Apneurisico

Beoordeeld: 28-06-2023

Uitgangsvraag

Welke kinderen met bronchiolitis moeten opgenomen worden vanwege verhoogd apneurisico?

Aanbeveling

Neem kinderen met een bronchiolitis én (anamnestisch aanwijzingen voor) apneus op ter observatie.
Overweeg kinderen met een bronchiolitis en één of meerdere van de volgende risicofactoren voor het ontwikkelen van apneus op te nemen:
- Leeftijd < 2 maanden.
- Ex-prematuriteit (geboren < 37 weken) tot postconceptionele leeftijd 48 weken.
- Laag gewicht en/of laag geboortegewicht.

Overwegingen

Bronchiolitis is een veel voorkomend ziektebeeld bij zuigelingen en jonge kinderen. Redenen om een kind met bronchiolitis op te nemen omvatten onder andere: noodzaak tot respiratoire ondersteuning, onvoldoende orale intake of het risico op apneus. Deze module betreft het risico op apneus.

Het is onwenselijk en niet haalbaar om alle kinderen met bronchiolitis op te nemen ter observatie, om te zien of er apneus ontstaan. Het streven moet zijn om alleen díe kinderen op te nemen, die een verhoogd risico hebben op apneus.

Kinderen met bronchiolitis die zich presenteren op de spoedeisende hulp vanwege een apneu of met apneus in de anamnese, hebben een verhoogd risico op apneus in de dagen erna. De mate van dit effect varieert per studie, waarbij een 3.6 tot 33 maal verhoogd risico wordt gerapporteerd. De enorme spreiding in deze getallen wordt onder andere verklaard door verschillen in studiepopulatie en verschil in afdelingen waar de onderzoeken verricht zijn, bijvoorbeeld SEH of intensive care.

Een tweede risicofactor is jonge leeftijd van een zuigeling. Twee studies tonen een 4 tot 5 maal verhoogd risico op apneus bij zuigelingen jonger dan 8 weken, vergeleken met kinderen van 6 maanden en ouder. De jongste zuigelingen lijken hierbij het hoogste risico te hebben op apneu.

In de studie van Walsh (2015) werd ook effect gevonden van het gewicht van de patiënt: zowel een lager geboortegewicht als een lager huidig gewicht was geassocieerd met een hoger risico op apneus. Tevens werd in deze studie een hoger risico op apneu gevonden bij kinderen die prematuur geboren waren (RR 5.2).

Qua virale verwekkers is eigenlijk alleen RSV onderzocht: in de studie van Pruikkonen (2014) werd een gecorrigeerde OR van 11.5 gevonden voor patiënten die positief getest werden op RSV.

Samenvattend zijn er weinig studies verricht naar risicofactoren voor het optreden van apneus bij bronchiolitis.

Eén studie ontwikkelde een predictiemodel voor apneus in een populatie van kinderen met bronchiolitis op de spoedeisende hulp. Het predictiemodel werd helaas niet extern gevalideerd. Een aantal factoren lijkt geassocieerd te zijn met een verhoogd apneurisico. Twee studies onderzochten voorspellende factoren voor major medical interventions (MMI) op de spoedeisende hulp, en twee studies onderzochten voorspellende factoren voor apneus in de PICU in multivariate modellen. De bewijskracht was zeer laag, en het is niet duidelijk vanuit de literatuur wat de waarde van de verschillende prognostische factoren is.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

De belangrijkste doelen van een opname voor bronchiolitis voor ouders zijn het voorkomen van complicaties.

Kosten (middelenbeslag)

Alle hierboven genoemde studies hebben geen onderzoek gedaan naar kosten geassocieerd met wel of niet opnemen van kinderen met bronchiolitis en een risico op apneus. Hierover kunnen wij derhalve geen advies geven in deze module.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Een opname in het ziekenhuis is belastend voor ouders en kind. Apneu is echter een potentieel levensbedreigende complicatie. Opname ter observatie, om het ontstaan en de eventuele ernst van de apneus te monitoren, vinden wij daarom aanvaardbaar.

