Uitgangsvraag

Wat is de waarde/positie van de onderhoudsbehandeling met antimicrobiële middelen bij patiënten met bronchiëctasieën?

 

De uitgangsvraag bestaat uit de volgende deelvragen:

  1. Wat is de effectiviteit van een onderhoudsbehandeling met orale systemische antimicrobiële middelen voor ten minste zes maanden vergeleken met reguliere zorg of placebo bij patiënten met bronchiëctasieën?
  2. Wat is de effectiviteit van een onderhoudsbehandeling met inhalatie antimicrobiële middelen voor ten minste zes maanden vergeleken met reguliere zorg of placebo bij patiënten met bronchiëctasieën?

Aanbeveling

Start bij patiënten met ernstige, frequente (≥2x per jaar) exacerbaties ondanks maximale conservatieve therapie van bronchiëctasieën met een orale onderhoudsbehandeling van macroliden. De werkgroep verstaat onder maximale conservatieve behandeling: verwijzing naar een fysiotherapeut voor het aanleren van sputumevacuerende technieken, inhalatie met (hypertoon) zoutoplossing, diagnostiek en behandeling van onderliggende oorzaken.

 

Voor de start van een onderhoudsbehandeling met een macrolide:

  • maak bij patiënten met bronchiëctasieën een ECG en herhaal het ECG op indicatie na start van de behandeling. Alleen bij een normaal QTc-interval (<450 ms bij afwezigheid van ritme-beïnvloedende medicatie) kan worden gestart met behandeling. In de overige gevallen dient een cardioloog te worden geraadpleegd;
  • controleer bij de start van de behandeling en bij eerste controle de leverenzymen;
  • controleer van tevoren middels één sputumkweek op mycobacteriën, om aanwezigheid van NTM uit te sluiten.

 

Stel voor de start van behandeling samen met de patiënt de behandeldoelen vast en evalueer deze doelen (exacerbatiefrequentie dan wel klachtenpatroon) na zes maanden.

 

Geef bij voorkeur oraal azitromycine 250 mg per dag of 500 mg driemaal per week. Bij patiënten met persisterende ernstige klachten ondanks maximale conservatieve behandeling, behandeling met een macrolide en bewezen therapietrouw valt inhalatie-antibiotica te overwegen.

 

Van de andere groepen antimicrobiële middelen is alleen amoxicilline onderzocht; de werkgroep ontraadt het gebruik van andere middelen als onderhoudsbehandeling. Vooral het gebruik van fluorchinolonen (ciprofloxacin, levofloxacin, ofloxacin) is geassocieerd met het ontstaan van geneesmiddelresistentie.

 

Overweeg een behandelstop na een jaar indien een remissie is bereikt.

Inleiding

Patiënten met bronchiëctasieën krijgen vaak te maken met infectieuze exacerbaties waarbij zij toename van hoestklachten, gepaard met toegenomen volume en veranderd aspect van sputum (groener, taaier, soms met bloed vermengd) rapporteren. De huidige standaardbehandeling bestaat uit het uitsluitend behandelen van deze exacerbaties met antimicrobiële therapie, doorgaans gebaseerd op eerdere kweekuitslagen.

 

Exacerbaties gaan gepaard met toegenomen klachten van malaise, arbeidsverzuim en andere vormen van verminderde sociale participatie, en soms is ziekenhuisopname nodig voor de behandeling van deze exacerbaties om intraveneuze antimicrobiële therapie mogelijk te maken. Patiënten lijdend aan bronchiëctasieën met frequente (≥2x/jaar) exacerbaties zijn mogelijk gebaat bij antimicrobiële onderhoudsbehandeling. Onderhoudsbehandeling wordt echter niet alleen geïnitieerd door de frequentie maar ook door de ernst van exacerbaties. De vraag is of hierdoor de exacerbatiefrequentie belangrijk daalt met verbetering van hun kwaliteit van leven waaronder verstaan verbeterde maatschappelijke participatie. Hierbij moet wel rekening gehouden worden met het mogelijk optreden van belangrijke bijwerkingen van die behandeling zoals resistentieontwikkeling, ritmestoornissen, buikklachten, nierschade, gehoorschade en stoornissen in het evenwichtsorgaan.

Conclusies

1. Orale systemische antimicrobiële middelen

Matig

GRADE

Een onderhoudsbehandeling met een antimicrobiële middel gedurende zes tot 12 maanden verlaagt het risico op een exacerbatie vergeleken met reguliere zorg of placebo bij patiënten met bronchiëctasieën.

 

Bronnen (Liu, 2014; Altenburg, 2013; Serisier, 2013a; Wong, 2012; Currie, 1990)

 

-

GRADE

Het is onduidelijk of kwaliteit van leven verbetert bij gebruik van macroliden gedurende zes tot 12 maanden vergeleken met reguliere zorg of placebo bij patiënten met bronchiëctasieën.

 

Bronnen (Liu, 2014; Altenburg, 2013; Serisier, 2013a; Wong, 2012)

 

Zeer laag

GRADE

Het risico op resistentie tegen macroliden bij gebruik van macroliden gedurende zes tot 12 maanden is mogelijk verhoogd vergeleken met placebo bij patiënten met bronchiëctasieën.

 

Bronnen (Altenburg, 2013; Serisier, 2013a; Wong, 2012)

 

2. Inhalatie antimicrobiële middelen

-

GRADE

Het is onduidelijk of een onderhoudsbehandeling met geïnhaleerde antimicrobiële middelen voor ten minste zes maanden resulteert in een verlaagd risico op exacerbaties bij patiënten met bronchiëctasieën.

 

Bronnen (Haworth, 2014; Serisier, 2013b; Murray, 2011; Drobnic, 2005)

 

-

GRADE

Het is onduidelijk of een onderhoudsbehandeling met inhalatie antimicrobiële middelen voor ten minste zes maanden leidt tot een verbetering in kwaliteit leven bij patiënten met bronchiëctasieën.

 

Bronnen (Haworth, 2014; Serisier, 2013b; Murray, 2011; Drobnic, 2005)

 

-

GRADE

Het is onduidelijk of een onderhoudsbehandeling met inhalatie antimicrobiële middelen voor ten minste zes maanden leidt tot een verhoogd risico op bronchospasme of hoestklachten bij patiënten met bronchiëctasieën.

 

Bronnen (Drobnic, 2005; Orriols, 1999)

Samenvatting literatuur

1. Orale systemische antimicrobiële middelen

Beschrijving studies

Liu (2014) beoordeelde de effectiviteit van roxitromycine op luchtwegontstekingen en remodellering van de bronchus bij stabiele patiënten met bronchiëctasieën. 52 patiënten die voldeden aan de selectiecriteria, werden geïncludeerd. 26 patiënten ontvingen gedurende zes maanden oraal 150 mg roxitromycine per dag en 26 patiënten ontvingen geen medicatie. Het was onbekend of de patiënten zonder medicatie reguliere zorg kregen en of ze tijdens de studies antimicrobiële middelen ontvingen.

 

Altenburg (2013) ondernam een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerde trial naar de effectiviteit van een macrolide onderhoudsbehandeling bij volwassen patiënten met bronchiëctasieën. Ter beoordeling van klinische stabiliteit werden patiënten na randomisatie gedurende twee weken geobserveerd. Patiënten met drie of meer infectieuze exacerbaties in het afgelopen jaar kwamen in aanmerking voor inclusie. Patiënten kregen 250 mg azitromycine eenmaal daags (n=45) of een vergelijkbare placebo (n=44) voor 52 weken.

 

Serisier (2013a) evalueerde de klinische effectiviteit en antimicrobiële resistentie van erytromycine bij patiënten met bronchiëctasieën met een geschiedenis van frequente luchtweg exacerbaties. Patiënten met twee of meer exacerbaties van bronchiëctasieën in het afgelopen jaar waren gerekruteerd. Patiënten werden naar 400 mg erytromycine tweemaal daags (n=59) of naar een vergelijkbare placebo (n=58) gerandomiseerd gedurende 48 weken.

 

Wong (2012) onderzocht de hypothese dat azitromycine leidt tot een afname in frequentie van exacerbaties, een toename in longfunctie en een verbetering in kwaliteit van leven bij patiënten met bronchiëctasieën. De auteurs voerden een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerde trial uit. Volwassen patiënten met ten minste één exacerbatie met een behandeling van antimicrobiële middelen tot gevolg, kwamen in aanmerking. 71 patiënten kregen 500 mg azitromycine op drie dagen (maandag, woensdag, vrijdag) gedurende de week voor zes maanden. 70 patiënten kregen een vergelijkbaar placebo. Na behandeling werden patiënten nog gedurende zes maanden gevolgd.

 

Cymbala (2005) onderzocht of de toevoeging van azitromycine tweemaal per week gedurende zes maanden aan het bestaande behandelingsregiem bij patiënten met bronchiëctasieën het aantal exacerbaties deed verminderen en de longfunctie verbeterde vergeleken met geen toevoeging. Patiënten ouder dan 18 jaar met een klinisch diagnose bronchiëctasieën bevestigd met een hoog resolutie CT-scan werden gerekruteerd. Patiënten werden naar een toevoeging met azitromycine (500 mg tweemaal per week) gerandomiseerd of naar geen toevoeging gedurende zes maanden. Na zes maanden volgden de patiënten de andere interventie. In totaal deden 12 patiënten mee aan de cross-over trial.

 

Currie (1990) onderzocht de waarde van een onderhoudsbehandeling met een hoge dosering orale amoxicilline bij patiënten met bronchiëctasieën. Patiënten met bronchiëctasieën zonder allergische bronchopulmonaire aspergillose of primaire ciliaire dyskinesie kwamen in aanmerking voor deelname aan de trial. In totaal werden 38 patiënten gerekruteerd en gerandomiseerd naar tweemaal daags 3g amoxicilline (n=19) of een vergelijkbare placebo (n=19) gedurende 32 weken. Randomisatie was op het niveau van FEV1 (gemeten waarde lager dan twee standaarddeviaties of meer dan twee standaarddeviaties) en 24-uurs sputum volume (lager of gelijk aan 25 ml of meer dan 25 ml) gestratificeerd. Patiënten werden na behandeling nog voor 20 weken gevolgd.

