Prognose bij kolonisatie met P. aeruginosa

Laatst beoordeeld: 19-06-2017

Uitgangsvraag

Zijn er aanwijzingen dat kolonisatie van P. aeruginosa leidt tot een slechtere prognose bij bronchiëctasieën?

Aanbeveling

Screen patiënten met bronchiëctasieën op kolonisatie met P. aeruginosa minimaal bij het diagnosticeren van de ziekte en bij verslechtering van het ziektebeeld (exacerbatie en verandering van kliniek).

Overwegingen

Kolonisatie of infectie met P. aeruginosa is bij patiënten met bronchiëctasieën geassocieerd met een significant hogere mortaliteit, meer exacerbaties en meer ziekenhuisopnames (Finch, 2015). Het is echter de vraag in welke mate de kolonisatie bijdraagt aan de ziekteprogressie en in welke mate kolonisatie vooral een indicator is van vergevorderde ziekte of van onderliggende oorzaak van de bronchiëctasieën. Een aangetoond causaal verband zou een argument zijn om maatregelen te nemen ter preventie van kolonisatie, pogingen te doen tot eradicatie van de bacterie, en om patiënten te screenen voor dragerschap, zoals op dit moment de reguliere zorg is in de behandeling van CF-patiënten.

 

Een causaal verband tussen kolonisatie met P. aeruginosa en prognose bij bronchiëctasieën kan aannemelijk gemaakt worden door het uitvoeren van een gerandomiseerde, gecontroleerde trial. In zo’n trial zouden patiënten worden gerandomiseerd naar een kolonisatie met P. aeruginosa en geen kolonisatie en worden vervolgd over tijd wat betreft prognose. Het is echter niet ethisch verantwoord om patiënten at random te laten koloniseren met P. aeruginosa. Een alternatief is om door P. aeruginosa gekoloniseerde patiënten te vergelijken met niet-gekoloniseerde patiënten en bij hen een aantal ziekteparameters te vervolgen in de tijd; vervolgens dient in een multivariaat analyse te worden gecorrigeerd voor confounders. Volgens deze richtlijncommissie was uitgangslongfunctie bij kolonisatie (FEV1 als percentage van voorspeld) de belangrijkste confounder in dezen, en derhalve de risicofactor waarvoor tenminste moest worden gecorrigeerd voor inclusie in de hier uitgevoerde analyse.

 

Uit de voor deze vraagstelling uitgevoerde literatuurstudie blijkt dat, hoewel de associatie tussen P. aeruginosa kolonisatie en ziekte uitkomsten van bronchiëctasieën is beschreven in veel patiëntencohorten, slechts een zeer beperkt aantal studies heeft getracht een causaal verband aannemelijker of minder aannemelijk te maken. De twee onderzoeken die de zoekstrategie opleverde, brengen P. aeruginosa kolonisatie met slechts een zeer lage graad van bewijskracht in causaal verband met frequentie van exacerbaties en met versnelde afname van de longfunctie. Geen enkele studie werd gevonden die een onafhankelijk effect op kwaliteit van leven onderzocht. Mogelijkerwijze zal in de nabije toekomst een antwoord op deze vraagstelling adequater onderbouwd kunnen worden met gegevens die op dit moment worden verzameld in internationale databases met gegevens van patiënten met bronchiëctasieën (onder andere het initiatief van EMBARC: www.bronchiectasis.eu). Met dergelijke gegevens zou tevens gecorrigeerd kunnen worden voor de onderliggende oorzaak van de bronchiëctasieën, hetgeen in de huidige literatuur vooralsnog niet is gedaan.

Inleiding

Chronische infectie/kolonisatie met P. aeruginosa komt voor in 12 tot 27% van de volwassen patiënten met bronchiëctasieën en dit is geassocieerd met een toegenomen frequentie van exacerbaties, een versnelde afname van longfunctie, meer ziekenhuisopnames en een hogere sterfte. Het is vooralsnog onduidelijk of P. aeruginosa zich in een causaal verband verhoudt tot deze hogere morbiditeit, of dat infectie/kolonisatie met dit micro-organisme slechts een indicator is van ziekteprogressie. Bij deze uitgangsvraag wordt de evidence hiervoor gewogen.