Indien alle kinderen met bronchiolitis zouden worden opgenomen, zal dit de capaciteit van beschikbare kindergeneeskundige bedden overschrijden. Dit is derhalve niet haalbaar, en ook niet nodig. Kinderen met een milde bronchiolitis kunnen over het algemeen veilig in de thuissituatie herstellen. Het is van belang dat alleen die kinderen met een verhoogd risico op apneus of een ernstig beloop worden opgenomen.

Voor deze opnames zijn relatief weinig extra middelen nodig; met name een saturatiemeter of monitor en zorgverleners tijdens de opname. Ook vallen deze opnames onder de verzekerde zorg in Nederland.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

In twee studies (Walsh 2015 en Schroeder 2013) zijn eerdere apneus in de anamnese en het presenteren met apneus op de SEH de sterkste voorspellers voor het daadwerkelijk optreden van apneus.

Jonge leeftijd, prematuriteit en laag gewicht zijn in eerder genoemde studies ook geassocieerd met een verhoogd risico op het optreden van apneus.

Onderbouwing

Achtergrond

Virale bronchiolitis is de meest voorkomende lagere luchtweginfectie bij zuigelingen en jonge kinderen. Met name bij zuigelingen is bronchiolitis geassocieerd met het optreden van apneus. Het vóórkomen van apneus is met name bij RSV onderzocht (incidentie 1,2% tot 23,8%), maar kan ook bij andere verwekkers optreden. Deze grote range in incidentie kan o.a. veroorzaakt worden door verschillende inclusiecriteria en verschil in de gebruikte definitie van apneu. De richtlijn uit 2012 adviseerde om opname te overwegen op basis van een persoonlijke risico-inschatting en zeker op te nemen indien er anamnestisch aanwijzingen voor apneus zijn. Als risicofactoren voor het optreden van apneus werden een jonge leeftijd (<2 maanden), neurologische problemen (hypotonie), ex-prematuriteit en andere gerelateerde comorbiditeit, met name van de tractus respiratorius, genoemd. Apneu is een potentieel levensbedreigende complicatie. Alhoewel apneus ook kunnen voorkomen bij gezonde jonge kinderen, is de kans hierop verhoogd in bepaalde risicogroepen. Deze uitgangsvraag beoogt een antwoord te geven op de vraag welke risicofactoren we kunnen hanteren om kinderen met bronchiolitis met een verhoogde kans op apneus of een ernstiger beloop bij apneus te identificeren op de SEH en op te nemen in het ziekenhuis.

Conclusies

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the predictors of apnea in infants presenting to the emergency department with bronchiolitis.

Sources: Walsh, 2015

Samenvatting literatuur

Description of studies

Walsh (2015) aimed to derive candidate clinical decision rules to identify infants in the emergency department (ED) at risk for central apnea. They used a prospective observational study to perform analyses. Infants presenting to the emergency department with central apnea or bronchiolitis were included. Infants with obstructive apnea, neonatal jaundice, trauma, or suspected sepsis were excluded. In total, 990 infants were included, 41 of which developed apnea subsequent to the ED visit. Of the children who developed apnea, 32 had also presented with apnea. The clinical decision rule developed by Walsh was internally but not externally validated.

Pruikkonen (2014) retrospectively reviewed medical records of 353 children (age < 6 months) presenting to an emergency department with bronchiolitis. children who had a recorded primary ICD-10 diagnosis of ‘bronchitis’ (J20), ‘bronchiolitis’ (J21), ‘asthma’ (J45 and J46) and ‘obstructive breathing’ (R06.0 and R06.2) were included. They excluded children who according to records did not display symptoms of respiratory infection, despite dyspnea or wheezing, or who had a confirmed diagnosis of pneumonia or sepsis in addition to dyspnea or wheezing. patient history, status and treatment information in relation to diagnosis were analyzed. The outcome ‘major medical intervention’, was defined as administration of supplementary oxygen, intravenous fluids, intravenous antibiotics, or ICU admission.

