporteerd.
5. Mortaliteit
Aangezien de data in een samengesteld eindpunt van beroerte en/of dood werden gerapporteerd, was het niet mogelijk om de data over alleen dood weer te geven.
6. Ziektevrije overleving
Sivenius (1999) heeft geen data over ziektevrije overleving gerapporteerd.
Bewijskracht van de literatuur
Vanwege het ontbreken van data is het niet mogelijk om de bewijskracht te graderen voor de uitkomstmaten, kwaliteit van leven, functioneren, bijwerkingen, mortaliteit of ziektevrije overleving.
Hart- en vaatziekten: De bewijskracht voor de uitkomstmaat hart- en vaatziekten is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (Risk of Bias; randomisatie niet gestratificeerd op leeftijd).
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):
Wat is de effectiviteit van trombocytenaggregatieremmers bij ouderen (ouder dan 70 jaar) vergeleken met een placebo?
P: oudere patiënten (ouder dan 70 jaar) met of zonder een ischaemisch CVA of myocardinfarct;
I: trombocytenaggregatieremmers;
C: placebo;
O: kwaliteit van leven, functioneren waaronder cognitie, bijwerkingen, mortaliteit, events (hart- en vaatziekten, bloedingen), ziektevrije overleving.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte events (hart- en vaatziekten, bloedingen), kwaliteit van leven en functioneren voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en bijwerkingen, mortaliteit, en ziektevrije overleving voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (OVID) en Embase is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerd gecontroleerde trials. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 410 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:
- systematische reviews (gezocht in ten minste twee databases, gedetailleerde zoekstrategie beschikbaar en Risk of Bias beoordeling);
- gerandomiseerde trials van patiënten ouder dan 70 jaar, of patiënten met een gemiddelde leeftijd van 70 jaar of een subgroepanalyse van patiënten van 70 jaar of ouder die een trombocytenaggregatieremmer kregen vergeleken met placebo.
Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 40 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 38 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en twee studies definitief geselecteerd.
(Resultaten)
Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (Risk of Bias) is opgenomen in de Risk of Bias tabellen.
Referenties
- Silagy CA, McNeil JJ, Donnan GA, et al. Adverse effects of low-dose aspirin in a healthy elderly population. Clin Pharmacol Ther. 1993;54(1):84-9. PubMed PMID: 8330469.
- Sivenius J, Cunha L, Diener HC, Foet al. Second European Stroke Prevention Study: antiplatelet therapy is effective regardless of age. ESPS2 Working Group. Acta Neurol Scand. 1999;99(1):54-60. PubMed PMID: 9925239.
Evidence tabellen
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison/ control (C) 3 |
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Primary prevention |
|||||||
|
Silagy, 1993 |
Type of study: RCT
Setting: Community (including general practice, residential retirement villages, and from the electoral roll)
Country: Australia
Source of funding: Industry sponsored |
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
N total at baseline: Intervention: 200 Control: 200
Important prognostic factors2:
Age groups: Intervention 70 to 74: 52% 75 to 79: 33% 80 to 84: 14% 85+: 2% Control 70 to 74: 57% 75 to 79: 31% 80 to 84: 9% 85+: 4%
Sex: I: 49% M C: 50% M
Current smoker: I: 5% C: 7%
Groups comparable at baseline? Yes |
100 mg aspirin daily
|
Matching placebo daily
|
Length of follow-up: 12 months
Loss-to-follow-up: N = 0 (0%)
Incomplete outcome data: N = 58 (15%) Reasons: Of 58, 16% due to commencement of non-steroidal drugs; 9% developed side effects; and 75% unable or unwilling to continue with the demands of the study
|
Not reported
Not reported
Defined as any bleeding symptoms
I: 34 (17%) C: 19 (10%) RR 1.79 (95%CI: 1.06-3.03)
Defined as gastrointestinal bleeding
I: 6 (3%) C: 0 (0%) RR cannot be calculated
“No distinction (between event rates for both fatal and non-fatal cardiovascular disease) was made between the treatment and control group since there were insufficient events.”
Only angina was reported separately by treatment group
Angina I: 1 (1%) C: 3 (2%) RR 0.33 (95%BI 0.03 to 3.18)
“No distinction (between event rates for both fatal and non-fatal cardiovascular disease) was made between the treatment and control group since there were insufficient events.”