 

Bij CF-patiënten is aangetoond dat vroegtijdige eradicatie van P. aeruginosa kan leiden tot langdurig uitstel van definitieve kolonisatie met deze bacterie, en dat eradicatie leidt tot een significant langer behoud van een betere longfunctie. Derhalve worden CF-patiënten periodiek (elke drie maanden) gescreend voor dragerschap van P. aeruginosa. Verschillende behandelingen worden gebruikt voor eradicatie, onder andere tobramycine inhalatietherapie (monotherapie) en combinatie therapie van oraal toegediend ciprofloxacine plus tobramycine of colistine als inhalatietherapie.

 

Vastgesteld dient te worden wat de bijdrage van een P. aeruginosa infectie is aan de ziekteprogressie, of eradicatie van P. aeruginosa bij patiënten met bronchiëctasieën praktisch mogelijk is en of dit ook leidt tot betere klinische uitkomsten. Als dit zo is, dan is de vraag welke antibiotische therapieën hiervoor kunnen worden gebruikt. Tevens dient dan te worden geëvalueerd of screening van patiënten leidt tot eerder aantonen van de bacterie en of er een plaats is voor een eradicatiebeleid dat tot betere uitkomsten bij de patiënt leidt. Voor de uitgangsvraag van de module 'P. aeruginosa eradicatie bronchiëctasieën' is de beschikbare evidence op dit gebied geanalyseerd.

 

Vroege eradicatie, zoals bij CF-patiënten de norm is, vereist screening op kolonisatie met P. aeruginosa. Voor de uitgangsvraag van de module 'P. aeruginosa eradicatie bronchiëctasieën' werden echter ook studies meegenomen die eradicatie van P. aeruginosa rapporteerden in chronisch gekoloniseerde patiënten en in patiënten met een exacerbatie. Tevens werden studies meegenomen in welke eradicatie van de bacterie niet het primaire behandeldoel was.

Conclusies

Longfunctie

Zeer laag GRADE

Chronische kolonisatie met P. aeruginosa is mogelijk geassocieerd met een snellere afname van longfunctie (gemeten met FEV1) bij patiënten met bronchiëctasieën.

 

Bronnen (Martinez-Garcia, 2007)

 

Exacerbaties

Zeer laag GRADE

Chronische kolonisatie met P. aeruginosa is mogelijk positief geassocieerd met het hebben van drie of meer exacerbaties in één jaar.

 

Bronnen (Mandal, 2013)

 

Kwaliteit van leven

-

GRADE

Aangezien geen van de studies kwaliteit van leven heeft beoordeeld, kan geen conclusie worden getrokken over de mogelijke associatie met een chronische kolonisatie met P. aeruginosa.

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Mandal (2013) onderzocht de associatie tussen symptomen van reflux gerelateerd aan hoesten en exacerbatie frequentie, sputum microbiologie en ontstekingsmarkers in patiënten met bronchiëctasieën. Patiënten uit één bronchiëctasieën kliniek werd gevraagd om deel te nemen aan deze cohortstudie. Stabiele patiënten met bronchiëctasieën bevestigd met een hoog resolutie CT-scan zonder een exacerbatie of behandeling met antimicrobiële middelen in de voorgaande vier weken werden geïncludeerd. In totaal deden 163 patiënten mee aan deze studie. Patiënten waren gemiddeld 65 jaar oud (SE 0,8) en 40% was man. Gemiddeld genomen hadden patiënten een percentage voorspelde FEV1 van 75% en hadden 79.8% een exacerbatie gehad die met antimicrobiële middelen werd behandeld. Patiënten waren gedurende één jaar gevolgd.

