Vernevelen met hypertoon zout of mucolytica
Uitgangsvraag
Wat is de toegevoegde waarde van het (langdurig) vernevelen met hypertoon zout en/of mucolytica in combinatie met sputumevacuerende technieken bij patiënten met bronchiëctasieën?
Aanbeveling
Overweeg bij patiënten met bronchiëctasieën die chronisch (productief) hoesten en/of aanwijzingen hebben voor mucus plugging op de HRCT het vernevelen van (hypertoon) zout met als doel het evacueren van sputum te bevorderen/stimuleren en daarmee het risico op exacerbaties te verminderen.
Start met een proefbehandeling met een (hypertone) zoutoplossing altijd onder toezicht bij patiënten met een chronisch (productieve) hoest en/of aanwijzingen voor mucus plugging op de HRCT voor het uiteindelijk voorschrijven van een zoutoplossing.
Overwegingen
Een systematische review van Snijders (2015) heeft naast de bovengenoemde RCT’s ook observationele studies meegenomen. Observationele studies tonen een potentieel positief effect aan van het bevochtigen van de geïnhaleerde lucht in combinatie met sputumevacuerende technieken bij patiënten met bronchiëctasieën.
Er is echter een beperkte hoeveelheid bewijs over het gebruik van inhalatie van hyperosmolaire substanties bij patiënten met bronchiëctasieën voorafgaande aan sputumevacuerende technieken. Het lijkt echter dat het vernevelen met een hypertone zoutoplossing tot een sterkere toename in sputumgewicht leidt vergeleken met isotone zoutoplossing. Het risico op een bijwerking is echter wel verhoogd bij gebruik van hypertone zoutoplossing vergeleken met isotone zoutoplossing. Meest voorkomende bijwerkingen zijn hoest en bronchospasme maar deze bijwerkingen lijken zelden klinisch relevant. Alvorens een behandeling met hypertoon zout wordt gestart, moet elke patiënt tijdens de toediening van een testdosis worden beoordeeld op eventuele bronchiale hyperreactiviteit. Voorschrift door een specialist is aan te bevelen gezien de mogelijke bijwerkingen.
Behandeling met erdosteïne voorafgaande aan sputumevacuerende technieken leidt mogelijk tot een toename in sputumvolume vergeleken met geen behandeling bij patiënten met bronchiëctasieën. Echter, dit middel is niet in Nederland beschikbaar.
Geen van de gevonden trials rapporteerde kwantitatieve data over kwaliteit van leven bij gebruik van hyperosmolaire substanties.
Mucolytica kunnen maag-darmklachten (misselijkheid, braken) geven. Bij myrtol kunnen ook overgevoeligheidsreacties als huiduitslag, zwelling van het gezicht, dyspneu en circulatiestoornissen optreden. Bijwerkingen van RhDNase zijn vooral keelontsteking en stemverandering. Bij minder dan 5% van de patiënten ontwikkelden zich antilichamen. Bij dosering van zes- tot veertienmaal de klinische dosis gedurende zes maanden werden bij ratten en primaten reversibele histopathologische veranderingen in het longweefsel waargenomen.
Onderbouwing
Achtergrond
Problemen met sputumevacuatie kunnen ontstaan indien het transport van het sputum is verminderd door bijvoorbeeld een gestoorde trilhaarfunctie, uitdroging of beschadiging van het slijmvlies of indien de hoeveelheid en/of viscositeit van het sputum toeneemt. Een adequate sputumklaring kan op langere termijn chronische luchtwegontstekingen verminderen/voorkomen, door een reductie van de bacteriële belasting, waardoor een afname van longfuncties kan worden voorkomen of beperkt kan worden gehouden.
Vernevelen
Het vernevelen van zoutoplossingen (0,9%, 3% tot 7%) wordt het meest toegepast om sputumevacuatie te bevorderen. Zout heeft een osmotische werking en hydreert hiermee de slijmlaag in de luchtwegen; het breekt ion-bindingen in mucus af en verbetert de mucociliaire klaring.
Tot de mucolytica worden die stoffen gerekend, die de viscositeit van het bronchiale slijm verminderen. Bronchiaal secreet bestaat grotendeels uit water en verder uit een complex netwerk van onder andere mucopolysacchariden en glycoproteïnen, die onderling zijn verbonden door zwavelbruggen. De visco-elasticiteit of taaiheid van het secreet wordt vooral bepaald door de hoeveelheid water en het aantal zwavelbruggen. Mucolytica zijn stoffen met een vrije sulfhydryl-(SH-)groep (acetylcysteïne, carbocisteïne en mercapto-ethaansulfonzuur = mesna). Zij verminderen de viscositeit van mucus door de vorming van zwavelbruggen in glycoproteïnen tegen te gaan; broomhexine verbreekt de in het slijm aanwezige mucopolysaccharidevezels. Gestandaardiseerd myrtol is een fytotherapeuticum, waarvan in dierexperimenteel onderzoek activering van de secretieproductie aangetoond is.
Dornase alfa 2 (recombinant humaan DNase) is de via genetische manipulatie verkregen versie van het natuurlijk voorkomende enzym desoxyribonuclease, dat het extracellulair aanwezige DNA door hydrolyse splitst en daardoor de viscositeit van het slijm bij CF- patiënten vermindert. Eén van de oorzaken van de toegenomen viscositeit van het slijm kan de aanwezigheid van grote hoeveelheden DNA zijn, afkomstig van neutrofielen die massaal zijn ingestroomd vanwege een chronische P. aeruginosa infectie.