Schroeder (2013) included 2207 children under 2 years old who were hospitalized (inpatients or ICU) with bronchiolitis in a prospective multicenter cohort. The study aimed to create a cohort with 20% ICU patients and 80% patients from inpatient wards. During the study period, 108 children developed apnea. Data from structured caretaker interview, medical records, and virology testing were recorded. Outcome was apnea as documented in medical records.

Schiller (2011) conducted a retrospective cohort study in infants hospitalized with RSV-positive bronchiolitis between 2004 and 2007 (total n=1007). Eighty-one infants were admitted to the PICU with RSV. Demographic, clinical and laboratory parameters were retrieved from medical records and compared between children with and without documented apneas in order to identify risk factors for apnea. For two infants records could not be retrieved.

Parker (2009) conducted a prospective cohort study, including previously healthy infants between 2 and 23 months old who presented to an ED with wheezing and respiratory distress. The outcome major medical intervention (MMI) was defined as oxygen administration for saturation of <90%, administration of intravenous fluids (20 ml/kg), apnea management, or critical care unit admission. This study included 312 infants of which 52 had MMI.

We found no studies with externally validated clinical prediction models, and no studies of the clinical impact of implementing a clinical prediction model.

Results

Walsh (2015) reported a number of statistically significant predictors of apnea from a regression model (table 1): age ≤1 month (RR 4.66, 95% CI 2.58-8.40), age ≤6 weeks (RR 4.55, 95% CI 2.45-8.46), age ≤2 months (RR 2.81, 95% CI 1.48-5.37), weight ≤3.5 kg (RR 7.54, 95% CI 4.22–13.47), weight ≤4.0 kg (RR 7.29, 95% CI 3.94–13.50), weight ≤5.0 kg (RR 9.85, 95% CI 3.90–24.89), prematurity (RR 5.21, 95% CI 2.88–9.42), weight ≤1^st centile for age (RR 4.61, 95% CI 2.41–8.81), weight ≤2^nd centile for age (RR 5.23, 95% CI 2.88–9.48), weight ≤3^rd centile for age (RR 4.43, 95% CI 2.43–8.06), febrile at triage (RR 0.34, 95% CI 0.12–0.95), pulse oximetry ≤88% (RR 4.76, 95% CI 1.86–12.19), pulse oximetry ≤90% (RR 2.86, 95% CI 1.08–7.61), pulse oximetry ≤92% (RR 2.61, 95% CI 1.07–6.36), history of fever (RR 0.17, 95% CI 0.06–0.47), history of apnea (RR 10.20, 95% CI 5.31–19.57), presented with apnea (RR 33.11, 95% CI 16.29–67.30), duration of preceding symptoms as reported by parents ≤1 days (RR 2.08 95% CI 1.40–3.10). The model was not externally validated, and 32 of 41 children who developed apnea also presented with apnea.

Table 1. Prognostic factors for apnea in the ED

	Walsh, 2015
Predictor	RR (95% CI)
Age	≤1 month: 4.66 (2.58–8.40) ≤6 weeks: 4.55 (2.45–8.46) ≤2 months: 2.81 (1.48–5.37)
Weight, kg	≤3.5: 7.54 (4.22–13.47) ≤4.0: 7.29 (3.94–13.50) ≤5.0: 9.85 (3.90–24.89)
Birth weight, kg	≤1.5: 3.78 (1.68–8.49) ≤2.0: 4.77 (2.54–8.98) ≤2.5: 3.95 (2.17–7.21) ≤3.0: 2.23 (1.23–4.05)
Prematurity	5.21 (2.88–9.42)
Centile weight for age	≤1^st: 4.61 (2.41–8.81) ≤2^nd: 5.23 (2.88–9.48) ≤3^rd: 4.43 (2.43–8.06)
Febrile at triage	0.34 (0.12–0.95)
Pulse oximetry, %	≤88: (4.76 1.86–12.19) ≤90: (2.86 1.08–7.61) ≤92: (2.61 1.07–6.36)
History of fever	0.17 (0.06–0.47)
Previous history of apnea	10.20 (5.31–19.57)
Presented with apnea	33.11 (16.29–67.30)
Chronic comorbidity	2.17 (0.81–5.83)
Cardiac morbidity	3.58 (0.96–13.38)
Duration of preceding symptoms as reported by parents in days (median p25–p75)	≤1: 2.08 (1.40–3.10) ≤2: 1.15 (0.96–1.37) ≤3: 1.23 (0.94–1.62)
RR, relative risk; CI, confidence interval

