Aantal antimicrobiële middelen exacerbaties

Laatst beoordeeld: 19-06-2017

Uitgangsvraag

Moet bij een exacerbatie van bronchiëctasieën in aanwezigheid van een P. aeruginosa infectie één antimicrobieel middel, of een combinatie van twee antimicrobiële middelen worden gegeven?

Aanbeveling

Behandel patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën ten gevolge van P. aeruginosa infectie met één anti-pseudomonas middel.

Overwegingen

Het is onduidelijk of een patiënt met bronchiëctasieën baat heeft bij een behandeling met combinatietherapie ten opzichte van monotherapie bij een exacerbatie met een P. aeruginosa infectie. Uit de literatuur over CF-patiënten leidt combinatietherapie niet tot een betere klinische effectiviteit maar mogelijk wel tot minder resistentieontwikkeling (Elphick, 2005). De studie van Bilton (2006) bij patiënten met bronchiëctasieën lijkt dit te bevestigen (geen verschil in klinische effectiviteit en hoger percentage sputumconversie). Echter, de studie vergelijkt een systemisch antimicrobieel middel gecombineerd met een inhalatie antimicrobieel middel met een systemisch antimicrobieel middel. Tevens betrof het een relatief klein aantal patiënten. In het artikel wordt niet ingegaan op de mogelijke ervaren klachten ten gevolge van de inhalatie van tobramycine.

 

Het voorkomen van resistentieontwikkeling is van groot belang voor de behandeling op langere termijn van patiënten met bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie. Resistentie ontwikkeling voor ciprofloxacine zorgt voor de noodzaak voor intraveneuze behandeling al dan niet in een klinische setting. Het verminderen van de kans op resistentieontwikkeling door combinatietherapie te geven moet bij de individuele patiënt afgewogen worden tegen de kans op bijwerkingen, zoals nierfunctiestoornissen, ototoxiciteit en gastro-intestinale verschijnselen.

Inleiding

Bij acute exacerbaties van bronchiëctasieën leidt antibiotische behandeling (bij voorkeur gebaseerd op eerdere kweken) mogelijk tot een beter klinisch herstel en vermindering van symptomen (met name sputumproductie en purulentie). Onduidelijk is echter of duale therapie (twee middelen) te prefereren is boven monotherapie. In studies bij CF-patiënten met een P. aeruginosa infectie en een exacerbatie leidt behandeling met twee middelen niet tot een betere uitkomst ten opzichte van behandeling met één middel.

 

In het algemeen is het streven gericht op de totale blootstelling aan antimicrobiële middelen zo beperkt mogelijk te houden, om daarmee selectieve antimicrobiële druk te verminderen en de uitgroei en verspreiding van resistente micro-organismen te voorkomen. In sommige klinieken wordt dubbeltherapie ingezet, vanuit de gedachte dat er misschien synergisme bestaat bij dubbeltherapie, of vanuit de bezorgdheid dat mogelijk klonen of mutanten van geneesmiddel-resistente Pseudomonas spp. bij de patiënt aanwezig zijn waardoor dubbeltherapie een voordeel zou bieden.

Conclusies

Klinische effectiviteit

-

GRADE

Het is onduidelijk wat de klinische effectiviteit van geïnhaleerd tobramycine tezamen met orale ciprofloxacine is vergeleken met monotherapie orale ciprofloxacine bij patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie.

 

Bronnen (Bilton, 2006)

 

Resistentie

-

GRADE

Vanwege het lage aantal patiënten dat een resistentie ontwikkelde, is het onduidelijk of geïnhaleerd tobramycine tezamen met oraal ciprofloxacine vaker leidde tot resistentie vergeleken met orale ciprofloxacine alleen bij patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie.

 

Bronnen (Bilton, 2006)

 

Sputum conversie

-

GRADE

Het is onduidelijk of bij geïnhaleerd tobramycine tezamen met oraal ciprofloxacine vaker sputumconversie wordt bereikt dan bij oraal ciprofloxacine alleen bij patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie.

 

Bronnen (Bilton, 2006)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Er werden geen studies gevonden die twee systemische middelen vergeleken met één systemisch middel. Een studie die inhalatie antimicrobiële middelen bovenop systemische antimicrobiële middelen onderzocht, werd geïncludeerd en verder beschreven. Gezien de onderzochte interventie en controle betreft dit indirect bewijs en zal hiervoor, indien nodig, worden gedowngraded.