 

Resultaten

Exacerbaties

Bij vijf van de zes geïncludeerde trials hebben de onderzoekers het aantal patiënten gerapporteerd dat na het starten met behandeling een exacerbatie kreeg. In totaal kregen van 220 patiënten die een antimicrobieel middel kregen 109 (50%) een exacerbatie. Onder groep die een placebo of geen behandeling kregen, hadden uit 217 patiënten 155 (71%) een exacerbatie. Het risico op een exacerbatie is 31% lager bij gebruik van een antimicrobieel middel vergeleken met placebo of geen behandeling (RR 0,69 95%BI: 0,60 tot 0,81).

 

Figuur 1 Meta-analyse uitkomst: het aantal exacerbaties

Meta-analyse uitkomst: het aantal exacerbaties

 

Kwaliteit van leven

Vier uit zes trials hebben kwaliteit van leven aan de hand van de St George’s Respiratory Questionnaire beoordeeld. Vanwege de wijze waarop de resultaten waren gerapporteerd was het niet mogelijk om de resultaten te poolen, maar zijn hieronder kort beschreven.

 

Liu (2014) observeerde een gemiddelde score van St George’s Respiratory Questionnaire van 42,7 (SD 13,5) onder patiënten die roxitromycine kregen vergeleken met 55,4 (SD 15,0) onder patiënten die placebo ontvingen. De score van St George’s Respiratory Questionnaire nam 12,70 meer af bij gebruik van roxitromycine vergeleken met placebo (MD -12,70 95%BI: -21,24 tot -4,16).

 

Altenburg (2013) heeft kwaliteit van leven met de St George’s Respiratory Questionnaire op baseline, na zes en twaalf maanden geëvalueerd. Als resultaat werd gerapporteerd dat de score met 6,09 punten per zes maanden afneemt bij gebruik van azitromycine vergeleken met 2,06 punten afname bij gebruik van een placebo.

 

Serisier (2013a) heeft de verandering in kwaliteit van leven, gemeten met de St George’s Respiratory Questionnaire, gerapporteerd. Het is echter niet te herleiden of dit direct na het stoppen van behandeling is gemeten of aan het eind van follow-up vier weken na het stoppen van behandeling. Patiënten in de interventiegroep rapporteerden een gemiddelde afname van 3,9 (SD 10) vergeleken met een afname van 1,3 (SD 14,5) bij patiënten in de controlegroep. Kwaliteit van leven verbeterde met een afname van 2,60 (95%BI: -1,92 tot 7,12) in het voordeel van erytromycine.

 

Wong (2012) heeft kwaliteit van leven direct na het stoppen van behandeling geëvalueerd en aan het eind van follow-up zes maanden na het stoppen van behandeling. Het gemiddelde verschil in verandering ten opzichte van baseline was -3,25 (95%BI -7,21 tot 0,72) direct na het stoppen van behandeling in het voordeel van azitromycine. Aan het eind van follow-up was het gemiddelde verschil tussen interventie- en controlegroep 1,82 (95%BI -0,27 tot 6,32).

 

Resistentie

Altenburg (2013) testte vanaf baseline bij ieder vervolgbezoek op resistentie tegen macrolide onder de gekweekte luchtwegpathogenen. Gedurende de behandeling met azitromycine bleken 53 van de 60 (88%) geteste pathogenen in het sputum van 20 patiënten resistent te zijn vergeleken met 29 uit 112 (26%) pathogenen bij 22 patiënten die een placebo kregen.

 

Serisier (2013a) heeft de resistentie van commensaal aanwezige orofaryngeale streptokokken tegen macroliden getest. Erytromycine resulteerde in een stijging van het aantal streptokokken resistent tegen macrolide ten opzichte van baseline (mediaan verschil 28%, IQR: 0 tot 41) vergeleken met geen verandering bij gebruik van een placebo (mediaan verschil 0%, IQR: -2 tot 2).

 

Wong (2012) heeft data over het risico op resistentie tegen antimicrobiële middelentijdens gebruik gerapporteerd. Onder 46 patiënten die azitromycine kregen, ontwikkelden twee patiënten resistentie gedurende de studie in vergelijking met nul uit 45 patiënten die een placebo kregen. Echter, Wong, 2012 testte niet routinematig voor resistentie tegen macroliden.

 

Bewijskracht van de literatuur

Exacerbaties

De bewijskracht voor de uitkomstmaat aantal patiënten met exacerbaties is met één niveau verlaagd gezien tegenstrijdige resultaten (inconsistentie).

 

Kwaliteit van leven

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is niet gegradeerd gezien de wijze waarop de resultaten waren gerapporteerd en het niet kunnen poolen van de resultaten.

 

Resistentie

De bewijskracht voor de uitkomstmaat resistentie tegen macroliden is met drie niveaus verlaagd gezien extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid: één trial heeft maar onder een deel van patiënten bacteriën in sputum gekweekt en getest en één trial heeft resistentie uitgedrukt als het voorkomen onder patiënten en niet zozeer onder geïsoleerde potentiele bacteriële pathogenen) en het geringe aantal pathogenen/patiënten (imprecisie).

 

2. Inhalatie antimicrobiële middelen

Beschrijving studies

Haworth (2014) voerde een gerandomiseerde, placebogecontroleerde trial uit naar de effectiviteit en veiligheid van geïnhaleerde colistine bij patiënten met bronchiëctasieën en een chronische P. aeruginosa infectie. Patiënten met bronchiëctasieën en een chronisch P. aeruginosa infectie die een 21 dagen durende kuur voor een exacerbatie kregen, kwamen in aanmerking voor inclusie. In totaal werden 144 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd naar tweemaal daags een miljoen internationale units van colistine (n=73) of naar placebo (n=71) toegediend via een vernevelaar. Als placebo kregen patiënten een zoutoplossing van 0,45%. De duur van behandeling was zes maanden. Deze trial werd door de industrie gesponsord en heeft vermeld dat een extern bedrijf de statistische analyse heeft uitgevoerd. Het is onbekend wat de rol van de sponsor was bij deze trial. De primaire uitkomst in deze trial was tijd tot een exacerbatie.

 

Serisier (2013b) evalueerde de microbiologische effectiviteit van een behandeling met geïnhaleerde duale afgifte van ciprofloxacine. Klinisch stabiele patiënten met bronchiëctasieën bevestigd met CT werden gescreend voor inclusie. In totaal werden 42 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd naar geïnhaleerde ciprofloxacine (n=20) of naar een vergelijkbare placebo (n=22). Ciprofloxacine werd in een dosering van eenmaal daags 150 mg liposomen in 3 mL en 60 mg vrij ciprofloxacine in een vernevelaar gegeven voor 28 dagen. Patiënten volgden een totaalaantal van drie behandelingscycli, bestaande uit 28 dagen behandeling gevolgd door 28 dagen geen behandeling. Patiënten in de controlegroep kregen controle liposomen in een dosering van 15 mg in 3 mL en een zoutoplossing van 0,9%. In totaal duurde de trial 168 dagen (de totale duur van drie behandelingscycli). De trial werd door de industrie gesponsord en een aantal auteurs waren ook in dienst bij de sponsor. Verandering in bacteriële dichtheid van P. aeruginosa in het sputum was de primaire uitkomst.

 

Murray (2011) ondernam een gerandomiseerde en gecontroleerde trial naar de effectiviteit van vernevelde gentamicine bij patiënten met bronchiëctasieën. 65 patiënten werden naar tweemaal daags vernevelde gentamicine (80 mg) (n=32) of vernevelde zoutoplossing (0,9%) (n=33) gerandomiseerd. De duur van behandeling betrof 12 maanden. Patiënten werden geselecteerd op hun vermogen om vernevelde gentamicine te tolereren. Dit werd mede beoordeeld op de afwezigheid van bronchospasme na het geven van vernevelde gentamicine. Er heeft dus selectie plaats gevonden op een van de benoemde uitkomstmaten en hiermee wordt een associatie tussen de interventie en deze uitkomst geïntroduceerd. Daarom worden de resultaten van deze uitkomstmaat niet meegenomen. Een afname in bacteriële dichtheid was de primaire uitkomst.

 

Drobnic (2005) bepaalde of direct vernevelde toediening van tobramycine leidde tot een betere controle van infecties en of het leidde tot een lage systemische toxiciteit. Auteurs hebben een dubbel geblindeerde cross-over trial uitgevoerd. 30 patiënten werden gerandomiseerd naar vernevelde tobramycine (300 mg) tweemaal daags of naar een vernevelde zoutoplossing (0,9%) voor zes maanden. Na één maand washout-periode kregen patiënten de andere behandeling. Voordat patiënten werden gerandomiseerd, werden alle patiënten opgenomen voor een twee weken durende IV-behandeling van ceftazidime (100 mg per kg per dag) en tobramycine (4 mg per kg per dag). De volgende uitkomsten waren genoemd als primaire uitkomsten: aantal exacerbaties, het aantal en duur van ziekenhuisopname.

 

Orriols (1999) onderzocht het langetermijneffect en veiligheid van een behandeling met vernevelde antimicrobiële middelen bij patiënten met bronchiëctasieën en een chronische infectie van P. aeruginosa. Alleen patiënten bij wie een standaard intraveneuze en orale behandeling voor lange termijncontrole van een infectie had gefaald, werden geïncludeerd. Alle patiënten werden eerst opgenomen voor een twee weken durende IV-behandeling van ceftazidime (100 mg per kg per dag) en tobramycine (4 mg per kg per dag). Vervolgens werden patiënten gerandomiseerd naar tweemaal daags verneveld ceftazidime (1000 mg per 12 uur) en tobramycine (100 mg per 12 uur) of naar een symptomatische behandeling voor twaalf maanden. Behandeling van symptomen bestond uit zuurstof, bronchusverwijders en corticosteroïden. De auteurs maakten geen onderscheid in primaire en secundaire uitkomsten.

 

Resultaten

Exacerbaties

Haworth (2014) rapporteerde dat gedurende de studie 36 (49%) patiënten uit de interventiegroep een exacerbatie kregen vergeleken met 42 (59%) patiënten uit de placebogroep. Het door ons berekende risico op een exacerbatie was potentieel 17% lager bij gebruik van vernevelde colistine vergeleken met een zoutoplossing (RR 0,83 95%BI 0,62 tot 1,12).