Mannitol is een hyperosmotisch inhalatiegeneesmiddel dat de visco-elastische eigenschappen van mucus kan veranderen, de hydratie van de periciliaire vloeistoflaag kan verbeteren en kan bijdragen aan een betere mucusklaring van het vastgehouden secreet door mucociliaire activiteit. Het precieze werkingsmechanisme is onbekend.
De uitgangsvraag is daarom wat de toegevoegde waarde is van het (langdurig) vernevelen van zout oplossingen en/of mucolytica voorafgaande aan sputumevacuerende technieken op onderstaande uitkomstmaten bij patiënten met bronchiëctasieën en hoe vaak worden er negatieve effecten gerapporteerd?
Conclusies
Sputumhoeveelheid
|
Matig GRADE |
Hypertoon zoutoplossing Bij patiënten met bronchiëctasieën leidt een eenmalige behandeling met een hypertone zoutoplossing voorafgaande aan sputumevacuerende technieken tot een betere sputumevacuatie (gemeten aan de hand van sputumgewicht) vergeleken met isotoon zoutoplossing.
Bronnen (Kellet, 2005) |
|
Matig GRADE |
Mannitol Gebruik van mannitol lijkt een positief effect te hebben op sputumgewicht vergeleken met placebo bij patiënten met bronchiëctasieën.
Bronnen (Bilton, 2013) |
Kwaliteit van leven
|
- GRADE |
Hypertoon zoutoplossing Geen van de beschreven trials rapporteerde kwantitatieve data over kwaliteit van leven bij gebruik van hypertone zoutoplossing door patiënten met bronchiëctasieën. |
|
Matig GRADE |
Mannitol Behandeling met mannitol resulteert mogelijk niet in een verbetering van kwaliteit van leven bij patiënten met bronchiëctasieën vergeleken met placebo.
Bronnen (Bilton, 2013) |
Bijwerkingen
|
Laag GRADE |
Hypertoon zoutoplossing Het risico op een bijwerking is mogelijk verhoogd bij gebruik van een hypertone zoutoplossing vergeleken met een isotone zoutoplossing bij patiënten met bronchiëctasieën.
Bronnen (Nicholson, 2012) |
|
Matig GRADE |
Mannitol Het risico op een bijwerking bij behandeling met mannitol is niet verschillend vergeleken met placebo bij patiënten met bronchiëctasieën.
Bronnen (Bilton, 2013) |
Sputumhoeveelheid
|
Zeer laag GRADE |
Erdosteïne Behandeling met erdosteïne, voorafgaande aan longfysiotherapie, leidt mogelijk tot een toename in sputumevacuatie (gemeten aan de hand van sputumvolume) vergeleken met geen behandeling met erdosteïne bij patiënten met bronchiëctasieën.
Bronnen (Crisafulli, 2007) |
|
- GRADE |
RhDNase Geen van de beschreven trials rapporteerde kwantitatieve data over sputumhoeveelheid bij gebruik van RhDNase door patiënten met bronchiëctasieën. |
|
- GRADE |
Broomhexine Geen van de beschreven trials rapporteerde kwantitatieve data over sputumhoeveelheid bij gebruik van broomhexine door patiënten met bronchiëctasieën. |
Kwaliteit van leven
|
- GRADE
|
Erdosteïne Geen van de beschreven trials rapporteerde kwantitatieve data over kwaliteit van leven bij een behandeling met erdosteïne bij patiënten met bronchiëctasieën. |
Laag GRADE
|
RhDNase Behandeling met RhDNase (2,5 of 5 mg) leidt mogelijk niet tot een verbetering in kwaliteit van leven vergeleken met placebo in patiënten met bronchiëctasieën.
Bronnen (Wills, 1996) |
|
- GRADE
|
Broomhexine Geen van de beschreven trials rapporteerde kwantitatieve data over kwaliteit van leven bij een behandeling met broomhexine bij patiënten met bronchiëctasieën. |
Bijwerkingen
|
- GRADE |
Erdosteïne Geen van de beschreven trials rapporteerde kwantitatieve data over bijwerkingen bij een behandeling met erdosteïne bij patiënten met bronchiëctasieën. |
|
- GRADE |
RhDNase Geen van de beschreven trials rapporteerde kwantitatieve data over bijwerkingen bij een behandeling met RhDNase bij patiënten met bronchiëctasieën. |
|
- GRADE |
Broomhexine Vanwege het lage aantal events (n=1) uit één trial is het niet mogelijk om een conclusie te formuleren over het risico op bijwerkingen bij een behandeling met broomhexine bij patiënten met bronchiëctasieën. |
Samenvatting literatuur
Vergelijking: hyperosmolaire substanties versus placebo/geen behandeling
Hart, 2014 bepaalde of geïnhaleerde hyperosmolaire substanties effectief zijn bij de behandeling van bronchiëctasieën. Een systematische zoekactie in de Cochrane Airways Group Specialised Register werd in april 2014 uitgevoerd. Gerandomiseerde gecontroleerde trials bij patiënten met bronchiëctasieën met als interventie hyperosmolaire inhalatie kwamen in aanmerking. In totaal werden 11 trials in de review geïncludeerd. Vier trials bleken alleen gepubliceerd te zijn als een conference abstract en worden verder voor de uitwerking van de deze vraag niet beschreven. In totaal is de data van zeven trials beschreven. Vijf trials maakten gebruik van een cross-over design.
Vier trials onderzochten een hyperosmolaire zoutoplossing en drie trials de hyperosmolaire substantie mannitol. In de geïncludeerde trials werden de resultaten van beide vergelijkingen niet op een dusdanig wijze gerapporteerd om een meta-analyse te kunnen uitvoeren.
