Eradicatie van P. aeruginosa
Uitgangsvraag
Kan P. aeruginosa bij patiënten met bronchiëctasieën worden geëradiceerd en is er een voorkeur voor een bepaald P. aeruginosa eradicatieschema?
Aanbeveling
Overweeg bij patiënten met bronchiëctasieën in een vroeg stadium van kolonisatie met P. aeruginosa (op basis van kweken), een poging te doen de bacterie te eradiceren.
Bespreek bij de keuze voor een behandeling vooraf met de patiënt de beperkte effectiviteit van de behandeling, de kans opnieuw gekoloniseerd te raken, en het optreden van bronchospasme als meest voorkomende bijwerking van inhalatie van antibiotica.
Vanwege het ontbreken van bewijs doet de werkgroep geen verdere uitspraak over het te hanteren eradicatieschema.
Overwegingen
Tot op heden is slechts één gerandomiseerde studie gepubliceerd die eradicatie van P. aeruginosa als primair eindpunt had (Orriols, 2015). Dit was tevens de enige studie waarbij de poging tot eradicatie van P. aeruginosa werd gedaan in een vroeg stadium van kolonisatie (op basis van routinekweken); patiënten waren in de drie voorafgaande maanden gekoloniseerd geraakt. In een vroeg stadium van de kolonisatie is de ziekteprogressie en longschade doorgaans beperkter, waardoor het waarschijnlijk eenvoudiger is om P. aeruginosa te eradiceren. In een later stadium, bij langdurige/ chronische kolonisatie, zal eradicatie nog maar moeizaam bereikt kunnen worden, en zal antibiotische behandeling veeleer de vorm hebben van systemische behandeling van exacerbaties (zie de module ‘Behandeling exacerbaties bij bronchiëctasieën’) of van langdurige onderdrukking met inhalatie antimicrobiële middelen (zie de module ‘Onderhoudsbehandeling bij bronchiëctasieën’). Deze verwachting bleek ook uit de twee andere gerandomiseerde studies die voor deze uitgangsvraag werden bestudeerd (Barker, 2000; Bilton, 2006). Studies die eradicatie rapporteerden bij patiënten met exacerbaties en reeds uitgebreide longschade hadden, vonden dat in deze groep P. aeruginosa hooguit kortdurend niet aantoonbaar was (gemiddeld drie maanden) en niet vaker voorkwam dan tijdens placebo-behandeling (4/30 versus 4/30 patiënten) (Orriols, 1999; Drobnic, 2005).
Gebruik van vernevelde tobramycine gedurende tien weken, na twee weken systemische intraveneuze therapie, toonde een significante afname van de kolonisatie ten opzichte van placebo. Met andere inhalatie antimicrobiële middelen zijn bij patiënten met bronchiëctasieën geen studies verricht die inzicht geven in de bruikbaarheid voor dekolonisatie. Conclusies over het effect dan wel de toegevoegde waarde van gebruik van systemische therapie tegelijk met of voorafgaand aan de inhalatietherapie zijn op basis van de gepubliceerde studies niet te trekken. In de studie van Orriols (2015) was na gebruik van twee weken systemische therapie bij een hoog percentage patiënten P. aeruginosa niet aantoonbaar, zowel in de groep die aansluitend met tobramycine inhalatie werd behandeld als in de groep die vernevelde met een placebo-oplossing. Een onbekend deel van dit effect zou echter ook kunnen worden toegeschreven aan het vroege stadium van opsporing en behandeling van de bacterie: in dit stadium zou er nog sprake kunnen zijn van intermitterende kolonisatie.
Bronchospasmes worden gerapporteerd als belangrijkste bijwerking bij poging tot eradicatie, en tevens als belangrijkste reden voor afbreken van de poging tot eradicatie. Ook ‘wheezing’ en dyspneuklachten worden regelmatig beschreven bij gebruik van inhalatie antimicrobiële middelen. Tevens kan P. aeruginosa onder therapie resistentie ontwikkelen tegen de gebruikte antimicrobiële middelen. Indien eradicatie niet wordt bewerkstelligd, zou dit in een later stadium van de ziekte kunnen leiden tot beperktere behandelopties. Deze potentiële bijwerkingen dienen te worden meegenomen in de overweging of een poging tot eradicatie dient te worden verricht.
Op dit moment zijn er te weinig goede data om tot een sterk onderbouwde aanbeveling te komen over het al dan niet ondernemen van een (vroege) poging tot eradicatie. Daarnaast is de effectiviteit, voor zover gerapporteerd beperkt. Afdoende lang gevolgde patiëntencohorten om de verwachte duur tot rekolonisatie te bepalen ontbreken, maar in de studie van Orriols (2015) was één jaar na einde van de behandeling het percentage ge(re)koloniseerde patiënten opgelopen van 9% naar 56%. Tevens geeft de behandeling bij een significant deel van de patiënten respiratoire bijwerkingen. Indien toekomstige grotere studies met langere follow-up de resultaten van Orriols (2015) zouden bevestigen, ligt een vroegtijdig ingrijpen voor de hand. Bij een dergelijke strategie zou ook een periodieke screening op kolonisatie passen, door middel van bacteriële kweek.