Two studies reported on factors predicting major medical intervention (MMI, table 2). Pruikkonen (2014) defined MMI as need for supplementary oxygen, intravenous fluids, intravenous antibiotics or PICU admission. Parker (2009) defined MMI as oxygen administration for saturation of <90%, intravenous fluids, apnea management, or critical care unit (CCU) admission. Pruikkonen (2014) identified a positive RSV-test, a temperature >38°, and lower initial oxygen saturation as statistically significant predictors of apnea. Parker (2009) identified decreased hydration and an accessory muscle score of ≥6 (from the Respiratory Distress Assessment Instrument (RDAI)) as statistically significant predictors of apnea.

Table 2. Overview of prognostic factors for major medical interventions in the ED

	Pruikkonen, 2014	Parker, 2009
Predictor	Adjusted OR (95% CI)	Adjusted OR (95% CI)
Positive RSV test	11.5¹ (2.6-50.5), p=.001
Temperature >38°	3.5¹ (1.4-8.8), p=.007
Initial oxygen saturation, per 1% increase	0.7¹ (0.6-0.8), p<.001
Decreased hydration		2.65² (1.12-6.26)
Accessory muscle score ≥6/9 of the Respiratory Distress Assessment Instrument (RDAI)		2.44² (1.29-4.62)
Oxygen saturation ≤92%		2.41² (0.96-6.14)
Respiratory rate ≥60		1.85² (0.97-3.54)
RSV, respiratory syncytial virus; OR, odds ratio; CI, confidence interval ¹ Adjusted for age ² Adjusted for age, adjusted for age, accessory muscle score, decreased hydration, oxygen saturation, respiratory rate, length of stay >12h

Setting: PICU

Two studies reported on factors predicting apnea in the PICU setting. Schroeder (2013) identified age under 2 weeks, age under 8 weeks, birthweight under 2.3 kg, respiratory rate under 39 and over 69, and oxygen saturation <90% at any point during preadmission visit as statistically significant predictors of apnea. Schiller (2011) identified lower weight, referral from ED, and absence of respiratory acidosis as statistically significant predictors of apnea.

Table 3. Overview of prognostic factors for apnea in the PICU

	Schroeder, 2013	Schiller, 2011
Predictor	Adjusted OR¹ (95% CI)	Adjusted OR¹ (95% CI)
Age, corrected for gestational age <37 weeks	<2.0 weeks: 9.67 (4.11-22.75), p<.001 2.0-7.9 weeks: 4.72 (2.30-9.68), p<.001 2.0-5.9 months: 1.47 (0.68-3.19), p=.33 ≥6 months: reference
Gender	Male: reference Female: 1.12 (0.78-1.61), p=.53
Race	White: reference Nonwhite or missing: 1.28 (0.70-2.36), p=.42
Birth weight (kg)	<2.3: 2.15 (1.18-3.92), p=.01 2.3-3.1: 1.54 (0.94-2.53), p=.09 ≥3.2: reference
Reported apnea	3.63 (2.55–5.16), p<.001
Respiratory rate at preadmission visit	<30: 4.05 (2.00-8.20), p<.001 30-39: 2.35 (1.52-3.64), p<.001 40-49: reference 50-59: 1.29 (0.66-2.51), p=.46 60-69: 1.06 (0.62-1.81), p=.84 ≥70: 2.26 (1.03–4.95), p=.04
Lowest documented oxygen saturation over entire preadmission visit <90%	1.60 (1.03–2.46), p=.04
Lower admission weight		3.7 (1.55-8.77), p<.001
Referral from ER		7.7 (1.45-43.48), p=.005
No respiratory acidosis		4.8 (1.25-18.18), p=.026
OR, odds ratio; CI, confidence interval ¹ Multivariate model