 

Bilton (2006) evalueerde de toevoeging van een inhalatie oplossing met tobramycine aan orale ciprofloxacine voor de behandeling van een acute exacerbatie van bronchiëctasieën in patiënten met een P. aeruginosa infectie. De auteurs hebben een dubbelblind, gerandomiseerde trial uitgevoerd. Alleen patiënten waarbij bronchiëctasieën waren bevestigd met een hoog resolutie CT-scan kwamen in aanmerking. In totaal werden 53 patiënten geïncludeerd. 26 patiënten kregen tweemaal daags 300 mg tobramycine per 5 ml verneveld en 750 mg ciprofloxacine tabletten. 27 patiënten kregen als placebo tweemaal daags 1,25 mg quinine sulfaat oplossing verneveld en 750 mg ciprofloxacine tabletten. Patiënten werden voor een duur van 14 dagen behandeld en gevolgd voor een additionele duur van 28 dagen. Primaire eindpunt van de studie was klinische effectiviteit op dag 21 (de zogenaamde “test of cure”). Andere uitkomstmaten waren microbiologische respons op dag 21 en klinische effectiviteit op dag 14 en dag 42. De sponsoren van de studie hebben de data verzameld en de statistische analyses uitgevoerd.

 

Resultaten

Klinische effectiviteit

Bilton (2006) definieerde klinisch effectiviteit aan de hand van het moment tijdens behandeling of follow-up in de studie. Op dag 14 werden patiënten op basis van symptomen in drie categorieën gedeeld: resolutie, verbeterd of niet verbeterd. Op dag 21 werden patiënten ingedeeld als genezen, falen van behandeling of niet te bepalen. Genezing was gedefinieerd als resolutie of verbetering van de symptomen van een exacerbatie. Falen van behandeling was gedefinieerd als het aanhouden of verslechteren van symptomen van een exacerbatie, opname in het ziekenhuis of het geven van additionele antimicrobiële therapie. Op dag 42 werden patiënten op dezelfde wijze gecategoriseerd met als extra categorie terugval. Patiënten werden geclassificeerd als een terugval indien er sprake was van genezing op dag 21 maar na dag 21 antimicrobiële middelen hebben gekregen.

 

Resultaten op dag 14 waren alleen tekstueel het artikel beschreven zonder statistische analyse. Er was geen verschil in het aantal patiënten per categorie tussen de interventie en controlegroep. Op dag 21 werden 13 patiënten (50%) in de interventiegroep genezen bevonden en 19 patiënten (70%) uit de controlegroep met een gerapporteerde odds ratio van 0,36 (p=0,091), waarbij geen betrouwbaarheidsinterval werd gegeven. De odds ratio was gecorrigeerd voor land, geslacht en leeftijdscategorie. Een odds ratio overschat het effect bij een niet-zeldzame uitkomst wat hier het geval is. De odds op een genezing is 0,36 lager bij een behandeling met tobramycine en ciprofloxacine vergeleken met alleen ciprofloxacine.

 

Op dag 42 werden 9 (35%) patiënten in de interventiegroep geclassificeerd als genezen vergeleken met 12 (44%) patiënten in de controlegroep (p = 0,49). Drie (12%) patiënten in de interventiegroep en 5 (19%) patiënten uit de controlegroep hadden een terugval. In de tekst werd alleen gerapporteerd dat het verschil in verdeling van patiënten over de vier mogelijke categorieën niet statistisch significant verschillend was.

 

Een groter aantal patiënten met monotherapie ciprofloxacine waren geclassificeerd als genezen na een twee weken durende behandeling ten opzichte van patiënten met duale therapie (tobramycine en ciprofloxacine). Echter meer patiënten in de monotherapiegroep krijgen wel een terugval. Vanwege het lage aantal patiënten met een terugval of genezing is het onduidelijk wat de klinisch effectiviteit van tobramycine met ciprofloxacine is vergeleken met alleen ciprofloxacine.

 

Resistentie

Resistentie was aan de hand van ciprofloxacine-resistente en tobramycineresistente stammen gemeten. Eén patiënt in de interventiegroep en twee patiënten in de controlegroep hadden een ciprofloxacine-resistente stam bij het laatste studiebezoek. Eén patiënt in de interventiegroep ontwikkelde een resistentie tegen tobramycine. De gerapporteerde aantallen waren echter te klein om een statistische analyse te kunnen uitvoeren.