Indien een poging tot eradicatie wordt ondernomen, kan op basis van de huidige wetenschappelijke literatuur geen onderbouwde aanbeveling worden gedaan voor het te hanteren behandelschema. De werkgroep acht de door Orriols (2015) gebruikte therapie van twee weken systemische intraveneuze antimicrobiële middelen gevolgd door tien weken inhalatie antimicrobiële middelen echter zeer zwaar en beschouwt dit als een maximale behandeling. In de praktijk wordt veelal het volgende schema toegepast: vier weken met geïnhaleerd tobramycine en tegelijk met oraal ciproflaxine voor twee tot drie weken. Vanwege het ontbreken van bewijs doet de werkgroep geen verdere uitspraak over het te hanteren eradicatieschema.
Onderbouwing
Achtergrond
Chronische infectie/kolonisatie met P. aeruginosa komt voor in 12 tot 27% van de volwassen patiënten met bronchiëctasieën en dit is geassocieerd met een toegenomen frequentie van exacerbaties, een versnelde afname van longfunctie, meer ziekenhuisopnames en een hogere sterfte. Het is vooralsnog onduidelijk of P. aeruginosa zich in een causaal verband verhoudt tot deze hogere morbiditeit, of dat infectie/kolonisatie met dit micro-organisme slechts een indicator is van ziekteprogressie. Bij de uitgangsvraag van de module 'Kolonisatie P. aeruginosa bronchiëctasieën' wordt de evidence hiervoor gewogen.
Bij CF-patiënten is aangetoond dat vroegtijdige eradicatie van P. aeruginosa kan leiden tot langdurig uitstel van definitieve kolonisatie met deze bacterie, en dat eradicatie leidt tot een significant langer behoud van een betere longfunctie. Derhalve worden CF-patiënten periodiek (elke drie maanden) gescreend voor dragerschap van P. aeruginosa. Verschillende behandelingen worden gebruikt voor eradicatie, onder andere tobramycine inhalatietherapie (monotherapie) en combinatie therapie van oraal toegediend ciprofloxacine plus tobramycine of colistine als inhalatietherapie.
Vastgesteld dient te worden wat de bijdrage van een P. aeruginosa infectie is aan de ziekteprogressie, of eradicatie van P. aeruginosa bij patiënten met bronchiëctasieën praktisch mogelijk is en of dit ook leidt tot betere klinische uitkomsten. Als dit zo is, dan is de vraag welke antibiotische therapieën hiervoor kunnen worden gebruikt. Tevens dient dan te worden geëvalueerd of screening van patiënten leidt tot eerder aantonen van de bacterie en of er een plaats is voor een eradicatiebeleid dat tot betere uitkomsten bij de patiënt leidt. Voor de uitgangsvraag van deze module is de beschikbare evidence op dit gebied geanalyseerd.
Vroege eradicatie, zoals bij CF-patiënten de norm is, vereist screening op kolonisatie met P. aeruginosa. Voor de uitgangsvraag van deze module werden echter ook studies meegenomen die eradicatie van P. aeruginosa rapporteerden in chronisch gekoloniseerde patiënten en in patiënten met een exacerbatie. Tevens werden studies meegenomen in welke eradicatie van de bacterie niet het primaire behandeldoel was.
Conclusies
Eradicatie van P. aeruginosa
|
Zeer laag GRADE |
Het gebruik van tweemaal daags verneveld tobramycine (300 mg) gedurende drie maanden na een twee weken durende behandeling met intraveneus ceftazidime en tobramycine leidt mogelijk tot meer eradicatie van P. aeruginosa bij stabiele patiënten met bronchiëctasieën vergeleken met placebo.
Bronnen (Orriols, 2015) |
|
- GRADE |
Patiënten met een exacerbatie Vanwege het verschil in resultaten is het niet mogelijk een conclusie te formuleren over de effectiviteit van eradicatie bij patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën.
Bronnen (Bilton, 2006; Drobnic, 2005; Barker, 2000) |
Kwaliteit van leven
|
Zeer laag GRADE |
Het geven van antimicrobiële middelen ter eradicatie van P. aeruginosa resulteert mogelijk in een verbetering van kwaliteit van leven vergeleken met placebo bij stabiele patiënten met bronchiëctasieën.
Bronnen (Orriols, 2015) |
|
Zeer laag GRADE |
Patiënten met een exacerbatie Het geven van tobramycine verneveling bij een exacerbatie lijkt geen effect op kwaliteit van leven te hebben vergeleken met placebo bij patiënten met bronchiëctasieën.
Bronnen (Drobnic, 2005) |
Bijwerkingen (resistentie tegen antimicrobiële middelen en bronchospasme)
|
- GRADE |
Vanwege het lage aantal patiënten dat een bronchospasme ontwikkelde is het niet mogelijk om een conclusie te formuleren over het risico op bronchospasme bij het toepassen van een eradicatieschema bij patiënten met bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie.
Vanwege het lage aantal patiënten bij wie de P. aeruginosa stammen resistentie tegen antimicrobiële middelen ontwikkelden is het niet mogelijk om een conclusie te formuleren over het risico op resistentie-ontwikkeling tegen antimicrobiële middelen bij het toepassen van een eradicatieschema bij patiënten met bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie.