Resultaten
Sputum (hoeveelheid, gewicht)
Wat betreft de interventie hypertone zoutoplossing rapporteerde maar één van de vier trials kwantitatieve data (Kellet, 2005). In deze trial had 50% van de deelnemers die een hypertone zoutoplossing kregen een sputumgewicht van 5,39 g of meer (IQR 2,97 tot 9,33). Bij gebruik van een isotone zoutoplossing lag de mediaan van het gewicht op 3,17 g (IQR 1,45 tot 6,25).
Uit de review van Hart (2014) rapporteerde één trial (Bilton, 2013) het sputumgewicht verzameld over 24 uur na baseline bij gebruik van mannitol. Het sputumgewicht nam met 0,93 g toe bij gebruik van mannitol vergeleken met een afname van 5,25 g bij placebo (gemiddeld verschil 4,32 g 95%BI: 1,60 tot 7,04).
Kwaliteit van leven
Geen van de trials die het gebruik van hypertone zoutoplossing evalueerde, rapporteerde kwantitatieve data over kwaliteit van leven.
Eén trial (Bilton, 2013) evalueerde kwaliteit van leven met de St George Respiratory Questionnaire na 12 weken. Er was geen verschil in totale score tussen mannitol en placebo gebruikers (gemiddelde verschil -1,27 95%BI: -3,69 tot 1,15).
Bijwerkingen (bronchospasmen, dyspneu)
Alleen de trial van Nicolson (2012) rapporteerde het aantal deelnemers met een bijwerking. Drie deelnemers gerandomiseerd naar de hypertone zoutoplossing hadden een bijwerking gekregen terwijl geen enkele deelnemer uit de isotone zoutoplossing klachten had. Het risico op een bijwerking was mogelijk zesmaal verhoogd bij het gebruik van hypertoon zoutoplossing vergeleken met isotone zoutoplossing (RR 7,00 95%BI: 0,38 tot 127,33).
In de trial van Bilton (2013) rapporteerde 189 van 231 mannitol gebruikers een bijwerking vergeleken met 90 uit 112 die een placebo kregen. De meeste bijwerkingen waren niet aan de behandeling gerelateerd. Het risico op een bijwerking was niet verschillend tussen mannitol en placebo (RR 1,02 95%BI: 0,91 tot 1,14).
Bewijskracht van de literatuur
Sputum (hoeveelheid, gewicht
De bewijskracht voor het gebruik van hypertone zoutoplossing vergeleken met isotoon zoutoplossing is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (één studie met een laag aantal deelnemers). De bewijskracht voor het gebruik van mannitol op de uitkomst sputumgewicht is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (één studie).
Kwaliteit van leven
De bewijskracht voor het gebruik van hypertoon zoutoplossing kan niet worden beoordeeld vanwege het ontbreken van kwantitatieve data. De bewijskracht voor het gebruik van mannitol op de uitkomst kwaliteit van leven is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (één studie).
Bijwerkingen
De bewijskracht voor het gebruik van hypertoon zoutoplossing op de uitkomst bijwerkingen is met twee niveaus verlaagd vanwege imprecisie (één studie met een laag aantal events). De bewijskracht voor het gebruik van mannitol op de uitkomst bijwerkingen is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (één studie).
Vergelijking: mucolytica versus placebo/geen behandeling
Wilkonson, 2014 ondernam een systematische zoekactie om te bepalen of het innemen of inhaleren van mucolytica effectief is bij behandeling van patiënten met bronchiëctasieën. Een systematische zoekactie in de Cochrane Airways Group Specialised Register werd in juni 2013 uitgevoerd. Gerandomiseerde trials met patiënten met bronchiëctasieën onder behandeling van mucolytica werden geselecteerd. Vier trials werden geïncludeerd. Vanwege het gebruik van verschillende medicamenten en het niet rapporteren van een standaarddeviatie door één trial was het niet mogelijk om een meta-analyse uit te voeren. Drie van vier trials hebben het inhaleren van mucolytica vergeleken met een placebo. Eén trial evalueerde het gebruik van erdosteïne, één broomhexine en twee RhDNase. Drie trials hadden een follow-up van twee weken en één trial volgde deelnemers gedurende 24 weken.
Resultaten
Sputum (hoeveelheid, gewicht)
Crusafulli (2007) vergeleek het gebruik van 225 mg PO erdosteïne tweemaal per dag voorafgaande aan longfysiotherapie met alleen longfysiotherapie bij 30 patiënten (15 patiënten in iedere arm). De sputum consistentie, sputum purulentie en sputumvolume (in ml) geproduceerd door patiënten werd beoordeeld. Voor deze uitgangsvraag is alleen het sputumvolume meegenomen als uitkomstmaat met een score van 0 tot 2 met 0 een laag volume, 1 een gemiddeld volume en 2 een hoog volume (niet verder gedefinieerd). De auteurs hebben het gemiddelde sputumvolume op dag vijf, tien en 15 berekend. Het gemiddelde verschil in sputumvolumescore was niet verschillend op dag vijf en dag tien. Op dag 15 lijkt er mogelijk een hogere score in sputumvolume te worden waargenomen in het voordeel van erdosteïnegroep in combinatie met longfysiotherapie (gemiddeld verschil 0,40 95%BI: -0,03 tot 0,83).
Geen van de andere geïncludeerde trials rapporteerde data over sputumgewicht of sputumvolume.
