Uitgangsvraag

Wanneer stoppen antihypertensiva bij (kwetsbare) ouderen (>70 jaar)?

Aanbeveling

Vitale ouderen

Stop het gebruik van antihypertensiva niet bij vitale ouderen, tenzij er hinderlijke bijwerkingen zijn. Voor meer advies over bijwerkingen bij ouderen verwijst de werkgroep naar het Farmaceutisch Kompas.

 

Kwetsbare ouderen

Stop laagdrempelig met antihypertensiva bij kwetsbare ouderen bij het optreden van een mogelijke bijwerking of bij een geringe geschatte resterende levensverwachting.

Inleiding

Veel (kwetsbare) ouderen hebben hypertensie en worden hiervoor behandeld met antihypertensiva, met als belangrijkste oogmerk een reductie van vasculaire eindpunten en sterfte. Deze patiëntengroep is echter at risk voor het optreden van ongewenste effecten zoals bijwerkingen van de medicatie, hypotensie, vallen of afname van het cognitief functioneren. Het lange-termijn doel van preventie van vasculaire complicaties is bij deze groep vaker onduidelijk, door bijvoorbeeld comorbiditeit of beperkte levensverwachting. Mogelijk zijn kwetsbare ouderen juist gebaat bij een hogere bloeddruk. Wat is bekend over staken van antihypertensiva bij (kwetsbare) ouderen?

Conclusies

-

GRADE

Vanwege het ontbreken van data is het niet mogelijk een conclusie te trekken over het effect van het staken of verminderen van de antihypertensiva vergeleken met het continueren van de antihypertensiva op hart- en vaatziekten, mortaliteit en ziektevrije overleving.

 

Bronnen (Moonen, 2015)


Kwaliteit van leven

Zeer laag

GRADE

Het staken of verminderen van de antihypertensiva heeft ten opzichte van het continueren van de antihypertensiva geen effect op de kwaliteit van leven op de korte termijn.

 

Bronnen (Moonen, 2015)

 

Functioneren

Zeer laag

GRADE

Het staken of verminderen van de antihypertensiva heeft ten opzichte van het continueren van de antihypertensiva geen effect op de functioneren op de korte termijn.

 

Bronnen (Moonen, 2015)

 

Bloeddruk

Zeer laag

GRADE

Het staken of verminderen van de antihypertensiva zorgt ten opzichte van het continueren van antihypertensiva voor een verhoging van systolische en diastolische bloeddruk.

 

Bronnen (Moonen, 2015)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Moonen (2015) onderzocht het effect van stoppen met antihypertensiva op onder andere (cognitief) functioneren (cognition compound score, Groningen Activity Restriction Scale), kwaliteit van leven (cantril ladder) en verandering in systolische en diastolische bloeddruk bij ouderen (>75 jaar; n=385) zonder serieuze cardiovasculaire aandoeningen en een systolische bloeddruk ≤160 m Hg, maar met milde cognitieve beperkingen (Mini-Mental State Examination score tussen de 21 en 27). 199 participanten werden gerandomiseerd naar de interventiegroep en 186 naar de controlegroep. De interventie bestond uit het in zes weken verminderen (of helemaal stoppen) van de antihypertensiva tot de systolische bloedruk met 20 mmHg was gestegen. De arts van de participant bepaalde elke week de bloeddruk totdat een stabiel niveau van de antihypertensiva bereikt was. Bij 45 van de 199 participanten uit de interventiegroep, in de meeste gevallen in verband met een medische reden (bijvoorbeeld omdat de bloeddruk boven de veiligheidslimiet uit kwam), werden de antihypertensiva niet verminderd. De controlegroep bleef gedurende de studieperiode antihypertensiva gebruiken. Zestien weken na randomisatie werd het effect van de interventie bepaald.

 

Resultaten

1. Hart- en vaatziekten

Moonen (2015) rapporteerde dat zowel in de interventie als in de controlegroep er één participant een myocardinfarct en één participant een TIA had doorgemaakt. Daarnaast was er bij één van de participanten sprake van een beroerte. Gezien dit kleine aantal patiënten met de uitkomst is het niet mogelijk om het effect van stoppen met antihypertensiva op hart- en vaatziekten te bepalen.

 

2. Kwaliteit van leven

Moonen (2015) heeft kwaliteit van leven bepaald met behulp van de Cantril Ladder. Participanten konden tussen 1 en 10 punten scoren en hogere scores duiden op een betere kwaliteit van leven. Moonen, 2015 rapporteerde dat de groepen 16 weken na randomisatie niet van elkaar verschilden in de scores voor de kwaliteit van leven (gemiddeld verschil -0,09 95%BI: -0,34 tot 0,16).