 

Martinez-Garcia (2007) evalueerde modificeerbare en niet-modificeerbare factoren geassocieerd met longfunctieafname in een cohort van stabiele, niet-rokende patiënten met bronchiëctasieën. Patiënten gediagnosticeerd in het ziekenhuis door middel van een hoge resolutie CT-scan werden in de studie geïncludeerd. Patiënten waren klinisch stabiel en hadden geen exacerbatie in de voorgaande vier weken gehad. In totaal namen 76 patiënten deel aan deze studie van wie 15 (20%) patiënten een chronische kolonisatie van P. aeruginosa bleken te hebben. Patiënten waren gemiddeld 69 jaar (SD 8), 49% was man en het gemiddelde percentage voorspelde FEV1 was 59% (SD 20). Patiënten hadden gemiddeld genomen 2,4 (SD 2,4) exacerbaties per jaar. Patiënten waren gedurende twee jaar gevolgd. Patiënten met een afname in longfunctie groter dan het gemiddelde voor de gehele groep werden gecategoriseerd als “snelle afname van longfunctie” (n=36) en vergeleken met de overige patiënten (n=40).

 

Resultaten

Longfunctie

Martinez-Garcia (2007) definieerde patiënten met een snelle afname in longfunctie wanneer een afname in longfunctie van ten minste 52,7 mL per jaar in FEV1 of een afname van 2,53% in percentage voorspelde FEV1 werd waargenomen. 36 patiënten hadden een snelle afname (gemiddeld 91,1 ml/jaar afname FEV1) en 40 patiënten niet (gemiddeld 11,1 ml/jaar afname FEV1). De odds op een afname in longfunctie bij een chronische kolonisatie van P. aeruginosa was ongeveer dertigmaal hoger dan de odds bij een niet-chronische kolonisatie (OR 30,4 95%BI: 3,81 tot 39,64). Het resultaat wordt gerapporteerd als gecorrigeerd voor bepaalde factoren. Het is echter onbekend voor welke variabelen gecorrigeerd is. Uit de methodesectie en uit de tabel valt af te leiden dat waarschijnlijk gecorrigeerd is voor de volgende factoren: ernstige exacerbaties, CRP-niveau, FEV1 als percentage van voorspeld, bezinkingssnelheid erytrocyten, sputum en het aantal exacerbaties per jaar. De gerapporteerde odds ratio geeft mogelijk een overschatting van het risico vanwege het feit dat bijna de helft van de populatie geclassificeerd werd als behorend tot de groep die een snelle afname in longfunctie had. Om een indicatie te krijgen van het overschatte effect worden de ongecorrigeerde odds ratio en risk ratio berekend en met elkaar vergeleken: de ongecorrigeerde odds ratio was 6,2 en de ongecorrigeerde risico ratio 2,0. Dit verschil in de effectschatting wijst erop dat de odds ratio het ware risico op een vermindering in longfunctie overschat; derhalve kan de odds ratio alleen worden geïnterpreteerd als een odds.

 

De associatie tussen chronische kolonisatie met P. aeruginosa en longfuncties was niet berekend in de studie van Mandal (2013).

 

Exacerbaties

Mandal (2013) evalueerde reflux naar de luchtwegen als risicofactor voor frequentie van exacerbaties die antibiotische therapie behoefden en ernst van hoestklachten (vastgesteld met de Leicester Cough Questionnaire (LCQ)). Reflux werd gedefinieerd als een score van meer dan 13 op de Hull Airways Reflux Questionnaire (HARQ), een vragenlijst die door de patiënt zelf werd ingevuld. 73% van de patiënten had reflux volgens deze methodologie. Als secundaire risicofactoren werden in een multivariate analyse meegenomen: FEV1 als percentage van voorspeld, chronische kolonisatie met P. aeruginosa, leeftijd en geslacht. In deze analyse was chronische kolonisatie met P. aeruginosa een onafhankelijke voorspeller voor het krijgen van drie of meer exacerbaties in één jaar. De odds bij chronische kolonisatie was 4,34 hoger dan bij niet chronisch kolonisatie (OR 5,34 95%BI: 1,48 tot 53,5). Dit resultaat is voor leeftijd, geslacht, luchtweg reflux en FEV1 als percentage van voorspeld gecorrigeerd. Ruwe data was niet af te leiden voor het berekenen van een odds ratio en corresponderende risico ratio. Aangezien de uitkomst (in dit geval het aantal exacerbaties) niet een zeldzaam fenomeen is, is de odds ratio een mogelijke overschatting van het ware effect.

 

De associatie tussen chronische kolonisatie met P. aeruginosa en exacerbaties was niet berekend in de studie van Martinez-Garcia (2007).