Level of evidence of the literature

The level of evidence regarding the outcome measure risk of apnea was downgraded by three levels because of study limitations (-2 risk of bias, no external validation and inclusion of children presenting with apnea); low number of events (-1 imprecision). Very low GRADE.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question: Which prognostic factors are associated with an increased risk of apnea in children with bronchiolitis in the emergency department?

P: Children with bronchiolitis in the emergency department

I: Prognostic factors: age, neurological conditions (hypotonia), ex prematurity, comorbidities, environmental factors (smoking parents), low oxygen saturation

C: Absence of prognostic factors

O: Risk of apnea

Timing: presentation

Setting: emergency department

Relevant outcome measures

The guideline development group considered risk of apnea as a critical outcome measure for decision making.

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

The working group did not define a minimal clinically (patient) important difference.

For this prognostic clinical question, the aim is to identify factors that predict apnea in children with bronchiolitis. To investigate whether factors are predictive, a longitudinal relation between candidate prognostic factors (measured at T0) and outcome (measured at T1) has to be investigated. Often, prognostic factors are correlated with other factors, and as a result, their individual associations with outcomes may be potentially misleading (Foroutan, 2020). The effect of single prognostic factors should be analyzed in relation to its confounders. Ideally, prognostic factors should be identified in externally validated models. If no externally validated models are available, multivariable analyses including predefined confounders and independent prognostic factors can be taken into account.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until March 22 2021. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 239 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic review, randomized controlled trial or observational study, and relevant for the PICO. Thirteen studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, eight studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and five studies were included.

Results

Five studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

Referenties

Parker MJ, Allen U, Stephens D, Lalani A, Schuh S. Predictors of major intervention in infants with bronchiolitis. Pediatr Pulmonol. 2009 Apr;44(4):358-63. doi: 10.1002/ppul.21010. PMID: 19283838.
Pruikkonen H, Uhari M, Dunder T, Pokka T, Renko M. Infants under 6 months with bronchiolitis are most likely to need major medical interventions in the 5 days after onset. Acta Paediatr. 2014 Oct;103(10):1089-93. doi: 10.1111/apa.12704. Epub 2014 Aug 29. PMID: 24862359.
Ralston S, Hill V. Incidence of apnea in infants hospitalized with respiratory syncytial virus bronchiolitis: a systematic review. J Pediatr. 2009 Nov;155(5):728-33. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.04.063. Epub 2009 Aug 3. PMID: 19647839.
Schiller O, Levy I, Pollak U, Kadmon G, Nahum E, Schonfeld T. Central apneas in infants with bronchiolitis admitted to the paediatric intensive care unit. Acta Paediatr. 2011 Feb;100(2):216-9. doi: 10.1111/j.1651-2227.2010.02004.x. Epub 2010 Sep 29. PMID: 20825601.
Schroeder AR, Mansbach JM, Stevenson M, Macias CG, Fisher ES, Barcega B, Sullivan AF, Espinola JA, Piedra PA, Camargo CA Jr. Apnea in children hospitalized with bronchiolitis. Pediatrics. 2013 Nov;132(5):e1194-201. doi: 10.1542/peds.2013-1501. Epub 2013 Oct 7. PMID: 24101759; PMCID: PMC3813402.
Walsh P, Cunningham P, Merchant S, Walker N, Heffner J, Shanholtzer L, Rothenberg SJ. Derivation of Candidate Clinical Decision Rules to Identify Infants at Risk for Central Apnea. Pediatrics. 2015 Nov;136(5):e1228-36. doi: 10.1542/peds.2015-1825. Epub 2015 Oct 19. PMID: 26482666; PMCID: PMC4621801.
Willwerth BM, Harper MB, Greenes DS. Identifying hospitalized infants who have bronchiolitis and are at high risk for apnea. Ann Emerg Med. 2006 Oct;48(4):441-7. doi: 10.1016/j.annemergmed.2006.03.021. Epub 2006 May 18. PMID: 16997681.