Bronnen (Orriols, 2015; Bilton, 2006; Drobnic, 2005; Barker, 2000) |
Samenvatting literatuur
Effectiviteit van eradicatie
Beschrijving studies
Orriols (2015) evalueerde met een enkel geblindeerde en gerandomiseerde trial bij patiënten met bronchiëctasieën de effectiviteit van drie maanden verneveld tobramycine (in aansluiting op een behandeling met intraveneuze antimicrobiële middelen), ter eradicatie van P. aeruginosa. Uitkomstmaten waren klinische parameters, kwaliteit van leven en de tijd tot eerste isolatie van P. aeruginosa. Alle patiënten werden behandeld met intraveneus ceftazidime en tobramycine gedurende 14 dagen. Vervolgens werden patiënten gerandomiseerd naar tweemaal daags 300 mg tobramycine via een vernevelaar (n=16) of naar placebo van 0,9% zoutoplossing (n=19) voor drie maanden. Voorafgaand aan randomisatie werd door een ziekenhuisapotheker de tolerantie voor verneveld tobramycine beoordeeld. Patiënten werden na behandeling 12 maanden gevolgd.
De volgende studies hebben patiënten met een exacerbatie geïncludeerd, niet de beoogde populatie voor het eradiceren van P. aeruginosa. Aangezien gegevens uit deze studies wel indirect bewijs kunnen leveren, is ervoor gekozen om de studies alsnog te beschrijven.
Bilton (2006) evalueerde de toevoeging van een inhalatieoplossing met tobramycine aan orale ciprofloxacine voor de behandeling van een acute exacerbatie van bronchiëctasieën in patiënten met een P. aeruginosa infectie. De auteurs voerden een dubbelblinde, gerandomiseerde trial uit. Alleen patiënten waarbij bronchiëctasieën waren bevestigd met een hoog-resolutie CT-scan kwamen in aanmerking. In totaal werden 53 patiënten geïncludeerd. 26 patiënten kregen tweemaal daags een oplossing van 300 mg tobramycine in 5 ml verneveld gecombineerd met tweemaal daags 750 mg ciprofloxacine tabletten. 27 patiënten kregen als placebo tweemaal daags 1,25 mg quinine sulfaat oplossing verneveld gecombineerd met tweemaal daags 750 mg ciprofloxacine tabletten. Patiënten werden voor een duur van 14 dagen behandeld en gevolgd voor een additionele 28 dagen. De sponsoren (uit de industrie) van de studie hebben de data verzameld en de statistische analyses uitgevoerd.
Drobnic (2005) bepaalde of direct vernevelde toediening van tobramycine leidde tot een betere controle van infecties en of het leidde tot een lage systemische toxiciteit. Auteurs hebben een dubbelblinde cross-over trial uitgevoerd. 30 patiënten werden gerandomiseerd naar vernevelde tobramycine (300 mg) tweemaal daags of naar een vernevelde zoutoplossing (0,9%) voor zes maanden. Na één maand washout periode kregen patiënten de andere behandeling. Voordat patiënten werden gerandomiseerd, werden alle patiënten opgenomen voor een twee weken durende IV-behandeling van ceftazidime (100 mg per kg per dag) en tobramycine (4 mg per kg per dag).
Barker (2000) ondernam een dubbelblinde, placebogecontroleerde en gerandomiseerde trial naar de microbiologische effectiviteit en veiligheid van geïnhaleerde tobramycine voor de behandeling van patiënten met bronchiëctasieën en gekoloniseerd met P. aeruginosa (minimaal 104 kolonie-vormende eenheden/gram sputum). In totaal werden 78 patiënten gerandomiseerd, waarna vier patiënten niet bleken te voldoen aan de in- en exclusiecriteria. 74 patiënten kregen tobramycine (n=37) of een gelijkend placebo (n=37). 300 mg tobramycine werd tweemaal daags verneveld voor een totale duur van 28 dagen. Als gelijkend placebo werd 1,25 mg quinine sulfaat gegeven. In totaal werden deelnemers voor acht weken gevolgd. Het primaire eindpunt van de studie was het aantal kolonie-vormende eenheden P. aeruginosa per gram sputum aan het einde van de vierde en laatste week van behandeling.
Resultaten
Eradicatie van P. aeruginosa
Voor het aantonen van P. aeruginosa en beoordelen of de bacterie is geëradiceerd, wordt sputum op kweek gezet. Behandeling met antimicrobiële middelen verlaagt het aantal bacteriën per monster en verhindert tevens de groei van bacteriën in de kweekmedia. Sputumkweken afgenomen tijdens behandeling zijn hierdoor verminderd gevoelig en onbetrouwbaar om (falen van) eradicatie aan te tonen. Of eradicatie succesvol is geweest, kan slechts beoordeeld worden na staken van de antibiotische therapie. Daadwerkelijke, klinisch relevante eradicatie vereist ook dat eeneens met dat de definitiefk nihil.vantie indien kolonisatie met een andere stam ijks mogelijk (zeker als er ende interventie patiënt langdurig vrij blijft van P. aeruginosa. Een minimumduur is hiervoor niet gedefinieerd in de literatuur, en de geïncludeerde studies in deze zoekactie hanteerden hiervoor verschillende definities en verschillende protocollen voor afname van kweken.