 

Kwaliteit van leven

Geen van de geïncludeerde studies rapporteerde data over kwaliteit van leven.

 

Bewijskracht van de literatuur

Observationele studies starten op niveau laag.

Longfunctie

De bewijskracht voor de uitkomstmaat longfunctie is verlaagd naar zeer laag gezien extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid).

Exacerbaties

De bewijskracht voor de uitkomstmaat exacerbaties is verlaagd naar zeer laag gezien extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid) en imprecisie.

Kwaliteit van leven

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is niet beoordeeld aangezien geen van de studies data over kwaliteit van leven rapporteerden.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Leidt kolonisatie met P. aeruginosa tot een slechtere longfunctie, meer exacerbaties of een slechtere kwaliteit van leven bij patiënten met bronchiëctasieën?

 

P: volwassen patiënten met bronchiëctasieën;

I: gekoloniseerd (rakend) met P. aeruginosa;

C: niet gekoloniseerd (rakend) met P. aeruginosa;

O: longfunctie (op basis van vitale capaciteit en FEV1); aantal exacerbaties; kwaliteit van leven.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte afname van de Vitale Capaciteit, afname van de FEV1, het aantal exacerbaties per jaar en de kwaliteit van leven (bepaald met een breed geaccepteerde, gestandaardiseerde score) voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Per uitkomstmaat: de werkgroep definieerde ten minste 50 ml/ jaar afname in FEV1,een verschil in aantal exacerbaties met ziekenhuisopname van ≥1/ jaar en een afname van 4 punten op basis van de St George Respiratory Questionnaire (Jones, 2002) als een klinisch (namelijk, voor de patiënt) relevant verschil.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de database Medline (via OVID) is met relevante zoektermen gezocht naar observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 253 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: observationele studies met bronchiëctasieën patiënten gekoloniseerd met P. aeruginosa vergeleken met geen kolonisatie met P. aeruginosa en tenminste gecorrigeerd voor longfunctie gemeten aan het begin van de studie. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 38 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 36 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en twee studies definitief geselecteerd.

 

(Resultaten)

Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. Finch S, McDonnell MJ, Abo-Leyah H, et al. A Comprehensive Analysis of the Impact of Pseudomonas aeruginosa Colonization on Prognosis in Adult Bronchiectasis. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(11):1602-11. doi: 10.1513/AnnalsATS.201506-333OC. PubMed PMID: 26356317.
  2. Jones PW. Interpreting thresholds for a clinically significant change in health status in asthma and COPD. Eur Respir J. 2002;19(3):398-404. Review. PubMed PMID: 11936514.
  3. Mandal P, Morice AH, Chalmers JD, et al. Symptoms of airway reflux predict exacerbations and quality of life in bronchiectasis. Respir Med. 2013;107(7):1008-13. doi: 10.1016/j.rmed.2013.04.006. Epub 2013 May 15. PubMed PMID: 23683772.
  4. Martínez-García MA, Soler-Cataluña JJ, Perpiñá-Tordera M, et al. Factors associated with lung function decline in adult patients with stable non-cystic fibrosis bronchiectasis. Chest. 2007;132(5):1565-72. PubMed PMID: 17998359.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Mandal, 2013

Type of study: Cohort study

 

Setting: The South East of Scotland Bronchiectasis Clinic

 

Country: Scotland

 

Source of funding: Not stated

Inclusion criteria:

  • Bronchiectasis confirmed by high resolution CT scan
  • Clinically stable with no exacerbation or antibiotic therapy in the previous four weeks

 

Exclusion criteria:

  • Use of proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists at time of the study

 

N total at baseline:

163 patients were included*

 

Important prognostic factors2:

Age ± SE: 65 (0.8)

Sex: 40% M

FEV1 (% predicted): 75%

Exacerbations requiring antibiotic: 79.8%

Chronic colonization with P. aeruginosa

 

 

 

 

No chronic colonization with P. aeruginosa

 

 

Length of follow-up: 1 year

 

Loss-to-follow-up:

Not reported

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

 

  1. Lung function

Association between P. aeruginosa and lung function was not calculated

 

  1. Exacerbations

Measured as the risk of three or more exacerbations in one year

 

Adjusted OR: 5.34 (95%CI: 1.48-53.5)

Adjusted for age, gender, airway reflux, and % predicted FEV1

 

  1. Quality of life

Not reported

 

* As the aim of the study was to assess the association with airway reflux, the baseline characteristics were not stratified by colonization with P. aeruginosa, but are reported for the entire population.