Evidence tabellen

Evidence tables

Evidence table for prognostic factor studies

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Prognostic factor(s)

Follow-up

Estimates of prognostic effect

Comments

Walsh (2015)

Type of study: prospective cohort

Setting and country: ED, US

Funding and conflicts of interest: The Pediatric Emergency Medicine Research Foundation, Long Beach, CA, and by Award 5K12HL108964-02 from the National Heart,

Lung, and Blood Institute at the National Institutes of Health (NIH)

The authors have indicated they have no potential conflicts of interest to disclose.

Inclusion criteria:

- children younger than 12 months presenting with bronchiolitis with or without a history of central apnea, or

with central apnea alone

Exclusion criteria:

- obstructive apnea

- parents declined consent

- parent or infant under the care of law enforcement

- infants being managed for sepsis, trauma, or neonatal jaundice (not mild incidental jaundice)

N= 990 visits, 892 children (41 visits with apnea in hospital)

Median age (IQR), months:

No apnea: 2.31 (1.36–4.07)

Apnea: 0.83 (0.53–2.0)

Sex:

No apnea: 58% M

Apnea: 63% M

Potential confounders or effect modifiers:

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Age, weight, birth weight, prematurity, centile weight for age, fever, pulse oximetry, history of fever, history of apnea, presenting with apnea, chronic comorbidities, cardiac morbidity, duration of symptoms

Duration or endpoint of follow-up: 72 hours after discharge

For how many participants were no complete outcome data available?

N 0(%):

Reasons for incomplete outcome data described?

(Adjusted) Factor-outcome associations (include SEs or 95%CI and p-value if available):

Incremental predictive value¹:

RR (95% CI)

Age

≤1 month: 4.66 (2.58–8.40)

≤6 weeks: 4.55 (2.45–8.46)

≤2 months: 2.81 (1.48–5.37)

Weight, kg

≤3.5: 7.54 (4.22–13.47)

≤4.0: 7.29 (3.94–13.50)

≤5.0: 9.85 (3.90–24.89)

Birth weight, kg

≤1.5: 3.78 (1.68–8.49)

≤2.0: 4.77 (2.54–8.98)

≤2.5: 3.95 (2.17–7.21)

≤3.0: 2.23 (1.23–4.05)

Prematurity

5.21 (2.88–9.42)

Centile weight for age

≤1st: 4.61 (2.41–8.81)

≤2nd: 5.23 (2.88–9.48)

≤3rd: 4.43 (2.43–8.06)

Febrile at triage

0.34 (0.12–0.95)

Pulse oximetry, %

≤88: (4.76 1.86–12.19)

≤90: (2.86 1.08–7.61)

≤92: (2.61 1.07–6.36)

History of fever

0.17 (0.06–0.47)

Previous history of apnea10.20 (5.31–19.57)

Presented with apnea

33.11 (16.29–67.30)

Chronic comorbidity

2.17 (0.81–5.83)

Cardiac morbidity

3.58 (0.96–13.38)

Duration of preceding symptoms as reported by parents in days (median p25–p75)

≤1: 2.08 (1.40–3.10)

≤2: 1.15 (0.96–1.37)

≤3: 1.23 (0.94–1.62)

Three candidate CDRs were developed by using 3 techniques:

(1) Poisson regression clustered on the individual, (2) classification and regression tree

analysis (CART), and (3) a random forest (RF). No external validation.

¹ Incremental predictive value is the predictive value beyond standard demographic factors and the established risk factors (e.g. smoking, blood pressure, lipid levels, diabetes, cancer stage, etc.), for example change in c-statistic

Table of quality assessment – prognostic factor (PF) studies

Study reference

(first author, year of publication)

Study participation¹

Study sample represents the population of interest on key characteristics?