Kwaliteit van leven
Willis (1996) heeft kwaliteit van leven in patiënten beoordeeld aan de hand van een functionele status vragenlijst. Kwaliteit van leven was op negen domeinen beoordeeld. Van de 61 deelnemende patiënten kregen 41 RhDNase 2,5 mg tweemaal of eenmaal daags en 20 patiënten kregen placebo. Bij een totale dosering van 5 mg RhDNase is er mogelijk een voordeel voor placebo in het domein beperkingen in gemiddelde activiteiten en het domein vermoeidheid. Wat betreft de resultaten bij een dosering van 2,5 mg RhDNase werd een voordeel waargenomen in het domein dyspneu. Echter, een voordeel voor placebo werd geobserveerd in het domein vermoeidheid.
Geen van de ander geïncludeerde trials rapporteerde data over kwaliteit van leven.
Bijwerkingen
Olivieri (1991) vergeleek een behandeling met 30 mg broomhexine driemaal per dag met placebo bij 88 patiënten (45 en 43 patiënten in elke arm). Slechts één patiënt in de interventie arm rapporteerde een mogelijke niet nader omschreven bijwerking. Vanwege één gerapporteerde bijwerking in één trial is geen conclusie te formuleren over het risico op bijwerkingen bij gebruik van mucolytica door patiënten met bronchiëctasieën.
Bewijskracht van de literatuur
Sputum (hoeveelheid, gewicht)
De bewijskracht voor het gebruik van erdosteïne op de uitkomst sputumgewicht is met drie niveaus verlaagd vanwege imprecisie (één studie) en risico op bias (geen blindering). De bewijskracht voor het gebruik van RhDNase of broomhexine kan niet worden beoordeeld vanwege het ontbreken van kwantitatieve data.
Kwaliteit van leven
De bewijskracht voor het gebruik van RhDNase op de uitkomst kwaliteit van leven is met twee niveau verlaagd vanwege imprecisie (één studie). De bewijskracht voor het gebruik van erdosteïne of broomhexine kan niet worden beoordeeld vanwege het ontbreken van kwantitatieve data.
Bijwerkingen
De bewijskracht voor het gebruik van broomhexine op de uitkomst bijwerkingen kan niet worden beoordeeld vanwege het één gerapporteerde bijwerking in één trial. De bewijskracht voor het gebruik van erdosteïne of RhDNase op de uitkomst bijwerkingen kan niet worden beoordeeld vanwege het ontbreken van kwantitatieve data.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:
Wat is de toegevoegde waarde van adjuncten (isotoon/hypertoon zout inhalatie of mucolytica) bij het uitvoeren van sputumevacuatie technieken?
P: volwassen patiënten met bronchiëctasieën;
I: gebruik van steriel water inhalatie, vernevelen van fysiologische zoutoplossing, hypertoon zout of mucolytica, voor het uitvoeren van sputumevacuerende technieken;
C: sputumevacuerende technieken zonder voorgegaan van steriel water inhalatie, verneveling met fysiologische zoutoplossing, hypertoon zout of mucolytica;
O: sputum (hoeveelheid, gewicht); kwaliteit van leven; bijwerkingen (bronchospasme, dyspneu).
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte sputumhoeveelheid en kwaliteit van leven voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en bijwerkingen een voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.
De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Elsevier.com) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerde trials (RCT’s). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 156 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review (gezocht in tenminste twee databases met een objectieve en transparante zoekstrategie, data extractie en methodologische beoordeling) of gerandomiseerde trials bij deelnemers met bronchiëctasieën onder behandeling van adjuncten bij sputumevacuatie technieken vergeleken met sputumevacuerende technieken zonder voorafgaan van adjuncten. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 49 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 47 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en twee studies (betreffend twee systematische reviews) definitief geselecteerd. Een review ondernam een systematische zoekactie naar het effect van hyperosmolaire substantie bij de behandeling van bronchiëctasieën en de andere naar de toegevoegde waarde van mucolytica.
(Resultaten)
Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabel.
Referenties
- Bilton D, Daviskas E, Anderson SD, et al. Phase 3 randomized study of the efficacy and safety of inhaled dry powder mannitol for the symptomatic treatment of non-cystic fibrosis bronchiectasis. Chest. 2013;144(1):215-25. doi: 10.1378/chest.12-1763. PubMed PMID: 23429964.
- Crisafulli E, Coletti O, Costi S, et al. Effectiveness of erdosteine in elderly patients with bronchiectasis and hypersecretion: a 15-day, prospective, parallel, open-label, pilot study. Clin Ther. 2007;29(9):2001-9. PubMed PMID: 18035199.
- Hart A, Sugumar K, Milan SJ, et al. Inhaled hyperosmolar agents for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(5):CD002996. doi: 10.1002/14651858.CD002996.pub3. Review. PubMed PMID: 24817558.
- Kellett F, Redfern J, Niven RM. Evaluation of nebulised hypertonic saline (7%) as an adjunct to physiotherapy in patients with stable bronchiectasis. Respir Med. 2005;99(1):27-31. PubMed PMID: 15672845.
- Nicolson CH, Stirling RG, Borg BM, et al. The long term effect of inhaled hypertonic saline 6% in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Respir Med. 2012;106(5):661-7. doi: 10.1016/j.rmed.2011.12.021. Epub 2012 Feb 19. PubMed PMID: 22349069.
- Olivieri D, Ciaccia A, Marangio E, et al. Role of bromhexine in exacerbations of bronchiectasis. Double-blind randomized multicenter study versus placebo. Respiration. 1991;58(3-4):117-21. PubMed PMID: 1745841.