Not reported
|
|
|
Secondary prevention |
|||||||
|
Sivenius, 1999 |
Type of study: RCT
Setting: Patients with a recent TIA or stroke (less than 3 months)
Country: 13 countries
Source of funding: Not stated |
Inclusion criteria:
N total at baseline: Intervention: 1649 (aged 75 or older: 468) Control: 1649 (aged 75 or older: 427)
Important prognostic factors2: Not reported |
25 mg acetylsalicylic acid, twice daily
|
Placebo
|
Length of follow-up: 2 years
Loss-to-follow-up: N = 0 (0%)
Incomplete outcome data: Unknown
|
Not reported
Not reported
Not reported
Cannot be interpreted; definite as a composite endpoint stroke and/or death
Composite endpoints, defined as vascular death, non-fatal stroke, non-fatal myocardial infarction or non-fatal other vascular event.
I: 132/468 (28%) C: 134/427 (31%) RR 0.90 (95%BI 0.73-1.10)
Not reported |
Only subgroup among 75 years or older taken into account. |
Notes:
- Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
- Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders)
- For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
- For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
Primary prevention |
||||||||
|
Silagy, 1993 |
“Subjects were allocated randomly in a 1:1 ratio to receive either 100 mg of aspirin or matching placebo daily.“ |
Unclear; not stated |
Unlikely; a matching placebo was used |
Unclear; not stated |
Unclear; not stated |
Unclear; not mentioned whether trial was registered |
Unclear; not mentioned how many in each arm drop-out |
Unclear; not stated |
|
Secondary prevention |
||||||||
|
Sivenius, 1999 |
“ESPS2 was a randomized, 2 x 2 factorial, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (…).” |
Unclear; not stated |
Unclear; stated to be a double-blind study, but not who was blinded |
Unclear; stated to be a double-blind study, but not who was blinded |
Unclear; stated to be a double-blind study, but not who was blinded |
Unclear; not mentioned whether trial was registered |
Unlikely; none were lost to follow-up |
Unclear; not stated |
- Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
- Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
- Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
- If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the Risk of Bias is unclear
- Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the Risk of Bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-01-2017
Laatst geautoriseerd : 01-01-2017
Geplande herbeoordeling :
Voor het beoordelen van de actualiteit van dit addendum is de werkgroep wel in stand gehouden. Het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging bepaalt uiterlijk na de autorisatie van de multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement (CVRM) of de modules van dit addendum nog actueel zijn. Aangezien het addendum bij de huidige CVRM-richtlijn uit 2011 behoort, zal bij een herziene CVRM-richtlijn gecontroleerd moeten of het addendum nog steeds aansluit bij deze nieuwe richtlijn. De geldigheid van dit addendum komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van dit addendum en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van dit addendum. De andere aan dit addendum deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van dit addendum delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De ontwikkeling van het addendum werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Dit addendum zal geautoriseerd of geaccordeerd worden door NIV, NVKG, NVVC, NVN, NHG, Verenso en De Hart&Vaatgroep.
Doel en doelgroep
Doel
Het doel van dit addendum is om een advies te geven over cardiovasculair risicomanagement voor de oudere (>70 jaar) al dan niet kwetsbare persoon.
Doelgroep
Dit addendum is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor (kwetsbare) oudere patiënten met (een verhoogd risico op) hart- en vaatziekten.
Samenstelling werkgroep
In 2016 is een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaand uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de preventie van hart- en vaatziekten.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroep
- Prof. dr. A.W. (Arno) Hoes, klinisch epidemioloog, werkzaam in het Julius Centrum van het UMC Utrecht te Utrecht (voorzitter)
- Dr.ir. I. (Ineke) van Dis, epidemioloog en voedingswetenschapper, werkzaam bij de Hartstichting te Den Haag, Hartstichting
- Y.A. (Yvette) Henstra, verpleegkundig specialist vasculaire geneeskunde, werkzaam in het OVLG te Amsterdam, NVHVV
- Dr. H.M. (Heleen) den Hertog, neuroloog, werkzaam in het Isala Ziekenhuis te Zwolle, NVN
- Dr. K. (Karen) Konings, kaderhuisarts hart- en vaatziekten, werkzaam in huisartsenpraktijk K. Konings te Maastricht, NHG
- H. (Hans) van Laarhoven, manager team collectieve belangenbehartiging, werkzaam bij Hartenraad te Den Haag, Harteraad