(high/moderate/low risk of selection bias)

Study Attrition²

Loss to follow-up not associated with key characteristics (i.e., the study data adequately represent the sample)?

(high/moderate/low risk of attrition bias)

Prognostic factor measurement³

Was the PF of interest defined and adequately measured?

(high/moderate/low risk of measurement bias related to PF)

Outcome measurement³

Was the outcome of interest defined and adequately measured?

(high/moderate/low risk of measurement bias related to outcome)

Study confounding⁴

Important potential confounders are appropriately accounted for?

(high/moderate/low risk of bias due to confounding)

Statistical Analysis and Reporting⁵

Statistical analysis appropriate for the design of the study?

(high/moderate/low risk of bias due to statistical analysis)

Walsh 2015

High risk, children presenting with outcome condition included

low risk

High risk. No external validation of prediction rule

^Ahttps://methods.cochrane.org/sites/methods.cochrane.org.prognosis/files/public/uploads/QUIPS tool.pdf description of: source population or population of interest, sampling and recruitment, period and place of recruitment, in- and exclusion criteria, study participation, baseline characteristics.

² Adequate response rate, information on drop-outs and loss to follow-up, no differences between participants who completed the study and those lost to follow-up.

³ Method of measurement is valid, reliable, setting of measurement is the same for all participants.

⁴ Important confounders are listed (including treatments), method of measurement is valid, reliable, setting of measurement is the same for all participants, important confounders are accounted for in the design (matching, stratification, initial assembly of comparable groups), or analysis (appropriate adjustment)

⁵ Enough data are presented to assess adequacy of the analysis, strategy of model building is appropriate and based on conceptual framework, no selective reporting.

Table of excluded studies

Author and year	Reason for exclusion
Leo Arms 2008	Unclear which variables were included in logistic regression
Colombo 2020	Wrong O: intubation
Ralston 2009	Wrong O: incidence of apnea
Ramos-Fernandez 2018	Not in English
Ricart 2014	Univariate analysis
Wilwerth 2006	Univariate analysis
Freire 2018	Wrong O: escalated care
Wishaupt 2016	Univariate analysis

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 28-06-2023

Laatst geautoriseerd : 28-06-2023

Geplande herbeoordeling : 10-05-2028

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging Spoedeisende Hulp Verpleegkundigen
Stichting Kind en Ziekenhuis

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met bronchiolitis in de tweede lijn.

Werkgroep

Dr. C.C. (Chris) de Kruiff, kinderarts, werkzaam in het Amsterdam UMC, afgevaardigd namens NVK (voorzitter)
Dr. T. (Tessa) Sieswerda, kinderarts, werkzaam in het Amsterdam UMC, afgevaardigd namens NVK (vice voorzitter)
Drs. M. (Miranda) Wiggelinkhuizen, kinderarts en fellow kinderintensivist, werkzaam in het RadboudUMC Amalia kinderziekenhuis te Nijmgen, afgevaardigd namens NVK SICK
Dr. E.M. (Marije) van den Beukel-Bakker, kinderlongarts, werkzaam in het ErasmusUMC Sophia kinderziekenhuis te Rotterdam, afgevaardigd namens NVK
A. (Annelies) van der Kolk, verpleegkundig specialist kinderallergologie, werkzaam in het Deventer ziekenhuis, afgevaardigd namens V&VN Verpleegkundig specialisten

Klankbordgroep

J. (Janine) Pingen, junior projectmanager en beleidsmedewerker, Stichting Kind en Ziekenhuis, afgevaardigd namens Stichting Kind en Ziekenhuis (tot 01-12-2020)
R. (Rowy) Uitzinger, junior projectmanager en beleidsmedewerker, Stichting Kind en Ziekenhuis, afgevaardigd namens Stichting Kind en Ziekenhuis (van 01-12-2020 tot 01-06-2022)
E.C. (Esen) Doganer, junior projectmanager en beleidsmedewerker, Stichting Kind en Ziekenhuis, afgevaardigd namens Stichting Kind en Ziekenhuis (vanaf 01-06-2022)
M. (Maria) van ’t Erve, verpleegkundig specialist kindergeneeskunde, werkzaam bij het Isala ziekenhuis te Zwolle, afgevaardigd namens V&VN
Dr. M.J.C. (Marjolein) Schot, huisarts, werkzaam bij Groepspraktijk d’n Iemhof te Oss, afgevaardigd namens NHG
Drs. P.M. (Petra-Marije) Greidanus, algemeen kinderarts, werkzaam in ziekenhuis Amstelland te Amstelveen, afgevaardigd namens NVK