Martinez-Garcia, 2007

Type of study: Cohort study

 

Setting: Patients diagnosed at the hospital

 

Country: Spain

 

Source of funding: Non-commercial. However, last author was an employee of GlaxoSmithKline during the study

Inclusion criteria:

  • Bronchiectasis confirmed by high resolution CT scan affecting more than one lung lobe, or with cystic bronchiectasis, unrelated to CF
  • Clinically stable with no acute exacerbation in the previous four weeks

 

Exclusion criteria:

  • Current smokers
  • Patients with a smoking history of >10 pack-years
  • Patients at occupational risk for COPD
  • Patients with traction bronchiectasis due to severe emphysema or advanced fibrosis
  • Patients with asthma as defined by the Global Initiative for Asthma guidelines
  • Patients with other cardiopulmonary conditions other than bronchiectasis that could modify spirometry findings or the course of the disease.

 

N total at baseline:

76 patients were included*

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD: 69 (8)

Sex: 49% M

FEV1 (% predicted): 59% (SD 20)

Exacerbations, no/yr: 2.4 (SD 2.44)

Chronic colonization with P. aeruginosa: 15 (20%)

Chronic colonization with P. aeruginosa, n=15 (20%)

 

 

 

 

No chronic colonization with P. aeruginosa

 

 

Length of follow-up: 2 years

 

Loss-to-follow-up:

N=4 (5%)

Reasons: two deaths, two lost to follow-up

 

Incomplete outcome data:

N=4 (5%)

Reasons: two deaths, two lost to follow-up

 

 

  1. Lung function

Measured as explaining annual percent predicted FEV1 decline after 2 years of follow-up based on a decline above or below 52.7 mL per year (or -2.35% of the predicted FEV1)

 

Adjusted OR: 30.4 (95%CI: 3.81-39.64)

Unclear which variables were adjusted for**

 

  1. Exacerbations

Association between P. aeruginosa and exacerbation was not calculated

 

  1. Quality of life

Not reported

*As the association with p. Aeruginosa was a subgroup analyses, the baseline characteristics are reported for the entire population.

 

**Most likely, based on information in the methods section and the table, analyses were adjusted for severe exacerbations, CRP, baseline % predicted FEV1, ESR, sputum, and no. of exacerbations per yr

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

 

 

Pre-intervention

 

At intervention

Post-intervention

 

 

 

Study reference

 

 

Risk of Bias due to confounding1

 

 

Risk of Bias in selection of participants into the study2

Risk of Bias in measurement of exposure3

Risk of Bias due to departures from intended exposure(s)4

Risk of Bias due to missing data5

Risk of Bias in measurement of outcomes6

Risk of Bias in selection of the reported result7

(First author, year)

(low/moderate/serious/critical/no information)

 

Reason

(low/moderate/serious/critical/no information)

 

Reason

(low/moderate/serious/critical/no information)

 

Reason

(low/moderate/serious/critical/no information)

 

Reason

(low/moderate/serious/critical/no information)

 

Reason

(low/moderate/serious/critical/no information)

 

Reason

(low/moderate/serious/critical/no information)

 

Reason

Mandal, 2013

Moderate

Confounding is expected

Low

 

Low

Low

No information

Serious

“Exacerbation status was confirmed by examination of hospital prescription and general practitioner records.“ It was unclear whether this was blinded to exposure status

Moderate

No pre-registered protocol or statistical analysis is available.

Martinez-Garcia, 2007

Serious

No clear description of adjusted variables

Low

Low

Low

Low

Serious

Patients were seen every six months, but no information was provided whether assessor was blinded to exposure status

Moderate

No pre-registered protocol or statistical analysis is available.