 

Sputumconversie

Op dag 21 was in 5 (19%) patiënten in de controlegroep en in 9 (35%) patiënten in de interventiegroep sprake van sputumconversie van positief naar negatief voor P. aeruginosa in het sputum (p=0,18). Daarnaast is ook de concentratie van P. aeruginosa in het sputum gemeten. Gemiddelde sputumconcentratie van P. aeruginosa was uitgedrukt in log10 kolonie-vormende eenheden per gram van sputum ten opzichte van baseline. In de interventiegroep nam de concentratie af met 3,67 log10 op dag 7, 3,25 log10 op dag 14 en 2,15 log10 op dag 21 ten opzichte van baseline. In de controlegroep nam de concentratie af met 1,15 log10, 0,52 log10 en 0,95 log10 op dag 7, 14 en 21 ten opzichte van baseline. Gemiddelde sputumconcentratie van P. aeruginosa was lager in de interventiegroep dan in de controlegroep na 7 dagen (p<0,001) en na 14 dagen (p<0,001). Er was geen statistisch significant verschil op dag 21 (p=0,111). Analyses waren voor sputum dichtheid (gemeten op dag 1), land, geslacht en leeftijd gecorrigeerd. Betrouwbaarheidsintervallen worden alleen weergegeven in een figuur en niet gerapporteerd in de tekst of in een tabel. Echter, de betrouwbaarheid van een sputumkweek neemt af als de patiënt nog onder behandeling is wat het geval was op dag 7 en dag 14. Het is onduidelijk of sputumconversie in de longen plaats vond of in de kweekschaal.

 

Bewijskracht van de literatuur

Klinische effectiviteit

Vanwege het lage aantal patiënten met een terugval of genezing was het niet mogelijk om het bewijs te graderen.

Resistentie

Vanwege het aantal patiënten met een resistente stam was het niet mogelijk om een effect te kwantificeren en om het bewijs te graderen.

Sputum conversie

Vanwege het lage aantal patiënten met een geslaagde eradicatie van P. aeruginosa infectie was het niet mogelijk om het bewijs te graderen.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de effectiviteit van twee antibiotische of antimicrobiële middelen vergeleken met één middel bij patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie?

 

P: volwassen patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie;

I: twee antimicrobiële middelen;

C: één antimicrobieel middel;

O: klinische effectiviteit (vermindering van hoesten, dyspneu); resistentie; sputum conversie.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte klinische effectiviteit, resistentie en sputumconversie voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Elsevier.com) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en RCT’s. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 172 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • systematische reviews gezocht in ten minste twee databases met een beschikbare zoekstrategie, evidencetabellen en beoordeling van de studiekwaliteit en;
  • RCT’s van patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie naar het effect van een of twee antibiotische of antimicrobiële middelen.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 23 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 22 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en één studie definitief geselecteerd.

 

(Resultaten)

Eén onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. Bilton D, Henig N, Morrissey B, et al. Addition of inhaled tobramycin to ciprofloxacin for acute exacerbations of Pseudomonas aeruginosa infection in adult bronchiectasis. Chest. 2006;130(5):1503-10. PubMed PMID: 17099030.
  2. Elphick HE, Tan A. Single versus combination intravenous antibiotic therapy for people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2):CD002007. Review. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2014;4:CD002007. PubMed PMID: 15846627.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Bilton, 2006

Type of study: Randomized controlled trial

 

Setting: 17 study centers

 

Country: United States and United Kingdom

 

Source of funding: Commercial*

Inclusion criteria:

  • Aged between 18 and 80 years
  • Bronchiectasis confirmed by the results of a central reading of a high-resolution CT scan of the chest
  • A history of chronic P. aeruginosa lung infection, confirmed by a sputum culture that was positive for P. aeruginosa both within the 12 months before screening and at the time of screening
  • P. aeruginosa isolate was sensitive to Cip (minimum inhibitory concentration [MIC], ≤ 4 µg/mL) at the time of enrolment

 

Exclusion criteria:

  • Patients with CF, allergic bronchopulmonary aspergillosis, active tuberculosis, glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency or significant renal disease
  • A change in steroid therapy within 2 weeks of the acute exacerbation

 

N total at baseline:

Intervention: 26

Control: 27

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD:

I: 61 (11)

C: 63 (11)

 

Sex:

I: 23% M

C: 33% M

 

FEV1, % predicted ± SD:

I: 53.2% (19.7)

C: 51.4% (19.4)

 

Groups comparable at baseline? Yes

 