Orriols (2015) rapporteerde gedurende een jaar na het einde van de behandeling op vijf tijdspunten het percentage patiënten dat P. aeruginosa vrij was. Twaalf maanden na het stoppen van behandeling waren 55% van patiënten uit de tobramycinegroep vrij van P. aeruginosa vergeleken met 29% uit de placebogroep (p=0,048).
Patiënten met een exacerbatie
In de trial van Bilton (2006) was op dag 21 (zeven dagen na behandeling) in vijf (19%) patiënten uit de controlegroep en in negen (35%) patiënten uit de interventiegroep sprake van eradicatie van P. aeruginosa in het sputum (p=0,18).
Drobnic (2005) observeerde dat bij vier patiënten in de interventiegroep P. aeruginosa niet aantoonbaar was in het sputum als ook bij vier patiënten gedurende de cross-over placebo behandeling, (dit werd gevonden twee tot drie maanden na het einde van de tobramycinetherapie). Exacte gegevens over de duur dat de kweken negatief bleven werden niet gerapporteerd. Na gemiddeld drie maanden werd P. aeruginosa weer gekweekt.
Barker (2000) definieerde eradicatie van P. aeruginosa als (1) geen detectie van P. aeruginosa twee weken na het stoppen van de behandeling, of (2) als geen sputum sample geproduceerd kon worden twee weken na het stoppen van de behandeling en P. aeruginosa afwezig was direct na het stoppen van de behandeling (einde week 4). In totaal was er sprake van eradicatie bij 13 (42%) patiënten die tobramycine kregen tegenover nul patiënten in de placebogroep. Op basis van deze gegevens was de kans op eradicatie van P. aeruginosa beduidend hoger bij gebruik van tobramycine vergeleken met placebo (RR 27,0 95%BI: 1,66 tot 438,11).
Gezien het verschil in eradicatieschema tussen trials en de verschillende meetmomenten na het stoppen van de behandeling, is het niet mogelijk om de resultaten te poolen. Resultaten worden in een tabel weergegeven (tabel 1).
Tabel 1 Eradicatie van P. aeruginosa per trial
|
Auteur, jaar |
Behandeling |
Duur |
Meetmoment |
Eradicatie |
|
|
Interventie en controle |
Maanden |
Maanden |
n/N* (%) |
|
Orriols, 2015 |
Twee weken intraveneus ceftazidime en tobramycine gevolgd door tobramycine (300 mg, verneveld) |
3 |
15 |
6/11 (55%) |
|
Twee weken intraveneus ceftazidime en tobramycine gevolgd door placebo |
3 |
15 |
5/17 (29%) |
|
|
Patiënten met exacerbatie |
||||
|
Bilton, 2006 |
Tobramycine (300 mg, verneveld) en ciprofloxacine tabletten (750 mg) |
0,5 |
0,75 |
5/25 (20%) |
|
Placebo voor verneveling en ciprofloxacine tabletten (750 mg) |
0,5 |
0,75 |
9/24 (38%) |
|
|
Drobnic, 2005 |
Tobramycine (300mg verneveld) |
6 |
7 |
4/30 (13%) |
|
|
Placebo |
6 |
7 |
4/30 (13%) |
|
Barker, 2000 |
Tobramycine (300 mg, verneveld) |
1 |
1,5 |
13/31 (42%) |
|
Placebo |
1 |
1,5 |
0/37 (0%) |
|
*Totaal aantal patiënten die niet lost-to-follow-up waren op het meetmoment. Dit hoeft niet te corresponderen met het totaalaantal gerandomiseerde patiënten.
Kwaliteit van leven
Orriols (2015) heeft kwaliteit van leven met de St George’s Respiratory Questionnaire gemeten. Aan het eind van de studie, 12 maanden na behandeling, rapporteerden deelnemers aan de interventiegroep in een afname in score ten opzichte van baseline van 14,6 (SD 27,9) vergeleken met een afname van 4,9 (SD 26,4) in de controlegroep. Het gemiddelde verschil was -9,7 (95%BI -31,2 tot 11,8) in het voordeel van de interventie. Mogelijk hebben patiënten die vernevelde tobramycine kregen een klinisch relevante verbetering in kwaliteit van leven vergeleken met patiënten die een placebo kregen.
Patiënten met een exacerbatie
Ook Drobnic (2005) heeft bij patiënten de St George’s Respiratory Questionnaire afgenomen ter beoordeling van kwaliteit van leven. Na een behandeling met tobramycine van zes maanden was de gemiddelde verandering ten opzichte van het begin van behandeling -0.9 (SD 3,9) en bij een placebo -0,8 (SD 6,9) (p=0,97). Vanwege het cross-over design was het niet mogelijk om met de gerapporteerde getallen een gemiddeld verschil met betrouwbaarheidsinterval te berekenen.
Bilton (2006) en Barker (2000) rapporteerden geen data over kwaliteit van leven.
Resistentie tegen antimicrobiële middelen
Orriols (2015) rapporteerde dat tijdens de studie geen patiënten resistentie tegen tobramycine ontwikkelden.
Patiënten met een exacerbatie
Bilton (2006) mat resistentie tegen zowel ciprofloxacine als tobramycine. Eén patiënt in de interventiegroep en twee patiënten in de controlegroep hadden een ciprofloxacine-resistente stam bij het laatste studiebezoek. Bij één patiënt in de interventiegroep ontwikkelde een stam resistentie tegen tobramycine.