 

3. Functioneren

Moonen (2015) heeft de scores van 6 tests (Mini-Mental State Examination score, Trail Making Test parts A and B, Interference score of the abbreviated Stroop Color-Word test, Immediate and Delayed Recall performance on the 15-word Verbal Learning Test, Visual Association Test, Letter Digit Substitution Test) gecombineerd om tot één overkoepelende maat voor cognitief functioneren te komen. De ruwe scores van elke test werden omgezet naar gestandaardiseerde z-scores ((test score-gemiddelde)/standaarddeviatie) en deze z-scores werden gemiddeld. Dagelijks functioneren werd bepaald met de Groningen Activity Restriction Scale, op deze schaal kan tussen de 18 en 72 punten worden gescoord en hogere scores duiden op een slechter functioneren.

 

Moonen, 2015 rapporteerde dat de groepen 16 weken na randomisatie niet van elkaar verschilden in cognitief functioneren (cognitition compound score gemiddeld verschil=0,02, 95%BI: -0.19 tot 0.23). Ook in functionele status (Groningen Activity Restriction Scale) werd er geen verschil tussen de groepen gevonden (gemiddeld verschil -0,72 95%BI: -1,52 tot 0,09).

 

4. Mortaliteit

Moonen (2015) rapporteerde dat in beide groepen één participant tijdens de studie was overleden. Het is gezien dit kleine aantal cases gerapporteerd in Moonen, 2015 niet mogelijk om het effect van discontinueren van de behandeling op de mortaliteit te bepalen.

 

5. Bloeddruk

Moonen (2015) rapporteerde dat zowel de systolische als diastolische bloeddruk 16 weken na randomisatie significant hoger was bij de groep waarin de antihypertensiva werd verminderd (systolische bloeddruk gemiddeld verschil 7,36 mmHg 95%BI: 3,02 tot 11,69; diastolische bloeddruk gemiddeld verschil 2,63 mmHg 95%BI: 0,34 tot 4,93).

 

6. Ziektevrije overleving

Moonen (2015) heeft geen data over ziektevrije overleving gerapporteerd.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaten hart- en vaatziekten, mortaliteit en ziektevrije overleving kan niet worden gegradeerd gezien het kleine aantal events of vanwege het ontbreken van data.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaten kwaliteit van leven, functioneren en bloeddruk is met drie niveaus verlaagd gezien de Risk of Bias (patiënten en artsen waren niet geblindeerd), indirectheid (inclusie van patiënten met milde cognitieve beperking) en imprecisie (kleine aantal participanten).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de effectiviteit van het stoppen vergeleken met het doorgaan van antihypertensiva bij (kwetsbare) ouderen?

 

P: ouderen (ouder dan 70 jaar) met of zonder hart- en vaatziekten in de voorgeschiedenis die behandeld worden met antihypertensiva;

I: stoppen met antihypertensiva;

C: doorgaan met antihypertensiva;

O: kwaliteit van leven, hart- en vaatziekten (myocardinfarct, hartfalen, herseninfarct, hersenbloeding), mortaliteit, (cognitief) functioneren, bloeddruk, ziektevrije overleving.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte kwaliteit van leven en functioneren voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en hart- en vaatziekten, totale mortaliteit en ziektevrije overleving voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID) en Embase is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerd gecontroleerde trials en observationeel onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 431 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • systematische reviews (gezocht in ten minste twee databases, gedetailleerde zoekstrategie beschikbaar en Risk of Bias beoordeling);
  • gerandomiseerde trials van patiënten ouder dan 70 jaar, of patiënten met een gemiddelde leeftijd van 70 jaar of ouder of een subgroepanalyse van patiënten 70 jaar of ouder die behandeld werden met antihypertensiva en waarin een vergelijking werd gemaakt tussen stoppen met de antihypertensiva en doorgaan met antihypertensiva.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 21 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 20 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en een studie definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Een onderzoeken is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (Risk of Bias) is opgenomen in de Risk of Bias tabellen.

Referenties

  1. Moonen JE, Foster-Dingley JC, de Ruijter W, et al. Effect of Discontinuation of Antihypertensive Treatment in Elderly People on Cognitive Functioning--the DANTE Study Leiden: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2015;175(10):1622-30.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison/ control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Moonen, 2015

Type of study: RCT

 

Setting: community based, 128 general practices in and around Leiden.

 

Country: The Netherlands

 

Source of funding: Not industry sponsored

Inclusion criteria:

  • 75 years or older
  • Used antihypertensive treatment
  • Systolic blood pressure ≤160 mmHg
  • Mini-Mental State Examination (MMSE) score of 21 to 27.