Tobramycin (300 mg per 5 mL aerosolized with a jet nebulizer) and ciprofloxacin (750 mg oral), twice daily for 14 days

 

 

 

 

 

Placebo (1.25 mg of quinine sulfate per 5 mL of inhalation solution) and ciprofloxacin (750 mg oral), twice daily for 14 days

 

Duration of follow-up: 42 days

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N = 5 (9%)

Reasons: 2 due to adverse events, 3 due to unsatisfactory therapeutic responses

 

Control:

N = 5 (9%)

Reasons: 5 due to adverse events

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N = 5 (9%)

Reasons: 2 due to adverse events, 3 due to unsatisfactory therapeutic responses

 

Control:

N = 5 (9%)

Reasons: 5 due to adverse events

 

 

  1. Clinical effectiveness

Clinical outcome was assessed on day 14, 21 and 42.

 

Day 14

Subjects were categorized as resolved, improved or not improved.**

 

“The clinical assessments at day 14 were similar in both the study and ‘per-protocol’ populations, and did not demonstrate a significant difference in outcome between groups for either the resolution or improvement of symptoms […].”

 

Day 21

Indicated as cured***, n (%)

 

I: 13 (50)

C: 19 (70)

OR 0.36, p=0.091; adjusted for country, sex, and age group

 

Day 42

Indicated as cured or relapsed***, n (%)

 

Cured

I: 9 (35)

C: 12 (44)

 

Relapsed

I: 3 (12)

C: 5 (19)

 

  1. Resistance

Data were only reported in text

 

“One TIS/Cip subject and two placebo/Cip subjects who had begun the study with Cip-susceptible P aeruginosa strains (MIC, ≤ 2 µg/mL) had Cip-resistant strains (MIC, ≥ 4 µg/mL) by the last study visit. One TIS/Cip subject who had begun the study with tobramycin-susceptible P aeruginosa (MIC, ≤ 8 µg/mL) had a resistant P aeruginosa infection (MIC, 16 µg/mL; National Committee for Clinical Laboratory Standards resistance breakpoint MIC, ≥ 16 µg/mL) at their last visit. Tobramycin resistant P. aeruginosa infection did not develop in placebo/Cip subjects during the course of the study.”

 

  1. Sputum conversion

Data was reported in text

 

“Changes from baseline of mean sputum P aeruginosa density were significantly different between treatment groups at both day 7 (p <0.001) and day 14 (p <0.001), but not at day 21 (p = 0.111), as determined by ANCOVA with day 1 sputum density as a covariate and treatment group, country, sex, and age group as fixed effects. TIS/Cip subjects also showed a greater reduction in mean sputum volume at days 7 and 14 when compared with subjects treated with placebo/Cip, although this difference was not statistically significant. Other fixed effects were not significant by ANCOVA at any visit.”

*Sponsors conducted data management and statistical analyses

 

**At day 14, investigators categorized each subject as “resolved” (ie, all signs and symptoms had returned to the preexacerbation state), “improved” (ie, but condition had not fully resolved or there were residual symptoms), or “not improved” (i.e. if there was no change or condition had worsened).

 

*** A cure was defined as a resolution or improvement of symptoms of acute exacerbation. Failure was defined as the persistence or worsening of symptoms of exacerbation, hospitalization, or the administration of additional antimicrobial therapy. Subjects with missing data, or without a clear cure or fail response were categorized as indeterminate. At the review on day 42, subjects were classified as at day 21, but, in addition, those subjects whose clinical outcome was cure on day 21, but who subsequently required retreatment with additional antibiotics, were classified as “relapse.”

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

 

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Des-cribe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bilton, 2006

“At the time of exacerbation, subjects were randomized to one of the following two active treatment arms: […]”

Unclear, not stated

Unlikely. Placebo was used

Unclear, not stated

Unclear, not stated

Unlikely. Outcomes reported in methods section were described. However, no mention of trial registration.

Unlikely. Even number of patients were loss to follow-up in both groups with similar reasons.

Unlikely. Groups were analysed according to randomization.