Drobnic (2005) rapporteerde dat zowel in de interventiegroep als in de controlegroep twee patiënten resistente stammen tegen tobramycine ontwikkelden.
Barker (2000) observeerde bij vier (11%) patiënten uit de interventiegroep P. aeruginosa resistentie tegen tobramycine en bij één (3%) patiënt die een placebo kreeg. Dit verschil was niet statistisch significant (p=0,36).
Bronchospasme
Orriols (2015) observeerde dat tijdens de behandeling met tobramycine vijf (31%) patiënten bronchospasme kregen, vergeleken met geen patiënten die een placebo kregen. Voor randomisatie waren echter al patiënten geëxcludeerd die het middel niet verdroegen; hoeveel dit er waren rapporteert het artikel niet, dus het totale percentage dat tobramycine niet verdroeg is onbekend (maar ten minste 31%).
Patiënten met een exacerbatie
Drobnic (2005) observeerde dat drie patiënten (10%) ten tijde van een behandeling met tobramycine een bronchospasme ontwikkelde. Geen enkele patiënt kreeg een bronchospasme gedurende een behandeling met een zoutoplossing. Er werd geen statistisch analyse uitgevoerd van het verschil in het risico op een bronchospasme tussen een behandeling met vernevelde tobramycine en een 0,9% zoutoplossing.
Barker (2000) rapporteerden geen gegevens over bronchospasme.
Bilton rapporteerde dat 6 van 26 patiënten (24%) in de interventiegroep “wheeze” ontwikkelden vergeleken met geen van 27 patiënten in de placebogroep.
Orriols (2015) rapporteerden tevens een significant verschil in exacerbaties, klinische opnames en opnamedagen ten gunste van de groep die tobramycine verneveling gebruikte.
Bewijskracht van de literatuur
Eradicatie van P. aeruginosa
De bewijskracht voor de uitkomstmaat eradicatie van P. aeruginosa is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).
Patiënten met een exacerbatie
Gezien het verschil in resultaten is het niet mogelijk om een conclusie te formuleren en de bewijskracht te graderen voor de uitkomstmaat eradicatie van P. aeruginosa.
Kwaliteit van leven
De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).
Patiënten met een exacerbatie
De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias), indirectheid (patiënten met een exacerbatie) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).
Resistentie tegen antimicrobiële middelen & bronchospasme
Vanwege het lage aantal patiënten dat een bronchospasme ontwikkelde, of bij wie de P. aeruginosa stammen resistentie tegen antimicrobiële middelen ontwikkelden, is het niet mogelijk om een conclusie te formuleren en de bewijskracht te graderen.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:
1. Wat is de effectiviteit van antimicrobiële middelen voor het eradiceren van P. aeruginosa vergeleken met placebo bij patiënten met bronchiëctasieën?
P: volwassen patiënten met bronchiëctasieën en gekoloniseerd met P. aeruginosa;
I: antimicrobiële middelen;
C: placebo;
O: P. aeruginosa-vrij gedurende een vastomlijnde periode (bijvoorbeeld 12 maanden); kwaliteit van leven; resistentie; bronchospasme.
2. Wat is het meest effectieve eradicatie schema voor het eradiceren van P. aeruginosa bij patiënten met bronchiëctasieën?
P: volwassen patiënten met bronchiëctasieën en gekoloniseerd met P. aeruginosa;
I: antibiotisch regime 1 (middelen en tijdsduur);
C: antibiotisch regime 2 (middelen en tijdsduur);
O: P. aeruginosa-vrij gedurende een vastomlijnde periode (bijvoorbeeld 12 maanden); kwaliteit van leven; resistentie; bronchospasme.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte het percentage eradicatie van P. aeruginosa dragerschap en kwaliteit van leven na eradicatie(pogingen) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten en resistentie en bronchospasmen voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.
De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt: percentage patiënten na eradicatie(poging) vrij van P. aeruginosa kolonisatie. Voor kwaliteit van leven definieerde de werkgroep niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. Eradicatie werd gedefinieerd als het negatief blijven van respiratoire kweken na het beëindigen van de antibiotische therapie.
Per uitkomstmaat: de werkgroep definieerde een absoluut verschil in P. aeruginosa dragerschap van 25%, een afname van vier of meer punten op basis van score resulterend uit de St George Respiratory Questionnaire (Jones, 2002) en één exacerbatie per jaar als een klinisch relevant verschil.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Elsevier.com) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerd en observationeel onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 461 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews (gezocht in twee databases met een gedetailleerde zoekstrategie beschikbaar) en gerandomiseerd en observationeel onderzoek naar het eradiceren van P. aeruginosa bij patiënten met bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 19 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 15 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en vier studies definitief geselecteerd.
(Resultaten)
Vier onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.
Referenties
- Barker AF, Couch L, Fiel SB, et al. Tobramycin solution for inhalation reduces sputum Pseudomonas aeruginosa density in bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(2 Pt 1):481-5. PubMed PMID: 10934074.
- Bilton D, Henig N, Morrissey B, et al. Addition of inhaled tobramycin to ciprofloxacin for acute exacerbations of Pseudomonas aeruginosa infection in adult bronchiectasis. Chest. 2006;130(5):1503-10. PubMed PMID: 17099030.