 

Serisier (2013b) observeerde dat gedurende de studieperiode (168 dagen) 11 (55%) patiënten uit de ciprofloxacinegroep een exacerbatie kregen, vergeleken met 17 (77%) patiënten uit de controlegroep. Het door ons berekende risico op een exacerbatie was potentieel 29% lager bij een behandeling met ciprofloxacine vergeleken met een placebo (RR 0,71 95%BI: 0,45 tot 1,12).

 

Murray (2011) observeerde dat 33% van patiënten in de interventiegroep een exacerbatie ontwikkelden gedurende de 12 maanden van behandeling vergeleken met 80% van de patiënten in de controlegroep. In het artikel werden geen aantallen patiënten met een exacerbatie benoemd. Met behulp van het gegeven percentage en het aantal patiënten in de interventie- en controlegroep is het aantal patiënten met een exacerbaties berekend en gebruikt voor het berekenen van de risk ratio. De kans op een exacerbatie was 58% lager bij gebruik van vernevelde gentamicine vergeleken met een vernevelde zoutoplossing (RR 0,42 95%BI 0,24 tot 0,73).

 

Drobnic (2005) rapporteerde alleen het gemiddelde aantal exacerbaties. Ten tijde van een behandeling met tobramycine kregen patiënten gemiddeld 0,9 exacerbaties vergeleken met 1,3 exacerbaties bij een behandeling met een zoutoplossing (p=0,330). Gezien het cross-over design van de studie is het niet mogelijk een gemiddeld verschil met betrouwbaarheidsinterval te berekenen.

 

Orriols (1999) rapporteerde geen data over het aantal exacerbaties.

 

Kwaliteit van leven

Haworth (2014) evalueerde kwaliteit van leven aan de hand van de St George’s Respiratory Questionnaire na 12 weken en na 26 weken. In de interventiegroep was de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline na 12 weken -2,8 (SD 14,5) en in de controlegroep -2,2 (SD 10,5). Het gemiddelde verschil tussen de interventiegroep en controlegroep was -1,09 (95%BI -5,18 tot 2,99). Met andere woorden, na 12 weken was er geen verschil in kwaliteit van leven tussen de interventie- en controlegroep. Na 26 weken was de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in de interventiegroep -10,4 (SD 19,6) en in de controlegroep -0,4 (SD 13,2). Het gemiddelde verschil tussen interventie en controle was -10,51 (95%BI -17,87 tot -3,14). Na 26 weken was er een klinische relevante verbetering in kwaliteit van leven in het voordeel van vernevelde colistine.

 

Serisier (2013b) heeft alleen kwaliteit van leven met de St George Respiratory Questionnaire gemeten na de eerste 28 dagen. In de interventiegroep nam de totale score af met 1,3 (SD 7,16) en in de controlegroep met 6,4 (SD 9.8). Het zelfberekende gemiddelde verschil in totale score was 5,1 (95%BI: -0,3 tot 10,5). Met andere woorden: de patiënten uit de controlegroep hadden een klinisch relevante verbetering in kwaliteit van leven vergeleken met patiënten uit de interventiegroep.

 

Murray (2011) beoordeelde kwaliteit van leven met de St George’s Respiratory Questionnaire. Voor het beoordelen van het effect van de interventie werd gebruik gemaakt van een klinisch relevant verschil, gedefinieerd door Jones, 2002, van een afname van 4 of meer punten. Vervolgens werd op verschillende tijdsmomenten (na 3, 6, 9, 12 en 15 maanden) het percentage patiënten gerapporteerd die een afname van ten minste 4 punten rapporteerden. Op elk tijdsmoment lag het percentage hoger in de interventiegroep dan in de controlegroep (p>0,05). Met andere woorden, meer patiënten die vernevelde gentamicine kregen, rapporteerden een klinisch relevante verbetering in kwaliteit van leven dan patiënten die een vernevelde zoutoplossing kregen. Ook Drobnic (2005) heeft bij patiënten de St George’s Respiratory Questionnaire afgenomen ter beoordeling van kwaliteit van leven. Na de interventie behandeling van zes maanden was de gemiddelde verandering ten opzichte van het begin van behandeling -0,90 (SD 3,93) en bij placebo -0,83 (SD 6,89) (p=0,97). Het was niet mogelijk om met de gerapporteerde getallen een gemiddeld verschil met betrouwbaarheidsinterval te berekenen vanwege het cross-over design.

 

Orriols (1999) rapporteerde geen data over kwaliteit van leven.

 

Bronchospasme

Haworth, 2014 rapporteerde alleen gegevens over een bronchospasme na het geven van de eerste dosering. Vijf patiënten uit de interventiegroep kregen een bronchospasme binnen 30 minuten na toediening van colistine vergeleken met één patiënt uit de placebogroep. Bij deze patiënten werd de behandeling niet voortgezet. Het is onduidelijk of deze resultaten geëxtrapoleerd kunnen worden voor de gehele behandeling.

 

Data van Murray (2011) over bronchospasme kon niet worden geïnterpreteerd vanwege de eerder benoemde reden.

 

Serisier (2013b) rapporteerde geen gegevens over bronchospasme.

 

Drobnic (2005) observeerde dat drie patiënten (10%) ten tijde van een behandeling met tobramycine een bronchospasme ontwikkelden. Geen enkele patiënt kreeg een bronchospasme gedurende een behandeling met een zoutoplossing. Er was verder geen statistische analyse uitgevoerd voor het evalueren van het verschil in het risico op een bronchospasme tussen een behandeling met vernevelde tobramycine en een zoutoplossing van 0,9%.

 

Orriols (1999) rapporteerde dat één (13%) patiënt uit de interventiegroep een bronchospasme ontwikkelde vergeleken met geen patiënt uit de controlegroep. Er was verder geen statistische analyse uitgevoerd voor het evalueren van het verschil in het risico op een bronchospasme tussen een behandeling met vernevelde ceftazidime en tobramycine en een zoutoplossing van 0,9%.

 

Hoestklachten

Haworth (2014), Serisier (2013b), Murray (2011), Drobnic (2005) en Orriols (1999) rapporteerden geen gegevens over hoestklachten.


Bewijskracht van de literatuur

Exacerbaties

Vanwege het verschil in duur van behandeling en toedieningswijze is het niet mogelijk om de bewijskracht te graderen over het effect van een onderhoudsbehandeling met inhalatie antimicrobiële middelen op exacerbaties.

 

Kwaliteit van leven

Vanwege het verschil in duur van behandeling en toedieningswijze is het niet mogelijk om de bewijskracht te graderen over het effect van een onderhoudsbehandeling met inhalatie antimicrobiële middelen op kwaliteit van leven.

 

Bronchospasme of hoestklachten

Vanwege het ontbreken van effectschatters is het niet mogelijk om een conclusie te formuleren of de bewijskracht te graderen over het effect van een onderhoudsbehandeling met inhalatie antimicrobiële middelen op bronchospasme of hoestklachten bij patiënten met bronchiëctasieën.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende twee zoekvragen:

1. Wat is de effectiviteit van een onderhoudsbehandeling met orale systemische antimicrobiële middelen voor ten minste zes maanden vergeleken met reguliere zorg of placebo bij patiënten met bronchiëctasieën?

 

P: patiënten met bronchiëctasieën van een bepaalde ernst;

I: onderhoudsbehandeling met orale systemische antimicrobiële middelen (i.e. macroliden) voor ten minste zes maanden;

C: reguliere zorg/ alleen orale systemische antimicrobiële middelen bij exacerbaties;

O: aantal exacerbaties/ kwaliteit van leven/ complicaties (resistentie, ritmestoornissen, secundaire infecties, leverfunctiestoornissen, doofheid, bronchospasme, hoestklachten).

 

2. Wat is de effectiviteit van een onderhoudsbehandeling met inhalatie antimicrobiële middelen voor ten minste zes maanden vergeleken met reguliere zorg of placebo bij patiënten met bronchiëctasieën?

 

P: patiënten met bronchiëctasieën van een bepaalde ernst;

I: onderhoudsbehandeling met inhalatie antimicrobiële middelen voor ten minste zes maanden;

C: reguliere zorg/ alleen orale systemische antimicrobiële middelen bij exacerbaties;

O: aantal exacerbaties/ kwaliteit van leven/ complicaties (resistentie, ritmestoornissen, secundaire infecties, leverfunctiestoornissen, doofheid, bronchospasme, hoestklachten).

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte verminderde exacerbatiefrequentie, en verbeterde kwaliteit van leven voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; evenals het bijwerkingenprofiel met daaronder begrepen, het optreden van belangrijke resistentieontwikkeling, en van andere bijwerkingen van de antimicrobiële onderhoudstherapie, zoals ritmestoornissen, buikklachten, nierschade, gehoorschade en stoornis in het evenwichtsorgaan voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Klinisch relevant verschil

Aantal exacerbaties

De werkgroep definieerde een reductie van >50% in exacerbatiefrequentie als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Kwaliteit van leven

De werkgroep definieerde een afname van 4 punten of meer als een klinisch relevant verschil gemeten met de St George’s Respiratory Questionnaire (Jones, 2002).

 

Bijwerkingen

De werkgroep definieerde een graad 3 tot 4 nier-, gehoor- of evenwichtsstoornissen of buikklachten die leiden tot stoppen van behandeling bij >10% van studieparticipanten/ patiënten als een klinisch (patiënt) relevant verschil. Aangezien er niet gekozen is voor een bepaalde definitie van resistentieontwikkeling maar de definities in de studies te hanteren, is het niet mogelijk om een klinisch relevant verschil te benoemen.

 

De gradering van de ernst van bijwerkingen volgt de indeling zoals voorgesteld door de Amerikaanse National Institute of Health Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0, gepubliceerd op 28-5-2009 (v4.03: 14 juni 2010). Graad 1 tot 2 bijwerkingen zijn milde en matige bijwerkingen; graad 3 ernstige, niet levensbedreigende effecten die het dagelijks leven beïnvloeden; graad 4 ernstige, levensbedreigende effecten die medisch ingrijpen noodzakelijk maken en graad 5 overlijden.