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Falagas, 2015

Geen relevante trials geïncludeerd

Chalmers, 2015

Narratieve review

Woodhead, 2011

Richtlijn

Polverino, 2015

Observationeel studie bij patiënten met bronchiëctasieën en een longontsteking

Xin, 2013

Minder dan 20% van geïncludeerde patiënten hadden bronchiëctasieën

Mandal, 2013

Geen vergelijkende groep

Bilton, 2013

Narratieve review

Alfaro Lara, 2013

Systematische review gezocht in 1 database; niet alleen patiënten met bronchiëctasieën geïncludeerd en beschreven

Michalopoulos, 2012

Narratieve review

Karvouniaris, 2012

Geïnhaleerd antimicrobiële middelen ter behandeling van longontstekingen

Chang, 2012

Kinderen; studieprotocol

El Solh, 2009

Behandeling van P. aeruginosa

Albertson, 20090

Patiënten met bronchitis

Kim, 2008

Narratieve review

Orriols, 1999

Geen vergelijkende groep voor de twee weken durende IV-behandeling

Brambilla, 1992

Geen subgroep analyse van patiënten met bronchiëctasieën beschikbaar; vergelijking 1 op 1

Mehta, 1991

Geen subgroep analyse van patiënten met bronchiëctasieën beschikbaar; vergelijking 1 op 1

Prigogine, 1988

Vergelijking: 1 middel versus 1 middel

Castellano, 1988

Narratieve review

O’Donovan, 1987

Vergelijking: 1 middel versus 1 middel

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 19-06-2017

Laatst geautoriseerd : 19-06-2017

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie

Algemene gegevens

De richtlijn is ter autorisatie/akkoord aangeboden aan de NVALT, NIV, NVMM, KNGF en het Longfonds.

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is het verkrijgen van meer uniformiteit met betrekking tot de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met bronchiëctasieën.

 

Doelgroep

De gebruikers van de richtlijnmodules en het zorgpad betreffen naast de longartsen andere medische beroepsgroepen zoals fysiotherapeuten, (long) verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, internisten, internist-infectiologen en internist-immunologen, artsen-microbioloog, specialisten ouderengeneeskunde, geriaters en huisartsen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met bronchiëctasieën te maken hebben.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • prof. dr. T.S. van der Werf, longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NVALT (voorzitter);
  • dr. M.M. van der Eerden, longarts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVALT;
  • dr. M.H.E. Reijers, longarts, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVALT;
  • dr. D. Snijders, longarts, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, NVALT;
  • dr. V.A.S.H. Dalm, internist-klinisch immunoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NIV;
  • dr. F.L. van de Veerdonk, internist-infectioloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NIV;
  • dr. M.B. Ekkelenkamp, arts-microbioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVMM;
  • dr. H.J. Hulzebos, medisch fysioloog en (sport) fysiotherapeut, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, KNGF.

 

Meelezers:

  • drs. L. Naber, coördinator zeldzame longziekten, Longfonds;
  • drs. B. Holverda, senior projectmanager, Longfonds.

 

Met ondersteuning van:

  • dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
  • P.H. Broos, MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
  • M.E. Wessels, MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
  • N.F. Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Van der Werf

Longarts

Lid Scientific Review Committee, NLR

Lid ad hoc adviesraad Pfizer en Jansen Farmaceutica (antifungale middelen)

Geen actie (betreft advies ten aanzien van antifungale middelen)

Van der Eerden

Longarts

-

Door Chieso gesponsord onderzoek naar inhalatie antibiotica

Geen actie

Reijers

Longarts

Auditor IWKV RadboudUMC

Deelname ad hoc adviesbijeenkomsten (Novartis, Chiesi en aztreonam producent)

Geen actie (betreft behandeling bij CF)

Snijders

Longarts

WG-lid Slikstoornissen

Geen

Geen actie

Dalm

Internist-Klinisch immunoloog

Secretaris Stichting Samenwerkende centra voor Primaire Immuun Deficiënties (SSPID)

Onderzoeker geïnitieerd onderzoek naar pasireotide in fibrotische ziekte, gesponsord door Novartis; Sponsor geïnitieerd onderzoek naar biomarkers in systemische sclerosis, gesponsord door Actelion

Geen actie

Van de Veerdonk

Internist-infectioloog

-

Geen

Geen actie

Ekkelenkamp

Arts-microbioloog

Romanschrijver

Workpackage leider onderzoek, deels gesponsord door de farmaceutische industrie naar een nieuw beta-lactam antibioticum als inhalatietherapie bij CF en eventueel bronchiëctasieën

Geen actie (betreft een nieuw antibioticum nog niet beschikbaar in NL)

Hulzebos

Medisch fysioloog en (sport) fysiotherapeut

-

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het meelezen van teksten door het Longfonds. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan het Longfonds. Het Longfonds heeft een patiënt uitgenodigd voor het samen leveren van commentaar.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (voorheen Nefarma) via een enquête. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • Er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.