Met ondersteuning van

Dr. J. (Janneke) Hoogervorst – Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. M. (Mattias) Göthlin, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. T. (Tim) Christen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
de Kruiff	Functie: Kinderarts algemene pediatrie, Hoofd vakgroep algemene kindergeneeskunde, Amsterdam UMC	Redactielid Praktische Pediatrie, waarvoor honorarium ontvangen wordt; Voorzitter NVK congres (onbetaald).	Geen	Geen actie
Sieswerda	Kinderarts, algemene pediatrie, AUMC Per 01-07-2020 fellow sociale pediatrie, AUMC	Lid NVK commissie richtlijnen, onbetaald Vice-voorzitter revisie NVK richtlijn dehydratie en bronchiolitis, waarvoor vacatiegelden worden ontvangen	Geen	Geen actie
Van den Beukel-Bakker	Kinderlongarts in het ErasmusMC - Sophia kinderziekenhuis	CSO visitaties voor kinderlongarts, onkostenvergoeding	Geen	Geen actie
van der Kolk	Verpleegkundig specialist kinderallergologie, Deventer ziekenhuis	Lid van de stichting verpleegkundig specialisten kinderlongziekten en aanverwante aandoeningen (onbetaald).	Studie met sponsoring van Teva Pharma	Geen actie
Wiggelinkhuizen	Kinderarts, kinderintensivist in opleiding Radboudumc – Amalia kinderziekenhuis	Commissielid commissie PatientVeiligheid NVK (onbetaalde functie)	Geen	Geen actie
Klankbordgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Pingen	Junior projectmanager en beleidsmedewerker Stichting Kind en Ziekenhuis	Geen	Geen	Geen actie
Uitzinger (tot 10 mei 2022)	Junior projectmanager en beleidsmedewerker Stichting Kind en Ziekenhuis	Geen	Geen	Geen actie
Cingir-Doganer (vanaf 10 mei 2022)	Junior projectmanager en beleidsmedewerker Stichting Kind en Ziekenhuis	Geen	Geen	Geen actie
Schot	Praktijkhoudend huisarts	Geen	Geen	Geen actie
van ’t Erve	Verpleegkundig specialist kindergeneeskunde Isala ziekenhuis Zwolle	Geen	Geen	Geen actie
Greidanus	Kinderarts Ziekenhuis Amsterland	Geen	Geen	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntperspectief door afgevaardigde patiëntenvereniging Stichting Kind & Ziekenhuis in de klankbordgroep. Het verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Stichting Kind en Ziekenhuis en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Implementatie

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er (waarschijnlijk geen) substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module Vernevelingen bij bronchiolitis	geen financiële gevolgen	Aantal patiënten
Module Indicatie zuurstoftoediening	geen financiële gevolgen	Aantal patiënten
Module Apneurisico	geen financiële gevolgen	Aantal patiënten
Module Cohortverpleging bij bronchiolitis	geen financiële gevolgen	Aantal patiënten

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor kinderen met bronchiolitis. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule (Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, 2011) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er via een enquête knelpunten aangedragen door de stakeholders in onderstaande tabel. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)

Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)

Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN)

Stichting Kind en Ziekenhuis,

Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ)

Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ)

Zorginstituut Nederland (ZiNL)

Zelfstandige Klinieken Nederland (ZKN)

Zorgverzekeraars Nederland (ZN)

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. Doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. Doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. Doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. Doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. Doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. Doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Bronchiolitis bij kinderen