 

1. Orale systemische antimicrobiële middelen

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID) en Embase is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerd, gecontroleerde trials. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 413 treffers op. Reviews werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische zoekactie in tenminste twee databases met een beschikbare gedetailleerde zoekstrategie, evidencetabellen en risk of bias beoordeling van RCT’s van patiënten met bronchiëctasieën die een onderhoudsbehandeling met systemische antimicrobiële middelen voor ten minste zes maanden kregen vergeleken met reguliere zorg of placebo. RCT’s werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: patiënten met bronchiëctasieën, een onderhoudsbehandeling met systemische antimicrobiële middelen voor ten minste zes maanden en vergeleken met reguliere zorg of placebo. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 13 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 11 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en twee studies definitief geselecteerd. Een systematische review en een RCT gepubliceerd na de systematische review kwamen in aanmerking. De systematische review (Hnin, 2015) includeerden RCT’s met als interventie antimicrobiële middelen voor ten minste vier weken, ongeacht of dit orale of inhalatie antimicrobiële middelen betrof. Voor de uitwerking van de deelvraag werden alleen RCT’s beschreven die als interventie orale antimicrobiële middelen voor ten minste zes maanden onderzochten. Vijf RCT’s uit de review van Hnin, 2015 en één additioneel geïncludeerde RCT (Liu, 2014) werden vervolgens beschreven.

 

(Resultaten)

Zes onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

 

2. Inhalatie antimicrobiële middelen

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID) en Embase is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerd gecontroleerde trials. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 115 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews (met gedetailleerde zoekstrategie, risk of bias beoordeling en evidence-tabellen) en gerandomiseerd gecontroleerde trials van inhalatie antimicrobiële middelen (ten minste behandeld voor zes maanden) vergeleken met reguliere zorg of placebo bij patiënten met bronchiëctasieën. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 28 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 23 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en vijf studies definitief geselecteerd.

 

(Resultaten)

Vijf onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. Abo-Salem E, Fowler JC, Attari M, et al. Antibiotic-induced cardiac arrhythmias. Cardiovasc Ther. 2014;32(1):19-25. doi: 10.1111/1755-5922.12054. Review. PubMed PMID: 24428853.
  2. Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011;365(8):689-98. doi: 10.1056/NEJMoa1104623. Erratum in: N Engl J Med. 2012;366(14):1356. PubMed PMID: 21864166; PubMed Central PMCID: PMC3220999.
  3. Albert RK, Schuller JL; COPD Clinical Research Network. Macrolide antibiotics and the risk of cardiac arrhythmias. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(10):1173-80. doi: 10.1164/rccm.201402-0385CI. Review. PubMed PMID: 24707986; PubMed Central PMCID: PMC4061901.
  4. Altenburg J, de Graaff CS, Stienstra Y, et al. Effect of azithromycin maintenance treatment on infectious exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BAT randomized controlled trial. JAMA. 2013;309(12):1251-9. doi: 10.1001/jama.2013.1937. PubMed PMID: 23532241.
  5. Cheng YJ, Nie XY, Chen XM, et al. The Role of Macrolide Antibiotics in Increasing Cardiovascular Risk. J Am Coll Cardiol. 2015;66(20):2173-84. doi: 10.1016/j.jacc.2015.09.029. PubMed PMID: 26564594.
  6. Currie DC, Garbett ND, Chan KL, et al. Double-blind randomized study of prolonged higher-dose oral amoxycillin in purulent bronchiectasis. Q J Med. 1990;76(280):799-816. PubMed PMID: 2217684.
  7. Cymbala AA, Edmonds LC, Bauer MA, et al. The disease-modifying effects of twice-weekly oral azithromycin in patients with bronchiectasis. Treat Respir Med. 2005;4(2):117-22. PubMed PMID: 15813663.
  8. Drobnic ME, Suñé P, Montoro JB, et al. Inhaled tobramycin in non-cystic fibrosis patients with bronchiectasis and chronic bronchial infection with Pseudomonas aeruginosa. Ann Pharmacother. 2005;39(1):39-44. Epub 2004 Nov 23. PubMed PMID: 15562142.
  9. Haworth CS, Foweraker JE, Wilkinson P, et al. Inhaled colistin in patients with bronchiectasis and chronic Pseudomonas aeruginosa infection. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(8):975-82. doi: 10.1164/rccm.201312-2208OC. PubMed PMID: 24625200; PubMed Central PMCID: PMC4098097.
  10. Hnin K, Nguyen C, Carson KV, et alBJ. Prolonged antibiotics for non-cystic fibrosis bronchiectasis in children and adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(8):CD001392. doi: 10.1002/14651858.CD001392.pub3. Review. PubMed PMID: 26270620.
  11. Jones PW. Interpreting thresholds for a clinically significant change in health status in asthma and COPD. Eur Respir J. 2002;19(3):398-404. Review. PubMed PMID: 11936514.
  12. Liu J, Zhong X, He Z, et al. Effect of low-dose, long-term roxithromycin on airway inflammation and remodeling of stable noncystic fibrosis bronchiectasis. Mediators Inflamm. 2014;2014:708608. doi: 10.1155/2014/708608. Epub 2014 Nov 4. PubMed PMID: 25580060; PubMed Central PMCID: PMC4235134.
  13. Mosholder AD, Mathew J, Alexander JJ, et al. Cardiovascular risks with azithromycin and other antibacterial drugs. N Engl J Med. 2013;368(18):1665-8. doi: 10.1056/NEJMp1302726. PubMed PMID: 23635046.
  14. Murray MP, Govan JR, Doherty CJ, et al. A randomized controlled trial of nebulized gentamicin in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(4):491-9. doi: 10.1164/rccm.201005-0756OC. Epub 2010 Sep 24. PubMed PMID: 20870753.
  15. Orriols R, Roig J, Ferrer J, et al. Inhaled antibiotic therapy in non-cystic fibrosis patients with bronchiectasis and chronic bronchial infection by Pseudomonas aeruginosa. Respir Med. 1999;93(7):476-80. PubMed PMID: 10464834.
  16. Ray WA, Murray KT, Hall K, et al. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med. 2012;366(20):1881-90. doi: 10.1056/NEJMoa1003833. PubMed PMID: 22591294; PubMed Central PMCID: PMC3374857.
  17. Serisier DJ, Bilton D, De Soyza A, et al. Inhaled, dual release liposomal ciprofloxacin in non-cystic fibrosis bronchiectasis (ORBIT-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Thorax. 2013b;68(9):812-7. doi: 10.1136/thoraxjnl-2013-203207. Epub 2013 May 16. PubMed PMID: 23681906; PubMed Central PMCID: PMC4770250.
  18. Serisier DJ, Martin ML, McGuckin MA, et al. Effect of long-term, low-dose erythromycin on pulmonary exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BLESS randomized controlled trial. JAMA. 2013a;309(12):1260-7. doi: 10.1001/jama.2013.2290. PubMed PMID: 23532242.
  19. Wong C, Jayaram L, Karalus N, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in non-cystic fibrosis bronchiectasis (EMBRACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;380(9842):660-7. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60953-2. PubMed PMID: 22901887.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Oral antibiotics

Liu, 2014

Type of study: RT [parallel]

 

Setting: Patients hospitalized at a Medical University hospital

 

Country: China

 

Source of funding: Non-commercial (the Special foundation for Chronic Respiratory Disease of Chinese Medical Association and Youth Science Fund of Guangxi Zhuang Autonomous Region)

Inclusion criteria:

  • Aged between 18 and 65 years
  • Diagnosis of bronchiectasis

 

Exclusion criteria:

  • Exacerbation of bronchiectasis
  • Diagnosis of CF
  • Allergic to macrolides
  • Impaired hepatic disease
  • Diabetes mellitus

 

N total at baseline:

Intervention: 26

Control: 26

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD:

I: 47 (8)

C: 49 (9)

 

Sex:

I: 50% M

C: 57% M

 

Baseline FEV (mean FEV1 L (SD)):

I: 1.59 (0.37)

C: 1.63 (0.42)

 

Baseline FEV (mean predicted FEV1 % (SD)):

I: 67% (12)

C: 67% (11)

 

Baseline exacerbations:

Not reported

 

Groups comparable at baseline? Yes

Oral roxithromycin (150 mg) daily for six months

 

 

 

 

No drug treatment

 

 

Length of follow-up: 6 months

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N=4 (15%)

Reasons: 1 allergic to roxithromycin, 1 worsening of symptoms, 2 unknown

 

Control:

N=5 (19%)

Reasons: 3 worsening of symptoms, 2 unknown

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N=4 (15%)

Reasons: 1 allergic to roxithromycin, 1 worsening of symptoms, 2 unknown

 

Control:

N=5 (19%)

Reasons: 3 worsening of symptoms, 2 unknown

 

 

1. Exacerbations

Number of patients with exacerbation

 

I: 50% (->11 patients)

C: 76.2% (->16 patients)

RR 0.69 (95% 0.40-1.18)

 

2. Quality of life

Measured with St George Respiratory questionnaire, mean (SD)

 

Baseline

I: 56.7 (14.8)

C: 58.3 (15.4)

6 months

I: 42.7 (13.5)

C: 55.4 (15.0)

MD -12.70 (95%CI: -21.24 to -4.16)

 

3. Complications

Data on resistance, arrhythmias, secondary infections, liver function disorders or deafness was not reported

 

 

Altenburg, 2013

Type of study: RCT

 

Setting: Outpatient

 

Country: The Netherlands

 

Source of funding: Industry sponsored

Inclusion criteria:

  • Aged 18 years or older
  • Diagnosis of bronchiectasis by bronchography or HRCT
  • Minimum of 3 lower respiratory tract infections treated with oral or intravenous antibiotics in preceding year with at least 1 sputum culture yielding 1 or more bacterial respiratory pathogens in the year before study entry

 

Exclusion criteria:

  • Prolonged (>4 weeks) macrolide therapy during previous three months
  • Oral or IV course of corticosteroids within 30 days of screening
  • Any antimicrobial treatment for an LRTI in the past 2 weeks
  • Known allergy or intolerance to macrolides
  • Women with childbearing potential avoiding contraceptives, as well as lactating women
  • Patients with liver disease or with elevated transaminase levels

 

N total at baseline:

Intervention: 45

Control: 44

 

Important prognostic factors2:

 

Age ± SD:

I: 59 (12)

C: 64 (9)

 

Sex:

I: 42% M

C: 30% M

 

Baseline FEV (mean FEV1 L (SD)):