- Snijders D, Fernandez Dominguez B, Calgaro S, Bertozzi I, Escribano Montaner A, Perilongo G, Barbato A. Mucociliary clearance techniques for treating non-cystic fibrosis bronchiectasis: Is there evidence? Int J Immunopathol Pharmacol. 2015;28(2):150-9. doi: 10.1177/0394632015584724. PubMed PMID: 26078380.
- Wilkinson M, Sugumar K, Milan SJ, et al, Crossingham I. Mucolytics for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(5):CD001289. doi: 10.1002/14651858.CD001289.pub2. Review. PubMed PMID: 24789119.
- Wills PJ, Wodehouse T, Corkery K, et al. Short-term recombinant human DNase in bronchiectasis. Effect on clinical state and in vitro sputum transportability. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154(2 Pt 1):413-7. PubMed PMID: 8756815.
Evidence tabellen
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) |
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Inhaled hyperosmolar agents |
|||||||
|
Hart, 2014
[individual study characteristics deduced from Hart, 2014 ]
PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise) |
SR and meta-analysis of RCTs
Literature search up to April 2014.
A: Bilton, 2013 B: Bradley, 2011 C: Daviskas, 1999 D: Daviskas, 2008 E: Kellet, 2011 F: Kellet, 2005 G: Nicolson, 2012
Study design: A: RCT B: RCT [cross-over] C: RCT [cross-over] D: RCT [cross-over] E: RCT [cross-over] F: RCT [cross-over] G: RCT
Setting and Country: A: United Kingdom, New Zealand, Australia B: Ireland C: Not reported D: Not reported E: Not reported F: Not reported G: Not reported
Source of funding: [commercial / non-commercial / industrial co-authorship] A: Commercial B: Non-commercial C: Non-commercial D: Non-commercial E: Not reported F: Not reported G: Non-commercial |
Inclusion criteria SR:
Exclusion criteria SR:
A total of 11 studies were included of which 7 studies are described; 4 studies were excluded as these were conference reports
Important patient characteristics at baseline:
N, mean age A: I: 241 patients, 61 (SD 10) yrs C: 121 patients, 62 (SD 9) yrs B: 19 patients, 61 (SD 11) yrs C: 11 patients, 52 (SD 7) yrs D: 14 patients, 63 (SD 6) yrs E: 30 patients, 56.6 (SD 14.6) yrs F: 24 patients, male 64 (SD 3.8) yrs; female 55 (SD 3.6) yrs G: 40 patients, I: 58 (SD 15) yrs C: 56 (SD 15) yrs
Sex: A: I: 34% Male C: 36% Male B: 47% Male C: 27% Male D: 21% Male E: 50% Male F: 29% Male G: I: 35% Male C: 40% Male
Baseline FEV1 (L) A: I: 1.94 (SD 0.55) C: 1.92 (SD 0.56) B: Not reported C: Not reported D: Not reported E: Not reported F: Not reported G: I: 2.28 L (SD 0.87) C: 2.16 L (SD 0.75)
Baseline FEV1 (% predicted) A: I: 74.9 (SD 14.6) C: 74.6 (SD 14.6) B: 57 (SD 23) C: 77 (SD 17) D: 77 (SD 14) E: 66.4 (SD 26.1) F: Not reported G: I: 84.8 (SD 20.5) C: 80.4 (SD 21.1)
Daily sputum weight A: Not reported B: 17 (SD 17) C: Not reported D: Not reported E: Not reported F: Not reported G: Not reported
Groups comparable at baseline? |
A: 320 mg mannitol in 40 mg capsules, i.e. 8 x 40 mg capsules bid B: Nebulised HTS (6%) twice daily masked with quinine sulfate C: 1) 320 mg inhaled dry powder mannitol delivered via 9 capsules 2) Empty inhaler device D: 1) 160 mg mannitol 2) 320 mg mannitol 3) 480 mg mannitol Doses was given in capsules of 40 mg. Dry powder mannitol was inhaled from capsules using the low-resistance dry powder inhaler E: 4 mL HTS (7%) once/day F: 1) Nebulised terbutaline followed by ACBT after 10 min 2) Nebulised terbutaline followed after 10 min by nebulised ITS (0.9%) then ACBT 3) Nebulised terbutaline followed after 10 min by nebulised HTS (7%) then ACBT G: HTS (6%) 5 mL twice a day via a nebuliser for 12 months
|
A: placebo capsules (10 mg)
B: Nebulised ITS (0.9 ITS twice daily masked with quinine sulfate C: No treatment
D: Breathing while at rest at baseline
E: 4 mL ITS (0.9%) once/day F: Active cycle breathing technique (ACBT) alone
G: ITS 5 mL twice a day via a nebuliser for 12 months
|
End-point of follow-up:
A: 12 weeks B: 10 weeks (4 week interventions with 2 weeks wash-out period) C: Not stated D: 4 days E: 3 months (each arm) F: 4 weeks (Washout periods of one week G: 12 months
For how many participants were no complete outcome data available? (intervention/control) A: 10/9 B: 6 C: Not stated D: Not stated E: 2 F: Not stated G: Not stated
|
Outcome measure-1 Defined as sputum weight
Comparison 1: Inhaled mannitol versus placebo Effect measure: mean difference [95% CI]: A: 4.32 (1.60-7.04)* *24-hours sputum weight from baseline
Comparison 2: Hypertonic versus isotonic saline B: I vs C: effect size between 0.01 and 0.14 E: No quantitative data reported F: 2) median 3.17 g (IQR 1.45 to 6.25) 3) Median 5.39 g (IQR 2.97 to 9.33) G: No quantitative data reported
Meta-analysis not possible
Outcome measure-2 Defined as QoL and measured with the SGRQ total score
Comparison 1: Inhaled mannitol versus placebo Effect measure: mean difference [95%CI] 12 weeks: A: -1.27 (-3.69 to 1.15)
Comparison 2: Hypertonic versus isotonic saline E: No quantitative data reported G: Global score not reported
Outcome measure-3 Defined as adverse events
Comparison 1: Inhaled mannitol versus placebo Effect measure: RR [95%CI] A: 1.02 (0.91 to 1.14)
Comparison 2: Hypertonic versus isotonic saline Effect measure: RR [95%CI] B: No quantitative data reported G: 7.00 (0.38 to 127.33)
|
Facultative:
Authors’ conclusions: Inhaled mannitol increases time to infective exacerbation in patients with bronchiectasis, without improving respiratory quality of life. It has a role in reducing exacerbations and antibiotic use in those with normal or mild to moderately impaired spirometry. Its safety has not been studied in patients with severe lung function impairment. For hypertonic saline, the two full studies published to date that describe chronic dosing and hence could help guide clinical practice have produced conflicting results, which is likely due to their different patient groups and study designs. The magnitude of the effect size in the Kellet 2011 study on important endpoints including exacerbation rates, antibiotic use, lung function and quality of life suggest that there might be a clinically relevant effect of hypertonic saline in similar patients, despite the methodological concerns arising mainly from the potentially inadequate blinding. On the other hand, the results of Nicolson 2012 suggest that hypertonic saline does not confer any clear benefit over isotonic saline when it is introduced to treatment in those with physiologically mild disease.