 

Exclusion criteria:

  • Clinical diagnosis of dementia
  • Use of antihypertensives for reasons other than hypertension
  • Current angina pectoris, cardiac arrhythmia, heart failure, myocardial infarction or a coronary reperfusion procedure less than 3 years ago
  • History of stroke or transient ischemic attack
  • Limited life expectancy

 

In case patients had a history of peripheral arterial disease, myocardial infarction, coronoary reperfysion procedure or when diagnosed with diabetes, participation was possible when the systolic blood pressure ≤140 mmHg

 

N total at baseline:

Intervention: 199

Control:186

 

Important prognostic factors2:

 

Reported for the participants that completed the study (n=356)

 

age ± SD:

I: 81.1 (4.3)

C:81.5 (4.6)

 

Sex:

I: 42.8% M

C: 39.8% M

 

Global cognitive functioning, MMSE, median (IQR):

I: 26 (25-27)

C: 26 (25-27)

 

Groups comparable at baseline? Participants in de intervention group used slightly less often B- Blockers and had slightly worse scores on the Trail Making Test difference score.

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Discontinuation of antihypertensive treatment: Antihypertensive treatment was discontinued during a 6-week period after randomisation according to an algorithm, and until systolic blood pressure reached a maximal increase of 20 mmHg. Withdrawal of medication was done by the participant’s physician, he/she monitored blood pressure every week until no further changes in treatment were made.

 

Antihypertensive medication had to be restarted in week 6-16 after randomisation if

  • Diastolic BP ≥120 mmHG
  • Systolic BP ≥200 mmHG (180 for patients with diabetes mellitus or with cardiovascular event >3 years ago)
  • Increase in systolic BP of ≥60 mmHG as compared to baseline.

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Continuation of antihypertensive treatment

Length of follow-up:

16 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: 19 (9.5%)

Reasons: 1 died, 11 withdrew consent, 7 health reasons

 

Control: 10 (5.4%)

Reasons: 1 died, 5 withdrew consent, 4 health reasons.

 

Incomplete outcome data:

See above, data incomplete only due to loss-to-follow-up.

 

 

1. Quality of life (Cantril Ladder, range 1-10, higher scores indicate better quality of life)

Difference = -0.09, 95%CI=-0.34;0.16.

 

2. CVD events

I: 1 stroke, 1 myocardial infarction and 1 transient ischemic attack

C: 1 myocardial infarction and 1 transient ischemic attack

Given this small number of events, it is not possible to determine the effect of the intervention on CVD events.

 

3. Mortality (all-cause and CVD)

I: 1

C: 1

Given this small number of causes, it is not possible to determine the effect of the intervention on mortality.

 

4. function

Cognitive function (Overall compound cognitive score, (mean of standardized z- scores across 6 tests: MMSE, The Trail Making Test parts A and B, the Interference score of the abbreviated Stroop Color-Word Test, 15 Word Verbal Learning Test, Visual Association Test and the Letter digit Substitution Test)

Difference = 0.02, 95%CI= -0.19;0.23.

 

General daily functioning (Groningen Activity Restriction scale, range 18 to 72 points, higher scores indicate lower functioning).

Difference=-0.72, 95%CI=-1.52;0.09.

 

5. Blood pressure

Systolic blood pressure at 16 week: SBP was higher in the intervention group.

Difference = 7.36, 95%CI= 3.02;11.69

 

Diastolic blood pressure at 16 weeks: DBP was higher in the intervention group.

Difference = 2.63, 95%CI= 0.34;4.93.

 

6. disease free survival

Not reported

 

 

45 (23%) of the patients in the intervention group did not receive the intervention as randomized. Frequent reasons included: BP that exceeded safety limits (n=24), atrial fibrillation (n=3), not showing up for intervention (n=4), unknown (n=9). After randomisation 8 participants were excluded, as they did not meet eligibility criteria.

 

 

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders)
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

 

Study reference

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Moonen, 2015

“Concealment of treatment allocation was ensured by a central computerized randomization procedure. Participants were randomly assigned, in a 1:1 ratio, to parallel discontinuation (intervention group) or continuation (control group) of antihypertensive treatment”.

“Stratified block randomization was used (with block sizes of 4 per general practice) ….”