- Drobnic ME, Suñé P, Montoro JB, et al. Inhaled tobramycin in non-cystic fibrosis patients with bronchiectasis and chronic bronchial infection with Pseudomonas aeruginosa. Ann Pharmacother. 2005;39(1):39-44. Epub 2004 Nov 23. PubMed PMID: 15562142.
- Jones PW. Interpreting thresholds for a clinically significant change in health status in asthma and COPD. Eur Respir J. 2002;19(3):398-404. Review. PubMed PMID: 11936514.
- Orriols R, Hernando R, Ferrer A, et al. Eradication Therapy against Pseudomonas aeruginosa in Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis. Respiration. 2015;90(4):299-305. doi: 10.1159/000438490. Epub 2015 Sep 5. PubMed PMID: 26340658.
Evidence tabellen
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3 |
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Orriols, 2015 |
Type of study: RCT
Setting: Tertiary university hospital
Country: Spain
Source of funding: Not stated |
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
N total at baseline: Intervention: 16 Control: 19
Important prognostic factors2: Age ± SD: I: 69 (2) C: 70 (2)
Sex: I: 63% M C: 47% M
Predicted FEV1, mean (SD) in % I: 56.81(21.30) C: 55.30 (30.33)
Groups comparable at baseline? Yes |
Tobramycin, 300 mg Twice daily Nebulised Three months
|
Placebo, 0.9% saline Twice daily Nebulised Three months
|
Length of follow-up: 15 months
Loss-to-follow-up: Intervention: N = 5 (31%) Reasons: 5 due to bronchospasm
Control: N = 2 (11%) Reasons: 1 patient decision and 1 declined to continue
Incomplete outcome data: Intervention: N = 5 (%) Reasons: 5 due to bronchospasm
Control: N = 2 (%) Reasons: 1 patient decision and 1 declined to continue
|
One month I: 90.9% C: 76.5% 15 months I: 54.5% C: 29.4%
Measured with the St George’s Respiratory Questionnaire, change from baseline, mean (SD)
15 months I: -14.6 (27.9) C: -4.9 (26.4) MD -9.7 (-31.2 to 11.8)
Defined as adverse events, specifically resistant to antibiotic and bronchospasm
Resistant to antibiotic “Tobramycin-resistant P. aeruginosa was not detected in sputum during the study.”
Bronchospasm I: 5/16 (31%) C: 0/19 (0%) |
Authors did not state what was defined as P. aeruginosa free.
All patients were treated with intravenous ceftazidime and tobramycin for 14 days during the first 4 weeks from initial detection. |
|
Patients with an exacerbation at baseline |
|||||||
|
Bilton, 2006 |
Type of study: Randomized controlled trial
Setting: 17 study centers
Country: United States and United Kingdom
Source of funding: Industry sponsored* |
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
N total at baseline: Intervention: 26 Control: 27
Important prognostic factors2: Age ± SD: I: 61 (11) C: 63 (11)
Sex: I: 23% M C: 33% M
FEV1, % predicted ± SD: I: 53.2% (19.7) C: 51.4% (19.4)
Groups comparable at baseline? Yes
|
Tobramycin (300 mg per 5 mL aerosolized with a jet nebulizer) and ciprofloxacin (750 mg oral), twice daily for 14 days
|
Placebo (1.25 mg of quinine sulfate per 5 mL of inhalation solution) and ciprofloxacin (750 mg oral), twice daily for 14 days
|
Length of follow-up: 42 days
Loss-to-follow-up: Intervention: N = 5 (9%) Reasons: 2 due to adverse events, 3 due to unsatisfactory therapeutic responses
Control: N = 5 (9%) Reasons: 5 due to adverse events
Incomplete outcome data: Intervention: N = 5 (9%) Reasons: 2 due to adverse events, 3 due to unsatisfactory therapeutic responses
Control: N = 5 (9%) Reasons: 5 due to adverse events
|
1. P. aeruginosa free Defined as no P. aeruginosa infection and/or unable to produce sputum at day 21, n (%)
I: 5 (20) C: 9 (38)
Data not reported
Defined as adverse events, specifically resistant to antibiotic and bronchospasm
Resistance to antibiotic Data were only reported in text
“One TIS/Cip subject and two placebo/Cip subjects who had begun the study with Cip-susceptible P aeruginosa strains (MIC, ≤ 2 µg/mL) had Cip-resistant strains (MIC, ≥ 4 µg/mL) by the last study visit. One TIS/Cip subject who had begun the study with tobramycin-susceptible P aeruginosa (MIC, ≤ 8 µg/mL) had a resistant P aeruginosa infection (MIC, 16 µg/mL; National Committee for Clinical Laboratory Standards resistance breakpoint MIC, ≥ 16 µg/mL) at their last visit. Tobramycin resistant P. aeruginosa infection did not develop in placebo/Cip subjects during the course of the study.”