- Dr. A.H. (AnHo) Liem, cardioloog, werkzaam in het Franciscus Gasthuis & Vlietland te Rotterdam, NVVC
- Dr. F.M.A.C. (Fabrice) Martens, cardioloog, werkzaam in het Deventer Ziekenhuis te Deventer, NVVC
- Prof. dr. Y.M. (Yvo) Smulders, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in het Amsterdam UMC, locatie VUmc te Amsterdam, NIV
- Drs. A. (Anne-Margreet) Strijbis, relatiemanager zorg, werkzaam bij Harteraad te Den Haag, Harteraad
- Drs. J.J.S. (Judith) Tjin-A-Ton, kaderhuisarts hart- en vaatziekten, werkzaam in huisartsenpraktijk Frakking & Tjin-A-Ton te Amstelveen, NHG
- Prof. dr. F.L.J. (Frank) Visseren, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in het UMC Utrecht te Utrecht, NIV
Met ondersteuning van:
- G.M. (Maike) van Leeuwen, beleid- en projectondersteuner, NIV
- Dr. Tj. (Tjerk) Wiersma, senior-wetenschappelijk medewerker, NHG
- Dr. W. (Wouter) de Ruijter, wetenschappelijk medewerker, NHG tot augustus 2017
- Drs. M. (Martijn) Sijbom, wetenschappelijk medewerker, NHG vanaf augustus 2017
- Dr. I.M. (Iris) Wichers, wetenschappelijk medewerker, NHG
- Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van FMS
- Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van FMS tot april 2018
- Dr. A. (Aleid) Wirix, adviseur, Kennisinstituut van FMS vanaf april 2018
- N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS tot januari 2018
- J. (Jill) Heij, junior projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS vanaf februari 2018
Belangenverklaringen
De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventueel belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Muller |
internist-ouderengeneeskunde |
- |
Geen |
Geen actie |
|
Visseren |
internist-vasculaire geneeskunde |
voorzitter sectie Vasculaire Geneeskunde, Nederlandse Internisten Vereniging (onbetaald) |
Deelname aan verschillende fase II en III multicenter klinische trials met PCSK9-remmers (Amgen, Sanofi, Pfizer), antisense apoB (GenZyme), antisense Lp(a) (ISIS), antisense apoCIII (ISIS), executive committee ORION trial naar siRNA PCSK9-i (Medicines Company) |
Geen actie (betreft onderzoek naar medicatie niet besproken in het addendum) |
|
De Vries |
internist-ouderengeneeskunde |
- |
Geen |
Geen actie |
|
Mattace Raso |
klinisch geriater |
- |
Geen |
Geen actie |
|
Verbunt |
cardioloog |
- |
Geen |
Geen actie |
|
Jansen |
neuroloog |
- |
Geen |
Geen actie |
|
Lanphen |
kaderhuisarts |
Medisch directeur zorggroep |
Geen |
Geen actie |
|
Van Leen |
specialist ouderengeneeskunde |
Scholing geven aan basisartsen en verpleegkundigen |
Onderzoek preventieve maatregelen decubitus |
Geen actie (valt buiten de afbakening van het addendum) |
|
Kors-Walraven |
beleidsadviseur belangenbehartiging Hart&Vaatgroep |
- |
Geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Bij de ontwikkeling van dit addendum wordt nauw samengewerkt met De Hart&Vaatgroep, de patiëntenvereniging voor mensen met een hart- of vaatziekte of een verhoogd risico daarop en hun naasten. Tijdens de invitational conference voor het inventariseren van mogelijke knelpunten zijn de volgende voor de patiënt relevante uitkomstmaten benoemd: kwaliteit van leven, functioneren waaronder cognitie, bijwerkingen, mortaliteit en cardiovasculaire events en ziektevrij leven. In het verlengde van de vastgestelde uitkomstmaten kan opgemerkt worden dat voor deze doelgroep een verschuiving van ziektegerichtheid naar functiegerichtheid veelal aan de orde is. Het conceptaddendum is tevens voor commentaar voorgelegd aan De Hart&Vaatgroep.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van dit addendum en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van dit addendum in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan zal bij de autorisatie van het addenum worden opgeleverd.
Werkwijze
AGREE
Dit addendum is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door De Hart&Vaatgroep, IGZ, KNMP, Lareb, NHG, NIV, NVHVV, NVKG, NVVC, V&VN, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen, Verenso en ZN via invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Matig |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van het addendum is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Indicatorontwikkeling
De werkgroep heeft besloten geen nieuwe indicatoren bij dit addendum te ontwikkelen, maar gebruik te maken van de reeds bestaande indicatoren op het gebied van CVRM.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van dit addendum is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
Het conceptaddendum werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd het conceptaddendum aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. Het definitieve addendum werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site.html
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.