Not reported

 

Baseline FEV (mean predicted FEV1 % (SD)):

I: 24.4%

C: 27.2%

 

Baseline exacerbations:

I: 4 (3-9)

C: 5.0 (3-12)

 

Groups comparable at baseline? Yes

Azithromycin (250 mg) daily for 52 weeks

 

 

 

Placebo

 

Length of follow-up: 90 days after treatment

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N = 3 (7%)

Reasons: 1 exacerbation during run-in; 1 withdrew consent; 1 adverse effect

 

Control:

N = 5 (11%)

Reasons: 1 diagnosed with CVID; 1 exacerbation during run-in; 1 more than three exacerbations; 1 withdrew consent

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N = 3 (7%)

Reasons: 1 exacerbation during run-in; 1 withdrew consent; 1 adverse effect

 

Control:

N = 5 (11%)

Reasons: 1 diagnosed with CVID; 1 exacerbation during run-in; 1 more than three exacerbations; 1 withdrew consent

 

 

1.Exacerbations

Measured as frequency, mean (SD)

 

I: 0.84 (1.1)

C: 2.05 (1.6)

SMD -0.88 (95%CI: -1.33 to -0.43)

 

Measured as number of patients with at least 1 exacerbation

 

I: 20 (44%)

C: 32 (73%)

RR 0.61 (95%CI: 0.42 to 1.16)

 

2. Quality of life

Measured with St George Respiratory questionnaire, change from baseline per 6 months, mean (SD)

 

I: -6.09 (13)

C: -2.06 (9.3)

MD -4.03 (95%CI: -8.87 to 0.81)

 

3. Complications

Antibiotic resistance

Measured at baseline and every follow-up visit

 

I: 53 out of 60 pathogens (88%) among 20 patients

C: 29 out of 112 pathogens (26%) among 22 patients

 

Data on arrhythmias, secondary infections, liver function disorders or deafness was not reported

 

 

Serisier, 2013

Type of study: RCT

 

Setting: Clinics and homes

 

Country: Australia

 

Source of funding: Non-commercial

Exclusion criteria:

  • Cystic fibrosis
  • Current mycobacterial disease or bronchopulmonary aspergillosis
  • Any reversible cause for exacerbation
  • Maintenance oral antibiotic prophylaxis
  • Prior macrolide use except short term
  • Changes to medications in preceding 4 weeks
  • Cigarette smoking within six months
  • Medications or co-morbidities with potential for important interactions with erythromycin

 

N total at baseline:

Intervention: 59

Control:58

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD:

I: 61 (11)

C: 63 (10)

 

Sex:

I: 39% M

C: 43% M

 

Baseline FEV (mean FEV1 L (SD)):

I: 1.82 (0.65)

C: 1.83 (0.77)

 

Baseline FEV (mean predicted FEV1 % (SD)):

I: 66.9% (17.2)

C: 70.1% (20.3)

 

Baseline exacerbations (>5/y):

I: 22 (37%)

C: 20 (35%)

 

Groups comparable at baseline? Yes

 

Oral erythromycin (400 mg) twice daily for 48 weeks

 

 

 

Matching placebo

 

Length of follow-up: 4 weeks after treatment

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N = 5 (8%)

Reasons: 2 lost; 1 QTc prolongation; 1 moved; 1 unable to continue

 

Control:

N = 5 (9%)

Reasons: 2 lost; 1 nausea; 1 withdrawn by physician; 1 unable to continue

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N = 5 (8%)

Reasons: 2 lost; 1 QTc prolongation; 1 moved; 1 unable to continue

 

Control:

N = 5 (9%)

Reasons: 2 lost; 1 nausea; 1 withdrawn by physician; 1 unable to continue

 

1.Exacerbations

Measured as frequency, mean (SD)

 

I: 1.29 (1.38)

C: 1.97 (1.98)

SMD -0.40 (95%CI: -0.76 to -0.03)

 

Measured as the number of patients with an exacerbation

 

I: 39 (66%)

C: 42 (72%)

RR 0.91 (95%CI 0.72 to 1.16)

 

2. Quality of life

Measured with St George Respiratory questionnaire, change from baseline, mean (SD)

 

I: -3.9 (10)

C: -1.3 (14.5)

MD -2.60 (95%CI: -7.12 to 1.92)

 

3. Complications

Antibiotic resistance

Measured as resistance among commensal oropharyngeal streptococci, median change (IQR)

 

I: 28% (0 to 41)

C: 0% (-2 to 2)

 

Data on arrhythmias, secondary infections, liver function disorders or deafness was not reported

 

Wong, 2012

Type of study: RCT

 

Setting: Outpatient

 

Country: New Zealand

 

Source of funding: Non-commercial

Exclusion criteria:

  • History of cystic fibrosis
  • Hypogammaglobulinaemia
  • Allergic bronchopulmonary aspergillosis
  • Positive culture of non-tuberculous mycobacteria in past 2 years or at screening
  • Macrolide treatment for longer than 3 months in past 6 months
  • Unstable arrhythmia

 

N total at baseline:

Intervention: 71

Control: 70

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD:

I: 60 (14)

C: 59 (13)

 

Sex:

I: 32% M

C: 29% M

 

Baseline FEV (mean FEV1 L (SD)):

I: 1.87 (0.74)

C: 1.88 (0.69)

 

Baseline FEV (mean predicted FEV1 % (SD)):

Not reported

 

Baseline exacerbations, mean (SD):

I: 3.34 (2.61)

C: 3.93 (2.49)

 

Groups comparable at baseline? Yes

 

Oral azithromycin (500 mg) three times per week (M/W/F) for 6 months

 

 

 

Placebo

 

Length of follow-up: 12 months

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N = 4 (6%)

 

Control:

N = 10 (14%)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N = 4 (6%)

 

Control:

N = 10 (14%)

 

 

  1. Exacerbations

Measured as the number of participants

 

I: 22 (31%)

C: 46 (66%)

RR 0.47 (95%CI 0.32 to 0.69)

 

2. Quality of life

Measured with St George Respiratory questionnaire, change from baseline, mean (SD)

 

6 months (end of treatment)

I: -5.17

C: -1.92

MD -3.25 (95%CI: -7.21 to 0.72)

 

12 months (end of follow-up)

I: -2.89

C: -4.71

MD 1.82 (95%CI: -0.27 to 6.32)

 

3. Complications

Antibiotic resistance

Reported as the number of participants

 

I: 2/46 (4%)

C: 0/45 (0%)

 

Data on arrhythmias, secondary infections, liver function disorders or deafness was not reported

 

Cymbala, 2005

Type of study: RT (cross-over)

 

Setting: Clinics and homes

 

Country: USA

 

Source of funding: Industry-sponsored

Exclusion criteria:

  • <18 years
  • Serious intolerance, allergy or sensitivity to azithromycin and macrolides
  • Deemed unable to follow instructions

 

N total at baseline:

Total: 12

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD: 70 (10)

 

Sex: 45% M

 

Baseline FEV: 48.5 (18.9)

 

Baseline exacerbations: not reported

 

Groups comparable at baseline? NA

Azithromycin (500 mg) twice weekly for 6 months (1 month washout period)

 

 

 

Usual treatment regimen

 

Length of follow-up: I 13 months, C 12 months

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N = 1 (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N = 0 (%)

Reasons (describe)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

  1. Exacerbations

Not reported

 

2. Quality of life

Not reported

 

3. Complications

Data on resistance, arrhythmias, secondary infections, liver function disorders or deafness was not reported

 

 

Currie, 1990

Type of study: RCT

 

Setting: Clinics and homes

 

Country: UK

 

Source of funding: Non-commercial

Exclusion criteria:

  • <16 years
  • Pregnant or planning pregnancy
  • On OCP
  • On continuous higher -dose oral antibiotics or nebulised antibiotics during previousmonths
  • On continuous higher-dose amomxycillin (6g OD) for >1 month during previous 3 months
  • Major alteratios in other therapy in previous 8 weeks, evidence of allergic bronchopulmonary aspergillosis
  • Primary ciliary dyskinesia
  • CF
  • Sarcoidosis
  • NIDDM
  • Cardiac failure
  • Low daily sputum volume haemoptysis
  • Too all
  • Likely to poor complier

 

N total at baseline:

Intervention: 19

Control: 19

 

Important prognostic factors2

Age, median:

I: 54

C: 51

 

Sex:

I: 60% M

C: 71% M

 

Baseline FEV (mean FEV1 L (SD)):

I: 1.9 (0.9)

C: 1.6 (0.9)

 

Baseline FEV (median predicted FEV1 % (SD)):

I: 54%

C: 51%

 

Baseline exacerbations, 3 or more in the past year):

I: 11

C: 15

 

Groups comparable at baseline? Yes

Amoxycillin (6 g) daily for 32 weeks

 

 

 

Placebo

 

Length of follow-up: 12 months

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N = 4 (21%)

 

Control:

N = 5 (26%)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N = 4 (21%)

 

Control:

N = 5 (26%)

 

 

  1. Exacerbations

Measured as the number of participants

 

I: 17 (89%)

C: 19 (100%)

RR 0.90 (95%CI 0.75 to 1.07)

 

  1. Quality of life

Not reported

 

  1. Complications

Data on resistance, arrhythmias, secondary infections, liver function disorders or deafness was not reported

 

 

Inhalation antibiotics

Haworth, 2014

Type of study: RCT

 

Setting: patients completing a course of antipseudomonal antibiotics for an exacerbation

 

Country: United Kingdom, Russia, Ukraine

 

Source of funding: Industry sponsored

Inclusion criteria:

  • 18 years or older
  • Bronchiectasis confirmed by CT
  • Two or more positive respiratory tract cultures for P. aeruginosa in the preceding 12 months
  • Within 21 days of completing a course of antipseudomonal antibiotics for the treatment of an exacerbation
  • P. aeruginosa had to be cultured from a sputum sample at the screening visit

 

N total at baseline:

Intervention: 73

Control: 71

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD:

I: 58 (15)

C: 60 (15)

 

Sex:

I: 37% M

C: 48% M

 

FEV1, mean (SD) in L

I: 1.55 (0.89)

C: 1.56 (0.65)

 

Predicted FEV1, mean (SD) in %

I: 55.9 (24.3)

C: 57.6 (24.9)

 

Groups comparable at baseline? Yes

 

Colistin, 1 million international units, in 1-mL 0.45% saline, twice daily for six months

 

 

 

Placebo, in 1-mL 0.45% saline

 

 

 

Length of follow-up: 6 months

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N = 11 (15%)

Reasons: 7 adverse event, 1 ineffective therapy, 2 withdrew consent, 1 other reason

 

Control:

N = 11 (15%)

Reasons: 4 adverse events, 2 ineffective therapy, 4 withdrew consent, 1 did not meet criteria

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N = 11 (15%)

Reasons: 7 adverse event, 1 ineffective therapy, 2 withdrew consent, 1 other reason

 

Control:

N = (15%)

Reasons: 4 adverse events, 2 ineffective therapy, 4 withdrew consent, 1 did not meet criteria

1. Exacerbations*

 

I: 36/73 (49%)

C: 42/71 (59%)

RR 0.83 (0.62-1.12)

 

2. Quality of life

Measured with the SGRQ (total score), mean change from baseline (SD)

 

Week 12

I: -2.8 (14.5)

C: -2.2 (10.5)

MD -1.09 (95%CI: -5.18 to 2.99)

Week 26

I: -10.4 (19.6)

C: -0.4 (13.2)

MD -10.51 (95%CI: -17.87 to -3.14)

 

3. Complications

Defined as adverse events, specifically bronchospasm and coughing

 

Bronchospasm

No data reported

 

Coughing

  1. No data reported

Statistical analyses were performed by an external company, Wilkinson Associates.