Bronchospasm Data not reported |
*Sponsors conducted data management and statistical analyses
|
|
Drobnic, 2005 |
Type of study: RCT [crossover]
Setting: Tertiary referral center
Country: Spain
Source of funding: Not stated |
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
N total at baseline: 30 patients
Important prognostic factors2: Not reported |
Tobramycin, 300 mg aerosolized, twice daily for 6 months
One-month washout period
|
Placebo, 0.9% saline, twice daily for 6 months
|
Length of follow-up: 13 months
Loss-to-follow-up: N = 10 (33%) Reasons: 3 adverse events (bronchospasm), 1 change of residence, 1 failed to adhere, 5 deaths (respiratory failure)
Incomplete outcome data: N = 10 (33%) Reasons: 3 adverse events (bronchospasm), 1 change of residence, 1 failed to adhere, 5 deaths (respiratory failure)
|
1. P. aeruginosa free* Reported as disappearance of P. aeruginosa in sputum
I: 4 C: 4
2. Quality of life Measured with the SGRQ (total score), mean change from baseline (SD)
I: -0.90 (3.93) C: -0.83 (6.89) P=0.97
3. Complications Defined as adverse events, specifically resistant to antibiotic and bronchospasm
Resistance to antibiotic* I: 2 C: 2
Bronchospasm* I: 3 (10%) C: 0 (0%)
|
*Because of the cross-over design of the trial, it is not possible to calculate the effect of tobramycin on eradication, on resistant to the antibiotic or on bronchospasm. |
|
Barker, 2000 |
Type of study: RCT
Setting: 16 sites
Country: United States of America
Source of funding: Industry-sponsored |
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
N total at baseline: Intervention: 37 Control: 37
Important prognostic factors2:
Age ± SD: I: 66 (13) C: 63 (14)
Sex: I: 38% M C: 41% M
FEV1, % predicted ± SD: I: 56.2% (21.2) C: 53.3% (22.1)
Groups comparable at baseline? Yes |
Tobramcyin, 300 mg, twice daily, nebulised, for 28 days
|
Placebo (1.25 mg quinine sulfate*)
|
Length of follow-up: 6 weeks
Loss-to-follow-up: Intervention: N = 6 (16%) Reasons: 3 adverse events, 2 use of antibiotic other than study drug, 1 lost to follow-up
Control: N = 8 (22%) Reasons: 2 adverse events, 6 use of antibiotics other than study drug
Incomplete outcome data: Intervention: N = 6 (16%) Reasons: 3 adverse events, 2 use of antibiotic other than study drug, 1 lost to follow-up
Control: N = 8 (22%) Reasons: 2 adverse events, 6 use of antibiotics other than study drug
|
Defined as no detection of P. aeruginosa two weeks after treatment or, if no sputum sample was available, no P. aeruginosa at the end of treatment
I: 13 (42) C: 0 (0) RR 27.0 (95%CI: 1.66 to 438.11)
2. Quality of life Not reported
3. Complications Defined as adverse events, specifically resistant to antibiotic and bronchospasm
Resistance to antibiotic I: 4 (11%) C: 1 (3%) P=0.36
Bronchospasm Data not reported
|
*Similar taste to tobramycin |
Notes:
- Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
- Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
- For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
- For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
Orriols, 2015 |
“[…] randomisation which was created by computer-generated random numbers.” |
Unclear. Not stated |
Unclear. Stated that trial was single-masked, but unclear who was masked |
Unclear. Stated that trial was single-masked, but unclear who was masked |
Unclear. Stated that trial was single-masked, but unclear who was masked |
Unclear. Although trial was registered, no information can be deduced. However, outcomes reported in methods, are reported in results section |
Likely. More than 10% lost to follow-up in both arms and for different reasons. |
Likely. Statistical tests were used that cannot take into account any drop-out. |
|
Bilton, 2006 |
“At the time of exacerbation, subjects were randomized to one of the following two active treatment arms: […]” |
Unclear, not stated |
Unlikely. Placebo was used |
Unclear, not stated |
Unclear, not stated |
Unlikely. Outcomes reported in methods section were described. However, no mention of trial registration. |
Unlikely. Even number of patients were loss to follow-up in both groups with similar reasons. |
Unlikely. Groups were analysed according to randomization. |
|
Drobnic, 2005 |
“The study was a randomised, placebo-controlled, 2-period, cross-over design.” |
Unclear. Not stated |
Unlikely. Placebo was used |
Unlikely. “[…] and then confirmed by an emergency department physician who was unaware of the study.” |
Unlikely. “The decision on hospital admission was made first by a blinded investigator [...].” |
Unlikely. Outcomes reported in methods, are reported in results section |
Likely. A third of patients was lost to follow-up. |
Likely. “Only patients who completed both treatment periods were included in the statistical analysis.”