Unlikely

Likely

Likely

Unlikely

Unlikely

Unclear

Unlikely

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the Risk of Bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the Risk of Bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

Overwegingen

Voor kwetsbare ouderen dient een belangrijke plaats ingeruimd te worden voor veiligheidsaspecten van behandeling van hoge bloeddruk. Observationele studies maken melding van vaker optreden van onder anderen orthostatische hypotensie, duizeligheid, vallen, elektrolytstoornissen en cognitieve achteruitgang als gevolg van bloeddrukverlagende behandeling. Hiermee gepaard gaande functieverlies is bij deze populatie extra belangrijk, aangezien kwaliteit van leven, functiebehoud en behoud van autonomie zwaarder wegen dan het verlies van levensjaren. De eventueel te verwachten winst van behandeling met antihypertensiva in de vorm van afname van cardiovasculaire en cerebrovasculaire eindpunten is in kwetsbare ouderen minder duidelijk voorspelbaar, en dient hiertegen te worden afgewogen bij de individuele patiënt. Vanwege het ontbreken van bewijs krijgt de voorkeur van de patiënt meer gewicht in behandelbeslissingen. Shared decision making is hierbij belangrijk (zie de module ‘Organisatie van zorg’). Eventuele interacties met andere medicamenten dienen goed bewaakt te worden en meegenomen in de beslissing al of niet antihypertensiva te continueren.

 

In de DANTE-studie van Moonen (2015) werd geen effect gevonden van het staken van antihypertensiva op cognitieve en functionele uitkomstmaten. De follow-up duur was echter beperkt (16 weken) en het is niet uitgesloten dat dergelijke effecten op een langere termijn of bij een meer kwetsbare populatie wél optreden. In deze groep werd niet onderzocht of er door staken van antihypertensiva een afname is van orthostatische hypotensie of vallen. Ook kon geen uitspraak gedaan worden over een effect van staken van een specifieke klasse van antihypertensiva.

 

Er is meer gerandomiseerd onderzoek met een langere follow-up nodig om te bepalen of (kwetsbare) ouderen baat hebben bij minder stringente streefwaarden van de bloeddruk.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2017

Laatst geautoriseerd : 01-01-2017

Voor het beoordelen van de actualiteit van dit addendum is de werkgroep wel in stand gehouden. Het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging bepaalt uiterlijk na de autorisatie van de multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement (CVRM) of de modules van dit addendum nog actueel zijn. Aangezien het addendum bij de huidige CVRM-richtlijn uit 2011 behoort, zal bij een herziene CVRM-richtlijn gecontroleerd moeten of het addendum nog steeds aansluit bij deze nieuwe richtlijn. De geldigheid van dit addendum komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van dit addendum en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van dit addendum. De andere aan dit addendum deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van dit addendum delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Vereniging voor Specialisten Ouderengeneeskunde en sociaal geriaters
  • Nederlandse Vereniging voor Hart- en Vaat Verpleegkundigen

Algemene gegevens

De ontwikkeling van het addendum werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

Dit addendum zal geautoriseerd of geaccordeerd worden door NIV, NVKG, NVVC, NVN, NHG, Verenso en De Hart&Vaatgroep.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van dit addendum is om een advies te geven over cardiovasculair risicomanagement voor de oudere (>70 jaar) al dan niet kwetsbare persoon.

 

Doelgroep

Dit addendum is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor (kwetsbare) oudere patiënten met (een verhoogd risico op) hart- en vaatziekten.

Samenstelling werkgroep

In 2016 is een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaand uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de preventie van hart- en vaatziekten.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. A.W. (Arno) Hoes, klinisch epidemioloog, werkzaam in het Julius Centrum van het UMC Utrecht te Utrecht (voorzitter)
  • Dr.ir. I. (Ineke) van Dis, epidemioloog en voedingswetenschapper, werkzaam bij de Hartstichting te Den Haag, Hartstichting
  • Y.A. (Yvette) Henstra, verpleegkundig specialist vasculaire geneeskunde, werkzaam in het OVLG te Amsterdam, NVHVV
  • Dr. H.M. (Heleen) den Hertog, neuroloog, werkzaam in het Isala Ziekenhuis te Zwolle, NVN
  • Dr. K. (Karen) Konings, kaderhuisarts hart- en vaatziekten, werkzaam in huisartsenpraktijk K. Konings te Maastricht, NHG
  • H. (Hans) van Laarhoven, manager team collectieve belangenbehartiging, werkzaam bij Hartenraad te Den Haag, Harteraad
  • Dr. A.H. (AnHo) Liem, cardioloog, werkzaam in het Franciscus Gasthuis & Vlietland te Rotterdam, NVVC
  • Dr. F.M.A.C. (Fabrice) Martens, cardioloog, werkzaam in het Deventer Ziekenhuis te Deventer, NVVC
  • Prof. dr. Y.M. (Yvo) Smulders, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in het Amsterdam UMC, locatie VUmc te Amsterdam, NIV
  • Drs. A. (Anne-Margreet) Strijbis, relatiemanager zorg, werkzaam bij Harteraad te Den Haag, Harteraad
  • Drs. J.J.S. (Judith) Tjin-A-Ton, kaderhuisarts hart- en vaatziekten, werkzaam in huisartsenpraktijk Frakking & Tjin-A-Ton te Amstelveen, NHG
  • Prof. dr. F.L.J. (Frank) Visseren, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in het UMC Utrecht te Utrecht, NIV