 

* Exacerbations were defined as the presence of three or more of the following signs or symptoms for at least 24 hours: increased cough, increased sputum volume, increased sputum purulence, hemoptysis, increased dyspnea, increased wheezing, fever (≥ 38° C) or malaise, and the treating physician agreed that antibiotic therapy was required.

Serisier, 2013

Type of study: RCT

 

Setting: 11 sites

 

Country: Australia and New Zealand

 

Source of funding: Industry sponsored**

Inclusion criteria:

  • Clinically stable adults
  • Bronchiectasis confirmed by CT
  • P. aeruginosa infection
  • Two or more pulmonary exacerbations requiring antibiotic therapy in the preceding 12 months
  • At least one ciprofloxacin-sensitive P. aeruginosa strain from sputum during a 14-day screening period

 

Exclusion criteria:

  • Patients with CF, bronchopulmonary aspergillosis or pulmonary non-tuberculous mycobacterial infection

 

N total at baseline:

Intervention: 20

Control: 22

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD:

I: 70 (6)

C: 59 (13)

 

Sex:

I: 41% M

C: 50% M

 

FEV1, mean (SD) in L

I: 1.47 (0.73)

C: 1.57 (0.77)

 

Predicted FEV1, mean (SD) in %

I: 53.1 (22.7)

C: 60.7 (24.1)

 

Groups comparable at baseline? Yes, except for age

Ciprofloxacin, liposomal (150 mg in 3 ml) and free (60 mg in 3ml), nebulized, once-daily for up to three treatment cycles of 28 days on and 28 days off inhaled therapy

Matched placebo, control liposomes (15 mg in 3 ml) and normal saline (0.9%, 3 ml), nebulized, once-daily for up to three treatment cycles of 28 days on and 28 days off inhaled therapy

Length of follow-up: 168 days

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N = 3 (13%)

Reasons: 1 protocol violation, 2 adverse events

 

Control:

N = 2 (10%)

Reasons: 1 adverse event, 1 pulmonary exacerbations

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N = 3 (13%)

Reasons: 1 protocol violation, 2 adverse events

 

Control:

N = 2 (10%)

Reasons: 1 adverse event, 1 pulmonary exacerbations

 

1. Exacerbations*

Measured at the end of follow-up (168 days)

 

I: 11/20 (55%)

C: 17/22 (77%)

RR 0.71 (0.45-1.12)

 

2. Quality of life

Measured with the SGRQ (total score), mean change from baseline (SD)

 

Day 28

I: -1.3 (7.16)

C: -6.4 (9.8)

MD 5.1 (95%CI: -0.3 to 10.5)

 

3. Complications

Defined as adverse events, specifically bronchospasm and coughing

 

Bronchospasm

No data reported

 

Coughing

  1. No data reported

*Protocol-defined pulmonary exacerbation, using a modification of Fuchs criteria, was defined as deterioration in at least four of the following nine symptoms or signs: sputum production (volume, colour, consistency or haemoptysis), dyspnoea, cough, fever, wheezing, exercise tolerance (or fatigue/ lethargy/ malaise), FEV1 or FVC fall of at least 10%, new changes on chest radiograph and changes in chest sounds on auscultation.

 

**Some of the authors were employees of the sponsor.

Murray, 2011

Type of study: RCT

 

Setting: Regional bronchiectasis service

 

Country: Scotland

 

Source of funding: Non-commercial

Inclusion criteria:

  • Chronically infected sputum
  • At least two exacerbations in the past year
  • Ability to tolerate nebulized gentamicin
  • FEV1 greater than 30% predicted
  • Ex-smokers greater than 1 year and less than 20 pack-years history
  • Clinically stable at study entry
  • Not receiving long-term antibiotics

 

Exclusion criteria:

  • Current smokers
  • CF
  • Active pulmonary mycobacterial infection
  • Active sarcoidosis
  • Active allergic bronchopulmonary aspergillosis
  • COPD
  • Poorly controlled asthma
  • Creatinine clearance less than 20 ml/min
  • Vestibular instability
  • Previous documented intolerance to aminoglycosides

 

N total at baseline:

Intervention: 32 (27 completed)

Control: 33 (30 completed)

 

Important prognostic factors2:

Of the population that completed the study

Age, median (IQR):

I: 58 (53-67)

C: 64 (55.7-69)

 

Sex:

I: 33% M

C: 50% M

 

Groups comparable at baseline? Yes

Gentamicin 80 mg reconstituted for nebulization in 0.9% saline, twice daily for 12 months

 

 

 

Nebulized 0.9% saline, 5 ml

Twice daily for 12 months

 

Length of follow-up:

15 months

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N = 5 (16%)

Reasons: 2 deaths, 3 withdrawals (2 unable to tolerant nebulized therapy and 1 unable to commit to study review)

 

Control:

N = 3 (9%)

Reasons: 3 withdrawals (2 unable to tolerant nebulized therapy and 1 unable to commit to study review)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N = 5 (16%)

Reasons: 2 deaths, 3 withdrawals (2 unable to tolerant nebulized therapy and 1 unable to commit to study review)

 

Control:

N = 3 (9%)

Reasons: 3 withdrawals (2 unable to tolerant nebulized therapy and 1 unable to commit to study review)

 

 

4. Exacerbations*

 

I: 33% (9/27)

C: 80% (24/30)

RR 0.42 (0.24-0.73)

 

5. Quality of life

Measured with the SGRQ (total score), percentage of participant with a clinically significant improvement (defined as ≥4 units)

 

Month 3

I: 78%

C: 32%

P=0.004

Month 6

I: 82%

C: 35%

P=0.004

Month 9

I: 71%

C: 24%

P=0.004

Month 12

I: 88%

C: 19%

P=0.004

Month 15

I: 61%

C: 19%

P=0.004

 

6. Complications

Defined as adverse events, specifically bronchospasm and coughing

 

Bronchospasm**

Data could not be interpreted.

 

Coughing

Data not reported

  1.  

*An exacerbation was defined as a clinical deterioration with all of the following: increasing cough, increasing sputum volume and worsening sputum purulence. Only percentage were reported, numbers were calculated from percentages and number in each arm.

 

**Participants were included based on their tolerance tot gentamicin, which was defined as no bronchospasm or fall in FEV1 >15% and >200mL after nebulization of 80 mg gentamicin with or without prebronchodilation using nebulized 2.5 mg salbutamol.

This outcome is selected on the intervention and any reported association may be biased.

Drobnic, 2005

Type of study: RCT [crossover]

 

Setting: Tertiary referral center

 

Country: Spain

 

Source of funding: Not stated

Inclusion criteria:

  • Diagnosed by high-resolution chest tomography
  • Treated for almost one year for respiratory exacerbations
  • Difficult to treat infections in the long term
  • P. aeruginosa had been identified consistently in sputum samples, and no other pathogens were found. At least 3 positive cultures, separated by one month, were obtained in each patient during the 6 months prior to the study

 

Exclusion criteria:

  • Tobramycin hypersensitivity
  • P. aeruginosa in sputum resistant to tobramycin
  • Auditory threshold in either ear >20 dB at frequencies between 500 and 8000 Hz
  • Serum creatinine ≥1.5 mg/dL

 

N total at baseline:

30 patients

 

Important prognostic factors2:

Not reported

Tobramycin, 300 mg aerosolized, twice daily for 6 months

 

One month washout period

 

 

 

 

Placebo, 0.9% saline, twice daily for 6 months

 

 

Length of follow-up: 13 months

 

 

Loss-to-follow-up:

N = 10 (33%)

Reasons: 3 adverse events (bronchospasm), 1 change of residence, 1 failed to adhere, 5 deaths (respiratory failure)

 

Incomplete outcome data:

N = 10 (33%)

Reasons: 3 adverse events (bronchospasm), 1 change of residence, 1 failed to adhere, 5 deaths (respiratory failure)

 

 

1. Exacerbations*

Reported as mean number

I: 0.9

C: 1.3

P=0.330

 

2. Quality of life

Measured with the SGRQ (total score), mean change from baseline (SD)

 

I: -0.90 (3.93)

C: -0.83 (6.89)

P=0.97

 

3. Complications

Defined as adverse events, specifically bronchospasm and coughing

 

Bronchospasm

I: 3 (10%)

C: 0 (0%)

 

Coughing

Data not reported

  1.  

*Exacerbations were defined as more frequent coughing, more dyspnea, and an increase in sputum volume and purulence.

Orriols, 1999

Type of study: RCT

 

Setting: Two university centres

 

Country: Spain

 

Source of funding: No stated

Inclusion criteria:

  • Diagnosed by high-resolution chest tomography
  • Treated for almost two years for respiratory exacerbations
  • Difficult to treat infections in the long term
  • P. aeruginosa had been identified consistently in sputum samples, and no other pathogens were found.