Unlikely for outcome bronchospasm. “Safety was evaluated under intent-to-treat conditions, comparing the incidence of bronchospasm for each treatment group. |
|
Barker, 2000 |
“Eligible patients were randomly assigned in blocks of two to parallel groups at each study center to receive either tobramycin or placebo. Patients were not stratified no the basis of any criteria.” |
Unclear. No stated |
Unlikely. “Investigators and patients remained blinded to study drug assignment […].” |
Unclear. Not stated |
Unclear. Not stated |
Unlikely. Outcomes reported in methods, are reported in results section |
Likely. In both groups, lost to follow-up was more than 15% with more patients taking another antibiotic in the placebo group. |
Unlikely. “All patients who received at least one dose of either tobramycin or placebo (intent-to-treat) were included in the statistical analyses.” |
- Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
- Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
- Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
- If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
- Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Haworth, 2014 |
Eradicatie van P. aeruginosa was niet gemeten |
|
Brodt, 2014 |
Niet alle trials in de review komen in aanmerking (antimicrobiële medicatie of geen eradiatie uitkomsten gemeten); alle potentiele trials worden gevonden met deze zoekactie |
|
Wilson, 2013 |
Niet alle patiënten hadden een infectie van P. aeruginosa; eradicatie werd niet afzonderlijk voor P. aeruginosa gerapporteerd |
|
Murray, 2011 |
Niet alle patiënten hadden een infectie van P. aeruginosa; eradicatie werd niet afzonderlijk voor P. aeruginosa gerapporteerd |
|
Scheinberg, 2005 |
Geen controlegroep; voor en na gemeten, maar geen cross-over trial |
|
Couch, 2001 |
Dubbel publicatie van Barker, 2000 (reeds geïncludeerd) |
|
Orriols, 1999 |
Eradicatie van P. aeruginosa was gemeten tijdens behandeling |
|
Rayner, 1994 |
Geen controlegroep; voor en na gemeten |
|
Vendrell, 2015 |
Narratieve review |
|
McDonnell, 2015 |
Voorspellers van eradicatie |
|
Yum, 2014 |
Observationele studie; niet alleen patiënten met bronchiëctasieën geïncludeerd |
|
White, 2012 |
Beschrijving van patiënten die eradicatie therapie kregen |
|
Berry, 2012 |
Narratieve review |
|
Antoniu, 2011 |
Geen origineel onderzoek |
|
King, 2007 |
Prevalentie van P. aeruginosa; niet zozeer eradicatie |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 19-06-2017
Laatst geautoriseerd : 19-06-2017
Geplande herbeoordeling : 01-01-2023
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijn is ter autorisatie/akkoord aangeboden aan de NVALT, NIV, NVMM, KNGF en het Longfonds.
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Het doel van deze richtlijn is het verkrijgen van meer uniformiteit met betrekking tot de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met bronchiëctasieën.
Doelgroep
De gebruikers van de richtlijnmodules en het zorgpad betreffen naast de longartsen andere medische beroepsgroepen zoals fysiotherapeuten, (long) verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, internisten, internist-infectiologen en internist-immunologen, artsen-microbioloog, specialisten ouderengeneeskunde, geriaters en huisartsen.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met bronchiëctasieën te maken hebben.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
- prof. dr. T.S. van der Werf, longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NVALT (voorzitter);
- dr. M.M. van der Eerden, longarts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVALT;
- dr. M.H.E. Reijers, longarts, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVALT;
- dr. D. Snijders, longarts, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, NVALT;
- dr. V.A.S.H. Dalm, internist-klinisch immunoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NIV;
- dr. F.L. van de Veerdonk, internist-infectioloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NIV;
- dr. M.B. Ekkelenkamp, arts-microbioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVMM;
- dr. H.J. Hulzebos, medisch fysioloog en (sport) fysiotherapeut, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, KNGF.
Meelezers:
- drs. L. Naber, coördinator zeldzame longziekten, Longfonds;
- drs. B. Holverda, senior projectmanager, Longfonds.
Met ondersteuning van:
- dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
- P.H. Broos, MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
- M.E. Wessels, MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
- N.F. Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Van der Werf |
Longarts |
Lid Scientific Review Committee, NLR |
Lid ad hoc adviesraad Pfizer en Jansen Farmaceutica (antifungale middelen) |
Geen actie (betreft advies ten aanzien van antifungale middelen) |
|
Van der Eerden |
Longarts |
- |
Door Chieso gesponsord onderzoek naar inhalatie antibiotica |
Geen actie |
|
Reijers |
Longarts |
Auditor IWKV RadboudUMC |
Deelname ad hoc adviesbijeenkomsten (Novartis, Chiesi en aztreonam producent) |
Geen actie (betreft behandeling bij CF) |
|
Snijders |
Longarts |
WG-lid Slikstoornissen |
Geen |
Geen actie |
|
Dalm |
Internist-Klinisch immunoloog |
Secretaris Stichting Samenwerkende centra voor Primaire Immuun Deficiënties (SSPID) |
Onderzoeker geïnitieerd onderzoek naar pasireotide in fibrotische ziekte, gesponsord door Novartis; Sponsor geïnitieerd onderzoek naar biomarkers in systemische sclerosis, gesponsord door Actelion |
Geen actie |
|
Van de Veerdonk |
Internist-infectioloog |
- |
Geen |
Geen actie |
|
Ekkelenkamp |
Arts-microbioloog |
Romanschrijver |
Workpackage leider onderzoek, deels gesponsord door de farmaceutische industrie naar een nieuw beta-lactam antibioticum als inhalatietherapie bij CF en eventueel bronchiëctasieën |
Geen actie (betreft een nieuw antibioticum nog niet beschikbaar in NL) |
|
Hulzebos |
Medisch fysioloog en (sport) fysiotherapeut |
- |
Geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het meelezen van teksten door het Longfonds. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan het Longfonds. Het Longfonds heeft een patiënt uitgenodigd voor het samen leveren van commentaar.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling).
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (voorheen Nefarma) via een enquête. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Matig |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Indicatorontwikkeling
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html. 2012.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.