 

Met ondersteuning van:

  • G.M. (Maike) van Leeuwen, beleid- en projectondersteuner, NIV
  • Dr. Tj. (Tjerk) Wiersma, senior-wetenschappelijk medewerker, NHG
  • Dr. W. (Wouter) de Ruijter, wetenschappelijk medewerker, NHG tot augustus 2017
  • Drs. M. (Martijn) Sijbom, wetenschappelijk medewerker, NHG vanaf augustus 2017
  • Dr. I.M. (Iris) Wichers, wetenschappelijk medewerker, NHG
  • Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van FMS
  • Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van FMS tot april 2018
  • Dr. A. (Aleid) Wirix, adviseur, Kennisinstituut van FMS vanaf april 2018
  • N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS tot januari 2018
  • J. (Jill) Heij, junior projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS vanaf februari 2018

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventueel belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Muller

internist-ouderengeneeskunde

-

Geen

Geen actie

Visseren

internist-vasculaire geneeskunde

voorzitter sectie Vasculaire Geneeskunde, Nederlandse Internisten Vereniging (onbetaald)
Lid Concilium Medicinae Internae, Nederlandse Internisten Vereniging (onbetaald)
Lid Plenaire Visitatie Commissie, Nederlandse Internisten Vereniging (onbetaald)
Lid werkgroep dyslipidemie, Internistisch Vasculair Genootschap (onbetaald)

Deelname aan verschillende fase II en III multicenter klinische trials met PCSK9-remmers (Amgen, Sanofi, Pfizer), antisense apoB (GenZyme), antisense Lp(a) (ISIS), antisense apoCIII (ISIS), executive committee ORION trial naar siRNA PCSK9-i (Medicines Company)

Geen actie (betreft onderzoek naar medicatie niet besproken in het addendum)

De Vries

internist-ouderengeneeskunde

-

Geen

Geen actie

Mattace Raso

klinisch geriater

-

Geen

Geen actie

Verbunt

cardioloog

-

Geen

Geen actie

Jansen

neuroloog

-

Geen

Geen actie

Lanphen

kaderhuisarts

Medisch directeur zorggroep

Geen

Geen actie

Van Leen

specialist ouderengeneeskunde

Scholing geven aan basisartsen en verpleegkundigen

Onderzoek preventieve maatregelen decubitus

Geen actie (valt buiten de afbakening van het addendum)

Kors-Walraven

beleidsadviseur belangenbehartiging Hart&Vaatgroep

-

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Bij de ontwikkeling van dit addendum wordt nauw samengewerkt met De Hart&Vaatgroep, de patiëntenvereniging voor mensen met een hart- of vaatziekte of een verhoogd risico daarop en hun naasten. Tijdens de invitational conference voor het inventariseren van mogelijke knelpunten zijn de volgende voor de patiënt relevante uitkomstmaten benoemd: kwaliteit van leven, functioneren waaronder cognitie, bijwerkingen, mortaliteit en cardiovasculaire events en ziektevrij leven. In het verlengde van de vastgestelde uitkomstmaten kan opgemerkt worden dat voor deze doelgroep een verschuiving van ziektegerichtheid naar functiegerichtheid veelal aan de orde is. Het conceptaddendum is tevens voor commentaar voorgelegd aan De Hart&Vaatgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van dit addendum en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van dit addendum in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan zal bij de autorisatie van het addenum worden opgeleverd.

Werkwijze

AGREE

Dit addendum is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door De Hart&Vaatgroep, IGZ, KNMP, Lareb, NHG, NIV, NVHVV, NVKG, NVVC, V&VN, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen, Verenso en ZN via invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er  resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van het addendum is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Indicatorontwikkeling

De werkgroep heeft besloten geen nieuwe indicatoren bij dit addendum te ontwikkelen, maar gebruik te maken van de reeds bestaande indicatoren op het gebied van CVRM.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van dit addendum is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

Het conceptaddendum werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd het conceptaddendum aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. Het definitieve addendum werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.