  1. Is confounding of the effect of the exposure of interest (in other words, intervention or risk factor) unlikely in this study? If not, was all potential confounding appropriately adjusted for? Only in the case of no expected confounding would this item be considered as low risk of bias.
  2. Was selection into the study unrelated to exposure (specifically for case-control studies) or unrelated to outcome (in case of cohort studies)? Specifically for case-control studies, were the controls sampled from the population that gave rise to the cases (or in other words, did the controls originate from the same studybase population)?
  3. Is the exposure status well defined? Could participants have been misclassified as non-exposed or vice versa? If so, was this misclassification related to the outcome? Were data on exposure collected reliably, e.g. avoiding recall bias? Only studies with a well-defined exposure status based solely on information collected at time of the exposure are considered low risk of bias.
  4. Were the critical co-exposures balanced across exposure groups? Or if not, were appropriate adjustment techniques used? Co-exposures refer to the usual care provided to participants. Studies have a low risk of bias if the intervention and comparator groups are implemented over short period, or if subsequent interventions are part of usual care or if the research question relates to the initiation of intervention regardless of adherence. Co-exposures refer to the usual care provided to participants.
  5. Was outcome data and exposure status reasonably complete (>90% had data on exposure and outcome)? For cohort-type studies: If not, are the proportion of participants and reasons of missing data similar across exposures? For case-control studies: If not, are the proportion of participants and reasons of missing data similar across cases and controls? In the case of missing data, were appropriate statistical methods used?
  6. For cohort-type studies: Was the outcome measured objectively? Were there any systematic errors in measurement of the outcome related to intervention received?
  7. For case-control studies: Was case status based on objective criteria? Was case status applied without knowledge of the exposure status?
  8. Were results selectively reported, meaning results reported on a particular (secondary) outcome, a particular (sensitivity) analysis or in a particular subset/subgroup?

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Viegas, 2015

Case report

Quigley, 2015

Geen klinische relevante uitkomsten; associatie tussen P. aeruginosa kolonisatie en immuun specificiteit

McDonnell, 2015

Univariate analyse; niet gecorrigeerd voor potentiele confounding

Guan, 2015 (Int j tuberc lung dis)

Univariate analyse; niet gecorrigeerd voor potentiele confounding

Guan, 2015 (J)

Associatie: risico op P. aeruginosa infectie bij het hebben van vier of meer exacerbaties

Chen, 2015

Associatie tussen P. aeruginosa en Th17 activatie

Altenburg, 2015

Narratieve review

Yum, 2014

Patiënten met chronische longziekten, niet specifiek bronchiëctasieën

Rogers, 2014

Onduidelijk of gecorrigeerd is voor baseline longfunctie

Purcell, 2014

Univariate analyse; niet gecorrigeerd voor potentiele confounding

Martinez-Garcia, 2014

Ontwikkeling van een score voor prognose

Haworth, 2014

Interventie van geïnhaleerde antimicrobiële middelen

Guan, 2014

Cross-sectionele studie

Goeminne, 2014

Case-control studie van bronchiëctasieën patiënten met gezonde controles en de associatie met sputum eigenschappen

Goeminne, 2014

Geen klinische relevante uitkomsten; associatie tussen P. aeruginosa kolonisatie en immuun specificiteit

Gallego, 2014

Associatie tussen P. aeruginosa en bronchiëctasieën in COPD-patiënten

Duraisingham, 2014

Patiënten met een antistofdeficiëntie met een subgroep bronchiëctasieën

De Soyza, 2014

Karakteristieken van een P. aeruginosa kloon

Chalmers, 2014

Index/score voor het classificeren van de ernst van bronchiëctasieën; geen relevante uitkomsten gerapporteerd (mortaliteit en opname in het ziekenhuis)

Rogers, 2013

Karakteristieken van bacteriën in sputum; een cross-sectionele analyse

Rogers, 2013

Patiënten met PCD

Giron, 2013

Uitkomst: angst en depressie

White, 2012

Eradicatie van p. aeruginosa

Murray, 2011

Effect van geïnhaleerde antimicrobiële middelen

Antoniu, 2011

Narratieve review

Loebinger, 2009

Associaties met de uitkomst mortaliteit

King, 2007

Univariate analyse; niet gecorrigeerd voor potentiele confounding

Davies, 2006

Patiënten met exacerbaties op baseline waren ook geïncludeerd

Angrill, 2002

Studie naar risicofactoren voor bacteriële kolonisatie

Zheng, 2000

Studie naar een mogelijk mechanisme

Ho, 1998

Cross-sectionele studie

Al-Moberieek, 1998

Patiënten met een exacerbatie op baseline waren geïncludeerd

Wilson, 1997

Multivariate analyse van P. aeruginosa en kwaliteit van leven was niet gerapporteerd