Personal remarks on the review: C: Randomisation sequence unclear from methods: it appears that empty inhaler treatment period never preceded mannitol and it is unclear how this may have affected findings. Results for comparison 1: Authors reported that in most cases the results presented in the trial reports were not in a format that enabled the data to be entered in RevMan for the purposes of meta-analysis. Results for comparison 2: Authors reported that four studies compared hypertonic saline versus isotonic saline. Three of four studies were cross-over design and the data were not reported in a format that enabled us to include them in meta-analyses.
Level of evidence: GRADE
Outcome measure-1 Comparison 1: Inhaled mannitol versus placebo MODERATE Downgraded one level because of imprecision (one trial)
Comparison 2: Hypertonic versus isotonic saline VERY LOW Downgraded three levels because of imprecision (one trial with low number of participants) and publication bias (one out of four trials reported quantitative data)
Outcome measure-2 Comparison 1: Inhaled mannitol versus placebo MODERATE Downgraded one level because of imprecision (one trial)
Comparison 2: Hypertonic versus isotonic saline NO GRADE
Outcome measure-3 Defined as adverse events
Comparison 1: Inhaled mannitol versus placebo MODERATE Downgraded one level because of imprecision (one trial)
Comparison 2: Hypertonic versus isotonic saline VERY LOW Downgraded three levels because of imprecision (one trial with low number of events) and publication bias (one out of four trials reported quantitative data) |
|
Mucolytics |
|||||||
|
Wilkinson, 2014
[individual study characteristics deduced from Wilkinson, 2014]
PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise) |
SR and meta-analysis of RCTs
Literature search up to June 2013
A: Crisafulli, 2007 B: O’Donnell, 1998 C: Olivieri, 1991 D: Wills, 1996
Study design: A: RT [parallel] B: RCT [parallel] C: RCT [parallel] D: RCT [parallel]
Setting and Country: A: Not stated B: North America, Great Britain and Ireland C: Not stated D: United Kingdom
Source of funding: A: Commercial B: Commercial C: Industrial co-authorship D: Commercial
|
Inclusion criteria SR:
4 studies included
Important patient characteristics at baseline:
N, mean age A: 30 patients I: 15 patients; 70 (SD 14) C: 15 patients; 71 (SD 9) B: 349 patients I: 173 patients, 60 (SD not stated) C: 176 patients, 60 (SD not stated) C: 88 patients I: 45 patients, 49.5 (SE 2.6) C: 43 patients, 54.3 (SE 2.3) D: 61 patients (range 33 to 72 yrs) 1: 20 patients 2: 21 patients 3: 20 patients
Sex: A: I: 73% Male C: 67% Male B: I: 35% Male C: 41% Male C: I: 64% Male C: 65% Male D: 46% Male
Baseline FEV1 (L) A: Not stated B: I: 1.34 L (SD not stated) C: 1.43 L (SD not stated) C: I: 1.67 L (SD 0.11) C: 1.65 L (SD 0.14) D: Not stated
FEV1 % predicted: A: I: 50.8% (SD 20.7) C: 43.9% (SD 12.5) B: I: 50.76% (SD not stated) C: 52.05% (SD not stated) C: Not stated D: 1: 56.1% (SE 4.9) 2: 61.2% (SE 4.9 3: 63.9% (SE 5.4)
Groups comparable at baseline? |
A: PO erdosteine 225 mg twice daily and routine chest physiotherapy B: Aerosolised 1.0 mg/mL RhDNase in 2.5 mL of excipient (150mM NaCl, 1.5 mM calcium chloride pH 6.0) (2.5 mg of aerosolised RhBNase twice daily) for 24 weeks C: Bromhexine 30 mg three times daily First week on ceftazidime 1 g intramuscular injection antibiotic D: 1: RhDNase 2.5 mg in 2.5 mL twice daily 2: RhDNase once daily and excipient placebo once daily
|
A: Routine chest physiotherapy
B: Excipient alone twice daily for 24 weeks
C: Placebo three times daily First week on ceftazidime 1 g intramuscular injection antibiotic
D: 3: Excipient placebo twice daily
|
End-point of follow-up:
A: 15 days B: 24 weeks C: 15 days D: 14 days
For how many participants were no complete outcome data available? (intervention/control) A: Not stated B: 1; 2 C: 21 D: Not stated
|
Outcome measure-1 Defined as sputum weight
Erdosteine versus no treatment Measured as mucus volume production, score (0-2; 0 = low, 1 = intermediate, and 2 = abundant)
Effect measure: mean difference [95%CI] Day five A: -0.13 (-0.62 to 0.36) Day ten A: 0.20 (-0.28 to 0.68) Day 15 A: 0.40 (-0.03 to 0.83)
None of the other trials reported any data on sputum weight or volume
Outcome measure-2 Defined as QoL
5 mg RhDNase versus placebo Measured with a functional status questionnaire
Effect measure: mean difference [95% CI] Cough and congestion D: 0.50 (-1.58 to 2.58) Dyspnoea D: 0.0 (-2.12 to 2.12) Basic activity limitation D: 0.30 (-0.41 to 1.01) Intermediate activity limitations D: -3.20 (-6.30 to -0.10) Emotional well-being D: -0.10 (-1.24 to 1.04) Fatigue D: -1.90 (-3.86 to 0.06) Not able to carry out usual activities D: 0.40 (-0.15 to 0.95) Days stayed in bed D: 0.20 (-0.08 to 0.48) Perception of overall health D: -0.70 (-1.84 to 0.44)
2.5 mg RhDNase versus placebo Measured with a functional status questionnaire