 

N total at baseline:

Intervention: 8 (7 completed)

Control: 9 (8 completed)

 

Important prognostic factors2:

For patients that completed the study

 

Age ± SE:

I: 62 (9)

C: 61 (10)

 

Sex:

I: 86% M

C: 50% M

 

FEV1, mean (SE) in mL

I: 1037 (386)

C: 866 (225)

 

Predicted FEV1, mean (SE) in %

I: 62.3 (19.9)

C: 56.2 (21.4)

 

Groups comparable at baseline? Yes

Ceftazidime 1000 mg per 12 hours and tobramycin 100mg per 12 hours, nebulised

 

 

 

 

Symptomatic treatment

 

 

Length of follow-up: 12 months

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N = 1 (13%)

Reason: Bronchospasm

 

Control:

N = 1 (11%)

Reason: Death (due to respiratory failure)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N = 1 (13%)

Reason: Bronchospasm

 

Control:

N = 1 (11%)

Reason: Death (due to respiratory failure)

 

 

1. Exacerbations*

Data no reported

 

2. Quality of life

Data no reported

 

3. Complications

Defined as adverse events, specifically bronchospasm and coughing

 

Bronchospasm

I: 1 (13%)

C: 0 (0%)

 

Coughing

Data not reported

  1.  

*Exacerbations were defined as more frequent coughing, more dyspnea, and an increase in sputum volume and purulence.

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

 

Study reference

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Oral antibiotics

Liu, 2014

“Eligible participants were randomly assigned to control and roxithromycin groups.”

Unclear. Not mentioned

Likely. No placebo was given.

Likely. No placebo was given.

Unclear. Not mentioned

Unclear, the trial was not registered.

Unlikely. Although 10% or more was lost to follow-up, the numbers were low (4 vs 5) and reasons didn’t differ substantially.

Unlikely. Patients were most likely analysed according to assignment.

Altenburg, 2013

“[…] a multicentre, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study with equal randomization (1:1) […]. We used permuted block randomization, with equally sized blocks of 10. Randomization was performed centrally; no stratification for factors such as exacerbation frequency or study center was applied.”

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unclear

Unclear

Serisier, 2013

‘Computer-generated randomization sequences, blocked I random groups of 2, 4, and 8 and stratified for presence of sputum P. Aeruginosa at screening, were held […].”

Unclear

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Wong, 2012

“Eligible patients were randomly assigned to receive either azithromycin or placebo by a statistician independent to the reporting statistician with a computer-generated random number list.”

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unclear

Unclear

Cymbala, 2005

“Randomization schedule via random numbers table”

Likely

Likely

Likely

Likely

Likely

Unclear

Unclear

Currie, 1990

“Patients were randomly allocated […].”

Unclear. Not mentioned.

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Inhalation antibiotics

Haworth, 2014

“Participants were randomly allocated (1:1) to colisin, 1 million internal units, in 1-ml 0.45% saline or placebo ( 1ml 0.45% saline).”

Unclear. Not stated

Unlikely. “The investigator and study participants were masked to treatment allocation.”

Unlikely. “The investigator and study participants were masked to treatment allocation.”

Unclear, not stated

Unlikely. Outcomes reported in methods, are reported in results section

Unlikely. Although in each arm 15% was lost to follow-up, reasons were similar.

Unlikely. “All analyses were performed on the ITT population […].”

Serisier, 2013

“Eligible subjects were centrally randomised 1:1, stratified by number of pulmonary exacerbations (2-3) or ≥ 4) in the preceding 12 months.”

Unclear. Not stated

Unlikely. Double-blind trial with matching placebo

Unclear. Although stated to be double-blind, it is unclear who was blinded in addition to the patient.

Unclear. Although stated to be double-blind, it is unclear who was blinded in addition to the patient.

Unlikely. Outcomes reported in methods, are reported in results section

Unlikely. Although loss-follow-up was 10% or more in both arms, reasons were similar.

Unlikely. “The primary outcome was assessed on the mITT population […].”

Murray, 2011

“Randomization was by the study pharmacist […].”

Unclear. “The study pharmacist blindly randomised all patients to treatment […].”

Likely. “Because of funding limitations, patients could not be masked.”

Likely. Specialist nurses were not masked.

Likely. Specialist nurses and study doctors were not masked.

Unlikely. Outcomes reported in methods, are reported in results section

Likely. Loss-to-follow-up was 16% in the intervention group and 9% in the control group. Two deaths occurred in the intervention group and zero in the control group.

Likely. Statistical tests were used that cannot take into account any drop-out.

Drobnic, 2005

“The study was a randomised, placebo-controlled, 2-period, cross-over design.”

Unclear. Not stated.

Unlikely. Placebo was used

Unlikely. “[…] and then confirmed by an emergency department physician who was unaware of the study.”

Unlikely. “The decision on hospital admission was made first by a blinded investigator [...].”

Unlikely. Outcomes reported in methods, are reported in results section

Likely. A third of patients was lost to follow-up.

Likely. “Only patients who completed both treatment periods were included in the statistical analysis.”

 

Unlikely for outcome bronchospasm. “Safety was evaluated under intent-to-treat conditions, comparing the incidence of bronchospasm for each treatment group.

Orriols, 1999

“Patients were then randomly allocated to a 12-month treatment […].”

Unclear. Not stated.

Likely. “This was a pilot, prospective, randomized, non-blinded trial.”

Likely. “This was a pilot, prospective, randomized, non-blinded trial.”

Likely. “This was a pilot, prospective, randomized, non-blinded trial.”

Unlikely. Outcomes reported in methods, are reported in results section

Unlikely. In both groups 1 patient was lost to follow-up.

Likely. Statistical tests were used that cannot take into account any drop-out.

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Orale antimicrobiële middelen

Welsh, 2015

Review naar alle beschikbare interventie voor bronchiëctasieën; specifieke review beschikbaar (Hnin, 2015)

Magis-Escurra, 2015

Algemene review; geen gedetailleerde zoekstrategie beschikbaar

Li, 2015

Commentaar op artikel

Fan, 2015

Alle trials ook geïncludeerd in Hnin, 2015

Chalmers, 2015

Narratieve review

Zhuo, 2014

Alle trials ook geïncludeerd in Hnin, 2015

Zhuo, 2014

Erratum

Wu, 2014

Alle trials ook geïncludeerd in Hnin, 2015

Wang, 2014

Narratieve review

Shi, 2014

Alle trials ook geïncludeerd in Hnin, 2015

Shi, 2014

Reactie op commentaar

Serisier, 2014

Commentaar

Serisier, 2014

Commentaar

Parnham, 2014

Mechanisme van azitromycine

Gao, 2014

Alle trials op 1 na ook geïncludeerd in Hnin, 2015; betrof een trial in kinderen met HIV en bronchiëctasieën.

Albert, 2014

Review over mogelijke bijwerkingen bij gebruik van macroliden

Adamantia, 2014

Review over behandeling van luchtweginfecties

Whitters, 2013

Associatie tussen COPD en bronchiëctasieën

Rademacher, 2011

Gezocht in 1 database

Figueiredo, 2011

Gezocht tot juni 2011 en in 1 database

Chang, 2010

Richtlijn

Pappalettera, 2009

Gezocht tot november 2008 en in 1 database

Evans, 2007

Gezocht in januari 2007 (recentere reviews zijn beschikbaar)

Rosen, 2006

Gezocht in 2003 (recentere reviews zijn beschikbaar)

 

RCT’s gepubliceerd na februari, 2014 (zoekstrategie van Hnin, 2014)

Yap, 2015

Review

Rogers, 2015

BLESS-trial al geïncludeerd in Hnin, 2015

Anonymus, 2015

Betreft correcties voor analyse

Sidhu, 2014

Narratieve review

Rogers, 2014

Effect van interventie op microbiota (analyse van BLESS, al geïncludeerd)

Prickett, 2014

Narratieve review

McNeill, 2014

Letter to the editor

Lourdesamy, 2014

Behandeling voor 12 weken

Haworth, 2014

Narratieve review

Fan, 2014

Review

Bilton, 2014

Algemene review

Inhalatie antimicrobiële middelen

Yang, 2015

Overlappend met Brodt, 2014 die een betere beschrijving van de zoekstrategie heeft.

Falagas, 2015

Niet alleen RCT’s geïncludeerd, ook niet-gerandomiseerd studie en studies zonder vergelijkende groep

Chalmers, 2015

Narratieve review

Zhang, 2014

Conference abstract

Brodt, 2014

Niet allen trials geïncludeerd over onderhoudsbehandeling; alle relevante trials worden ook gevonden met deze zoekactie

Wurzel, 2012

Niet alleen volwassenen patiënten geïncludeerd; niet alleen inhalatie antimicrobiële middelen beoordeeld

Wurzel, 2011

Duur van behandeling met antimicrobiële middelen

Tay, 2015

Narratieve review

Orriols, 2015

Duur van behandeling 3 maanden

Prickett, 2014

Narratieve review

Barker, 2014

Duur van behandeling 4 maanden (1 maand behandeling; 1 maand geen medicatie)

Wilson, 2013

Duur van behandeling 28 dagen

Stass, 2013

Volwassenen met CF

Serisier, 2013

Duur van behandeling 6 maanden (1 maand behandeling; 1 maand geen medicatie)

Antoniu, 2013

Geen beschrijving van een originele studie

Antoniu, 2011

Narratieve review

Pasteur, 2010

Richtlijn

Steinfort, 2007

Case series; patiënten met bronchiale sepsis

Bilton, 2006

Duur van behandeling 14 dagen

Scheinberg, 2005

Duur van behandeling 12 weken

 

Couch, 2001

Duur van behandeling 4 weken

Barker, 2000

Duur van behandeling 4 weken

Crowther, 1999

Vergelijking tussen verschillende toedieningsmethode van hetzelfde antimicrobieel middel

Lin, 1997

Behandeling van 3 dagen

Overwegingen

Systemische antimicrobiële middelen

Macroliden lijken vanwege het antibacteriële en anti-inflammatoire werkingsprofiel bij uitstek geschikt om gebruikt te worden als antimicrobieel onderhoudsmiddel bij patiënten met frequente (≥2x/jaar) exacerbaties van bronchiëctasieën. Het effect van een onderhoudsbehandeling met een macrolide is dan ook goed onderzocht in deze patiëntenpopulatie. Op basis van vijf uit zes geïncludeerde trials was het risico op een exacerbatie 31% lager bij gebruik van antimicrobiële middelen vergeleken met placebo of reguliere zorg (RR 0,69 95%BI: 0,50 tot 0,94).