Miszkiel, 1997

Associatie tussen p. aeruginosa en ernst van bronchiëctasieën

Evans, 1996

Univariate analyse; niet gecorrigeerd voor potentiele confounding

Nagaki, 1992

Patiënten met bronchitis

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 19-06-2017

Laatst geautoriseerd : 19-06-2017

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie

Algemene gegevens

De richtlijn is ter autorisatie/akkoord aangeboden aan de NVALT, NIV, NVMM, KNGF en het Longfonds.

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is het verkrijgen van meer uniformiteit met betrekking tot de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met bronchiëctasieën.

 

Doelgroep

De gebruikers van de richtlijnmodules en het zorgpad betreffen naast de longartsen andere medische beroepsgroepen zoals fysiotherapeuten, (long) verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, internisten, internist-infectiologen en internist-immunologen, artsen-microbioloog, specialisten ouderengeneeskunde, geriaters en huisartsen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met bronchiëctasieën te maken hebben.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • prof. dr. T.S. van der Werf, longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NVALT (voorzitter);
  • dr. M.M. van der Eerden, longarts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVALT;
  • dr. M.H.E. Reijers, longarts, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVALT;
  • dr. D. Snijders, longarts, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, NVALT;
  • dr. V.A.S.H. Dalm, internist-klinisch immunoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NIV;
  • dr. F.L. van de Veerdonk, internist-infectioloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NIV;
  • dr. M.B. Ekkelenkamp, arts-microbioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVMM;
  • dr. H.J. Hulzebos, medisch fysioloog en (sport) fysiotherapeut, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, KNGF.

 

Meelezers:

  • drs. L. Naber, coördinator zeldzame longziekten, Longfonds;
  • drs. B. Holverda, senior projectmanager, Longfonds.

 

Met ondersteuning van:

  • dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
  • P.H. Broos, MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
  • M.E. Wessels, MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
  • N.F. Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Van der Werf

Longarts

Lid Scientific Review Committee, NLR

Lid ad hoc adviesraad Pfizer en Jansen Farmaceutica (antifungale middelen)

Geen actie (betreft advies ten aanzien van antifungale middelen)

Van der Eerden

Longarts

-

Door Chieso gesponsord onderzoek naar inhalatie antibiotica

Geen actie

Reijers

Longarts

Auditor IWKV RadboudUMC

Deelname ad hoc adviesbijeenkomsten (Novartis, Chiesi en aztreonam producent)

Geen actie (betreft behandeling bij CF)

Snijders

Longarts

WG-lid Slikstoornissen

Geen

Geen actie

Dalm

Internist-Klinisch immunoloog

Secretaris Stichting Samenwerkende centra voor Primaire Immuun Deficiënties (SSPID)

Onderzoeker geïnitieerd onderzoek naar pasireotide in fibrotische ziekte, gesponsord door Novartis; Sponsor geïnitieerd onderzoek naar biomarkers in systemische sclerosis, gesponsord door Actelion

Geen actie

Van de Veerdonk

Internist-infectioloog

-

Geen

Geen actie

Ekkelenkamp

Arts-microbioloog

Romanschrijver

Workpackage leider onderzoek, deels gesponsord door de farmaceutische industrie naar een nieuw beta-lactam antibioticum als inhalatietherapie bij CF en eventueel bronchiëctasieën

Geen actie (betreft een nieuw antibioticum nog niet beschikbaar in NL)

Hulzebos

Medisch fysioloog en (sport) fysiotherapeut

-

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het meelezen van teksten door het Longfonds. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan het Longfonds. Het Longfonds heeft een patiënt uitgenodigd voor het samen leveren van commentaar.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (voorheen Nefarma) via een enquête. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • Er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.