Effect measure: mean difference [95% CI] Cough and congestion D: -0.70 (-2.92 to 1.52) Dyspnoea D: 1.70 (0.17 to 3.23) Basic activity limitation D: 0.50 (-0.21 to 1.21) Intermediate activity limitations D: -0.70 (-2.93 to 1.53) Emotional well-being D: -0.80 (-1.94 to 0.34) Fatigue D: -2.00 (-4.22 to 0.22) Not able to carry out usual activities D: 0.20 (-0.24 to 0.64) Days stayed in bed D: 0.11 (-0.17 to 0.39) Perception of overall health D: -0.60 (-1.31 to 0.11)
None of the other trials reported any data on quality of life
Outcome measure-3 Defined as complications
Bromhexine versus placebo
Effect measure: OR [95%CI] C: 2.93 (0.12-73.97)
None of the other trials reported any data on adverse events or complications
|
Facultative:
Authors’ conclusions: Given the harmful effects of recombinant human DNase in one trial and no evidence of benefit, this drug should be avoided in non-cystic fibrosis bronchiectasis, except in the context of clinical trials. Evidence is insufficient to permit evaluation of the routine use of other mucolytics for bronchiectasis. High doses of bromhexine coupled with antibiotics may help with sputum production and clearance, but long-term data and robust clinical outcomes are lacking. Similarly, erdosteine may be a useful adjunct to physiotherapy in stable patients with mucus hypersecretion, but robust longer-term trials are required.
Authors reported: Only four trials could be included in this review, and the results of one of the trials could not be entered into the meta-analysis, as no standard deviations were available. It was not possible to combine the other three trials in an overall analysis because they used different drugs in different clinical settings. Scant data were reported on the primary outcomes of interest to this review and on outcomes important to the patient, such as quality of life.
Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading
Level of evidence: GRADE
Outcome measure-1 Comparison 1: Erdosteine versus no treatment VERY LOW Downgraded three levels because of imprecision (one trial) and risk of bias (no blinding)
Outcome measure-2 Comparison 2: 5 mg RhDNase versus placebo VERY LOW Downgraded three levels because of imprecision (one trial) and publication bias (one out of two reported data)
Comparison 3: 2.5 mg RhDNase versus placebo VERY LOW Downgraded three levels because of imprecision (one trial) and publication bias (one out of two reported data)
Outcome measure-3 Comparison 4: Bromhexine versus placebo NO GRADE Because of only one reported adverse event, no conclusion could be formed.
|
|
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?1
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?2
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?3
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?4
Yes/no/unclear |
Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5
Yes/no/unclear/notapplicable |
Assessment of scientific quality of included studies?6
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7
Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?8
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?9
Yes/no/unclear |
|
Hart, 2014 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
NA |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
|
Wilkinson, 2014 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
NA |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
|
|||||||||
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Yap, 2015 |
Narratieve review, alle aangehaalde trials/studies worden gevonden met deze zoekstrategie |
|
Magis-Escurra, 2015 |
Systematische review naar effect van behandeling in algemene zin |
|
Sidhu, 2014 |
Narratieve review |
|
Goyal, 2014 |
Narratieve review |
|
Bilton, 2014 |
Vergelijking hoge versus lage dosering mannitol |
|
Bilton, 2014 |
Narratieve review |
|
Sunny, 2013 |
Narratieve review |
|
Snijders, 2013 |
Kinderen |
|
Rabbani, 2013 |
Geen vergelijkende studie |
|
Nicolson, 2012 |
Reeds geïncludeerd in Hart, 2014 |
|
Nair, 2012 |
Narratieve review |
|
Chang, 2012 |
Narratieve review |
|
Smith, 2011 |
Narratieve review |
|
Redding, 2011 |
Kinderen |
|
Rademacher, 2011 |
COPD als voorafgaande oorzaak van bronchiëctasieën |
|
Kellett, 2011 |
Reeds geïncludeerd in Hart, 2014 |
|
Dal Negro, 2011 |
Narratieve review |
|
Briffa, 2011 |
Premedicatie voor mucolytica vergelijking; iedereen ontving behandeling met mannitol |
|
Zoumot, 2010 |
Narratieve review |
|
Stafler, 2010 |
Kinderen |
|
Pasteur, 2010 |
Richtlijn van the British Thoraic Society |
|
Metersky, 2010 |
Narratieve review |
|
Kelly, 2010 |
Kinderen |
|
Chang, 2010 |
Expert opinion |
|
Tsang, 2009 |
Narratieve review |
|
Pappalettera, 2009 |
Update over bronchiëctasieën in het algemeen, meer epidemiologie |
|
McLean, 2008 |
Narratieve review |
|
Kim, 2008 |
Narratieve review |
|
Ilowite, 2008 |
Narratieve review |
|
Chang, 2008 |
Narratieve review |
|
Chang, 2008 |
Narratieve review |
|
Bilton, 2008 |
Narratieve review |
|
Ten Hacken, 2007 |
Narratieve review |