 

Het bijwerkingenprofiel was doorgaans mild. Het belangrijkste bezwaar is het gevaar op resistentieontwikkeling.

 

Macrolide antimicrobiële middelen– en dus ook azitromycine – kunnen de QTc tijd verlengen via concentratie-afhankelijke blokkade van het ‘snel activerende vertraagd corrigerende’ IKr kalium-kanaal; in vergelijking met erytromycine, claritromycine en moxifloxacine is de benodigde concentratie voor een 50% blokkade in vitro relatief hoog (Abo Salem, 2014). Een verlengde QTc tijd kan resulteren in een dodelijke ritmestoornis: Torsade de Pointes (TdP) (Abo Salem, 2014; Albert, 2014). In een groot observationeel retrospectief onderzoek hadden patiënten die een kuur van 5 dagen azitromycine kregen in vergelijking met personen die geen azitromycine maar wel amoxicilline kregen, een toegenomen risico op cardiovasculaire sterfte (HR 2,88 95%BI: 1,79 tot 4,63) en risico op overlijden door welke oorzaak ook (HR 1,85 95%BI: 1,25 tot 2,75) (Ray, 2012). Een meta-analyse waarin gegevens tot april 2015 over ritmestoornissen en cardiovasculaire sterfte in associatie met macrolide antimicrobiële middelen heeft geanalyseerd van bijna 21 miljoen behandelde personen, liet een RR 3,4 voor azitromycine zien; het RR voor claritromycine was 2,2 en van erytromycine was het RR 3,6 (Cheng, 2015). Het IKr kalium-kanaal wordt extra geblokkeerd door comedicatie (met name CYP3A4 remmers), hypokaliaemie en tevoren bestaande cardiovasculaire ziekte (Abo Salem, 2014; Albert, 2014; Mosholder, 2013). Bij patiënten met COPD en frequente exacerbaties werd azitromycine in een onderhoudsdosering van 250 mg per dag gedurende een jaar gegeven; 570 patiënten werden gerandomiseerd naar actieve behandeling, 572 patiënten kregen placebo. De sterfte in beide groepen was niet verschillend; 3% in de azitromycinegroep en 4% in de placebogroep (P=0.87). Cardiovasculaire sterfte was 0,2% in beide groepen (P=1,00) (Albert, 2011). Ook al lijkt het absolute risico op TdP bij onderhoudsmedicatie met azitromycine gering, toch beveelt de werkgroep aan om voor de start met azitromycine onderhoudsmedicatie het QTc-interval vast te leggen op een ECG en herhaal het ECG op indicatie na de start van behandeling. De werkgroep overwoog dat juist kwetsbare ouderen vaak lijden aan bronchiëctasieën, en dat in deze groep cardiovasculaire comorbiditeit en comedicatie vaak voorkomt. Bij een QT-interval >450 ms beveelt de werkgroep overleg met een cardioloog aan alvorens te starten met azitromycine onderhoudsmedicatie.

 

De effectgrootte van de onderhoudsbehandeling is vrij groot (>30% reductie in exacerbaties/behandeljaar) zeker bij patiënten met frequente en/of ernstige exacerbaties; als ziekenhuisopnames worden voorkomen kan potentieel veel geld bespaard worden.

 

Kosteneffectiviteit is niet bestudeerd, en op basis van de verzamelde gegevens is duidelijk dat verschillende scenario’s voor het indiceren van onderhoudsbehandeling moeten worden geanalyseerd. Patiënten met frequente, ernstige exacerbaties kunnen veel baat hebben bij azitromycine onderhoudsbehandeling, en kosten kunnen bespaard worden door het vermijden van ziekenhuisopnames - maar zij lopen ook meer risico op resistentieontwikkeling, wat weer excessieve kosten kan genereren met het risico op verspreiding van resistente micro-organismen.

 

In gepubliceerde studies zijn patiënten 6 tot 12 maanden behandeld en tot drie maanden na behandeling gevolgd. Lange termijnstudies zijn niet uitgevoerd, en lange termijn gevolgen zijn dus ook niet bestudeerd. In hoeverre onderhoudsbehandeling gedurende meerdere jaren nuttig, veilig en nodig is kan op basis van studies niet worden aangegeven.

 

Inhalatie antimicrobiële middelen

Er is een groot gebrek aan fase III studies die het effect van inhalatie antimicrobiële middelenonderzoeken bij bronchiëctasieën. Geen van de hier genoemde studies heeft het aantal exacerbaties als primair eindpunt genomen. Het zelfberekende risico op een exacerbatie was in de studies van Haworth (2014), Serisier (2013b) en Murray (2011), respectievelijk, potentieel 17%, 29% en 58% lager bij een behandeling met inhalatie antimicrobiële middelen vergeleken met een placebo.

 

Naast de beperkte verbetering in uitkomstmaten is de mate van therapietrouw ook een belangrijke factor in het behalen van succes. Uit de studie van Haworth (2014) bleek in een subgroep-analyse dat bij de patiënten die wel therapietrouw waren (43% van de patiënten in de colistine inhalatiegroep waren >90% therapietrouw) er een significant verschil was in tijd tot de eerste exacerbatie. De mediane tijd (25% kwartiel) tot exacerbatie was 168 dagen (65 dagen) in de colistine inhalatiegroep en 103 dagen (37 dagen) in de placebogroep (p=0,028).

 

Het gebruik van antimicrobiële middelen via inhalatie kost tijd, daarnaast dient de vernevelaar regelmatig zelf schoongemaakt te worden en kunnen bijwerkingen optreden bij de inhalatie van de antimicrobiële middelen. In de genoemde literatuur werd echter geen bewijs gevonden voor het significant frequenter optreden van bijwerkingen als hoestklachten en/of kortademigheid. Indien gebruik van antimicrobiële middelen via inhalatie wordt overwogen, is het aan te bevelen klinisch een proefverneveling uit te voeren met de voor te schrijven antimicrobiële middelen ter beoordeling van het voorkomen van bijwerkingen.

 

De vraag is welke patiënten in aanmerking komen voor antimicrobiële middelen via inhalatie. De British Thoracic Society richtlijnen geven aan dat patiënten met drie of meer exacerbaties in aanmerking komen voor deze vorm van behandeling. In de door ons uitgevoerde search bleek maar in één studie dat de beste resultaten met inhalatie antimicrobiële middelen bereikt werden bij patiënten die meerdere exacerbaties doormaakten in het jaar voorafgaande aan de studie (Murray, 2011). Op basis van deze beperkte gegevens kan daarom geen duidelijke conclusie getrokken worden voor de vraag wat de beste indicatie is van het starten met inhalatie antimicrobiële middelen.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 19-06-2017

Laatst geautoriseerd : 19-06-2017

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie

Algemene gegevens

De richtlijn is ter autorisatie/akkoord aangeboden aan de NVALT, NIV, NVMM, KNGF en het Longfonds.

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is het verkrijgen van meer uniformiteit met betrekking tot de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met bronchiëctasieën.

 

Doelgroep

De gebruikers van de richtlijnmodules en het zorgpad betreffen naast de longartsen andere medische beroepsgroepen zoals fysiotherapeuten, (long) verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, internisten, internist-infectiologen en internist-immunologen, artsen-microbioloog, specialisten ouderengeneeskunde, geriaters en huisartsen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met bronchiëctasieën te maken hebben.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • prof. dr. T.S. van der Werf, longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NVALT (voorzitter);
  • dr. M.M. van der Eerden, longarts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVALT;
  • dr. M.H.E. Reijers, longarts, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVALT;
  • dr. D. Snijders, longarts, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, NVALT;
  • dr. V.A.S.H. Dalm, internist-klinisch immunoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NIV;
  • dr. F.L. van de Veerdonk, internist-infectioloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NIV;
  • dr. M.B. Ekkelenkamp, arts-microbioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVMM;
  • dr. H.J. Hulzebos, medisch fysioloog en (sport) fysiotherapeut, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, KNGF.

 

Meelezers:

  • drs. L. Naber, coördinator zeldzame longziekten, Longfonds;
  • drs. B. Holverda, senior projectmanager, Longfonds.

 

Met ondersteuning van:

  • dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
  • P.H. Broos, MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
  • M.E. Wessels, MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
  • N.F. Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Van der Werf

Longarts

Lid Scientific Review Committee, NLR

Lid ad hoc adviesraad Pfizer en Jansen Farmaceutica (antifungale middelen)

Geen actie (betreft advies ten aanzien van antifungale middelen)

Van der Eerden

Longarts

-

Door Chieso gesponsord onderzoek naar inhalatie antibiotica

Geen actie

Reijers

Longarts

Auditor IWKV RadboudUMC

Deelname ad hoc adviesbijeenkomsten (Novartis, Chiesi en aztreonam producent)

Geen actie (betreft behandeling bij CF)

Snijders

Longarts

WG-lid Slikstoornissen

Geen

Geen actie

Dalm

Internist-Klinisch immunoloog

Secretaris Stichting Samenwerkende centra voor Primaire Immuun Deficiënties (SSPID)

Onderzoeker geïnitieerd onderzoek naar pasireotide in fibrotische ziekte, gesponsord door Novartis; Sponsor geïnitieerd onderzoek naar biomarkers in systemische sclerosis, gesponsord door Actelion

Geen actie

Van de Veerdonk

Internist-infectioloog

-

Geen

Geen actie

Ekkelenkamp

Arts-microbioloog

Romanschrijver

Workpackage leider onderzoek, deels gesponsord door de farmaceutische industrie naar een nieuw beta-lactam antibioticum als inhalatietherapie bij CF en eventueel bronchiëctasieën

Geen actie (betreft een nieuw antibioticum nog niet beschikbaar in NL)

Hulzebos

Medisch fysioloog en (sport) fysiotherapeut

-

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het meelezen van teksten door het Longfonds. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan het Longfonds. Het Longfonds heeft een patiënt uitgenodigd voor het samen leveren van commentaar.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (voorheen Nefarma) via een enquête. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • Er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.