|
Crisafulli, 2007 |
Reeds geïncludeerd in Wilkinson, 2014 |
|
Rosen, 2006 |
Richtlijn ->overwegingen |
|
Byrnes, 2006 |
Narratieve review |
|
Kellett, 2005 |
Reeds geïncludeerd in Hart, 2014 |
|
Edwards, 2004 |
Narratieve review |
|
Franco, 2003 |
Behandeling met bronchusverwijder |
|
O’Donnell, 1998 |
Reeds geïncludeerd in Wilkinson, 2014 |
|
Lin, 1997 |
Behandeling met antimicrobiëele middelen |
|
Currie, 1997 |
Beschrijving van vernevelaars |
|
Wills, 1996 |
Reeds geïncludeerd in Wilkinson, 2014 |
|
Olivieri, 1991 |
Behandeling met antimicrobiëele middelen |
|
Mareels, 1983 |
1 patiënt van 20 had bronchiëctasieën |
|
Sahay, 1982 |
6 patiënten hadden bronchiëctasieën; geen relevante uitkomstmaten gerapporteerd |
|
Rutland, 1982 |
Geen relevante uitkomstmaten |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 19-06-2017
Laatst geautoriseerd : 19-06-2017
Geplande herbeoordeling : 01-01-2023
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijn is ter autorisatie/akkoord aangeboden aan de NVALT, NIV, NVMM, KNGF en het Longfonds.
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Het doel van deze richtlijn is het verkrijgen van meer uniformiteit met betrekking tot de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met bronchiëctasieën.
Doelgroep
De gebruikers van de richtlijnmodules en het zorgpad betreffen naast de longartsen andere medische beroepsgroepen zoals fysiotherapeuten, (long) verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, internisten, internist-infectiologen en internist-immunologen, artsen-microbioloog, specialisten ouderengeneeskunde, geriaters en huisartsen.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met bronchiëctasieën te maken hebben.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
- prof. dr. T.S. van der Werf, longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NVALT (voorzitter);
- dr. M.M. van der Eerden, longarts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVALT;
- dr. M.H.E. Reijers, longarts, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVALT;
- dr. D. Snijders, longarts, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, NVALT;
- dr. V.A.S.H. Dalm, internist-klinisch immunoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NIV;
- dr. F.L. van de Veerdonk, internist-infectioloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NIV;
- dr. M.B. Ekkelenkamp, arts-microbioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVMM;
- dr. H.J. Hulzebos, medisch fysioloog en (sport) fysiotherapeut, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, KNGF.
Meelezers:
- drs. L. Naber, coördinator zeldzame longziekten, Longfonds;
- drs. B. Holverda, senior projectmanager, Longfonds.
Met ondersteuning van:
- dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
- P.H. Broos, MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
- M.E. Wessels, MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
- N.F. Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Van der Werf |
Longarts |
Lid Scientific Review Committee, NLR |
Lid ad hoc adviesraad Pfizer en Jansen Farmaceutica (antifungale middelen) |
Geen actie (betreft advies ten aanzien van antifungale middelen) |
|
Van der Eerden |
Longarts |
- |
Door Chieso gesponsord onderzoek naar inhalatie antibiotica |
Geen actie |
|
Reijers |
Longarts |
Auditor IWKV RadboudUMC |
Deelname ad hoc adviesbijeenkomsten (Novartis, Chiesi en aztreonam producent) |
Geen actie (betreft behandeling bij CF) |
|
Snijders |
Longarts |
WG-lid Slikstoornissen |
Geen |
Geen actie |
|
Dalm |
Internist-Klinisch immunoloog |
Secretaris Stichting Samenwerkende centra voor Primaire Immuun Deficiënties (SSPID) |
Onderzoeker geïnitieerd onderzoek naar pasireotide in fibrotische ziekte, gesponsord door Novartis; Sponsor geïnitieerd onderzoek naar biomarkers in systemische sclerosis, gesponsord door Actelion |
Geen actie |
|
Van de Veerdonk |
Internist-infectioloog |
- |
Geen |
Geen actie |
|
Ekkelenkamp |
Arts-microbioloog |
Romanschrijver |
Workpackage leider onderzoek, deels gesponsord door de farmaceutische industrie naar een nieuw beta-lactam antibioticum als inhalatietherapie bij CF en eventueel bronchiëctasieën |
Geen actie (betreft een nieuw antibioticum nog niet beschikbaar in NL) |
|
Hulzebos |
Medisch fysioloog en (sport) fysiotherapeut |
- |
Geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het meelezen van teksten door het Longfonds. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan het Longfonds. Het Longfonds heeft een patiënt uitgenodigd voor het samen leveren van commentaar.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling).
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (voorheen Nefarma) via een enquête. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Matig |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Indicatorontwikkeling
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html. 2012.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.