Antistofdeficiëntie bij bronchiëctasieën

Beoordeeld: 19-06-2017

Uitgangsvraag

Wat is de toegevoegde waarde van een behandeling met immuunglobulinesuppletie bij patiënten met een antistofdeficiëntie die zich presenteren met bronchiëctasieën?

Aanbeveling

Betrek een immunoloog bij de behandeling van patiënten met bronchiëctasieën en een antistofdeficiëntie.

Behandel patiënten met bronchiëctasieën in kader van een antistofdeficiëntie met immuunglobulines. Optimale dosering van immuunglobulinesuppletie in patiënten met antistof deficiënties en bronchiëctasieën is niet gedefinieerd en dient individueel bepaald te worden op basis van dalspiegels, frequentie en ernst van een infectie in combinatie met ontwikkeling van ziekte-gerelateerde complicaties.

Overwegingen

Bronchiëctasieën zijn complicaties die optreden bij primaire antistof deficiënties, zoals Common Variable Immunodeficiency (CVID), X-linked agammaglobulinemia (XLA) en selectieve antistof deficiënties met normale immuunglobulinen (SADNI). Het ontstaan van bronchiëctasieën is het gevolg van terugkomende of aanhoudende infecties die leiden tot episodes van inflammatie van de luchtwegen, regeneratie, herstel en uiteindelijk structurele longafwijkingen. Naar schatting krijgen 20 tot 70% van patiënten met antistofdeficiëntie te maken met bronchiëctasieën.

Doel van behandeling met immuunglobulinen

Het doel van behandeling met immuunglobulinen op lange termijn is een afname in de incidentie en ernst van pulmonale infecties en het voorkomen van orgaanschade (Berger, 2008; Buckley, 2004; Gardulf, 2004). Bronchiëctasieën zijn het gevolg van recidiverende infecties en door adequate behandeling met immuunglobulinen (i.e. het bereiken van adequate dalspiegels IgG) wordt zowel het aantal infecties als ook de ernst verminderd en derhalve de secundaire orgaanbeschadiging (Milito, 2014; Quinti, 2011). Ook zouden immuunglobulinen een anti-inflammatoir effect kunnen hebben met gunstig effect op luchtwegontsteking en mucus klaring (Pereira, 2009). Patiënten met een antistofdeficiëntie en bronchiëctasieën hebben hogere doseringen immuunglobulinen en hogere streefwaarden IgG in vergelijking met patiënten met een antistofdeficiëntie niet gecompliceerd door bronchiëctasieën (Group, 2010). Een behandeling met immuunglobulinen bij patiënten met een antistofdeficiëntie vertraagt mogelijk de progressie van optreden van longschade zoals bronchiëctasieën en geeft verbetering van longfunctie (Bernatowska, 1987; Bjorkander, 1982; Bjorkander, 1984; Eijkhout, 2001; Quartier, 1999; Roifman, 1988; Roifman, 1987; Pereira, 2009).

Een ander doel van de behandeling is het verbeteren van kwaliteit van leven van patiënten met een antistofdeficiëntie (en bronchiëctasieën) (Gardulf, 2004; Fasth, 2008; Gardulf, 1993; Gardulf, 2006; Nicolay, 2006). Behandeling met immuunglobulinen voorkomt mogelijke infecties en dientengevolge zijn er minder gemiste dagen van school of werk (Simoens, 2009).

Veiligheid immuunglobulinesubstitutietherapie

Immuunglobulinepreparaten worden vervaardigd uit plasma van duizenden zorgvuldig gescreende donoren. Alle beschikbare producten zijn effectief in bescherming tegen infecties en in de afgelopen 20 jaar zijn er geen gevallen beschreven van transmissie van ziektes door immuunglobulinetoediening (Chapel, 2014).

Behandeling met immuunglobulinesuppletie is in het algemeen veilig wat betreft het optreden van bijwerkingen. Bekende bijwerkingen van intraveneuze immuunglobulinesuppletie zijn hoofdpijn, misselijkheid, vermoeidheid en spier- en gewrichtspijnen. Deze bijwerkingen treden meestal op binnen 48 uur na de infusies met een grotere kans op bijwerkingen tijdens de eerste en tweede infusie. Bijwerkingen zijn het gevolg van de initiële hoge piekwaarde IgG in het bloed. Ter voorkomen van bijwerkingen kan overwogen worden om naast intraveneus immuunglobulinen paracetamol, tavegil en/of steroïden te geven. Aanpassing van infusiesnelheid kan eveneens het risico op bijwerkingen verminderen (Berger, 2008; Jolles, 2015). Naast meer frequente bijwerkingen is aseptische meningitis een zeer zeldzame, maar belangrijke bijwerking van immuunglobulinesuppletie behandeling. De incidentie wordt geschat rond 0,07% per infusie. Hoewel dit een zeldzame bijwerking is, is herkenning, gezien de ernst, cruciaal (Bharath, 2015).

Om systemische bijwerkingen te verminderen kan een behandeling middels subcutane toediening van immuunglobulinen worden overwogen.

In geval van een IgA deficiëntie (ondetecteerbaar laag IgA) moet onderzoek gedaan worden naar aanwezigheid van antistoffen tegen IgA. Bij aanwezigheid van antistoffen tegen IgA kan bij toediening van immuunglobulinepreparaten een anafylactische reactie optreden als gevolg van aanwezigheid van lage hoeveelheden IgA in de immuunglobulinepreparaten (die voor >98% bestaan uit IgG). Bij aanwezigheid van IgA antistoffen kan desensibilisatie worden overwogen.

Beschikbaarheid

Behandeling met intraveneuze immuunglobulinen kan plaatsvinden in het ziekenhuis of thuis onder begeleiding van specialistische thuiszorg. In principe wordt gestreefd naar een behandeling in de thuissituatie. Het is aangetoond dat deze behandeling onder toezicht van een verpleegkundige in de thuissituatie veilig uitgevoerd kan worden (Chapel, 1988).

Onderbouwing

Achtergrond

Patiënten met een (primaire) antistofdeficiëntie hebben een verhoogd risico op ontwikkeling van bronchiëctasieën, waarschijnlijk als gevolg van recidiverende luchtweginfecties en immuun-gemedieerde pathologie. Patiënten met een antistofdeficiëntie worden bij recidiverende infecties die niet voorkomen kunnen worden met profylactische antimicrobiële middelen, behandeld met immuunglobulines. Patiënten met een antistofdeficiëntie en bronchiëctasieën hebben een hoger risico op infecties dan patiënten met een antistofdeficiëntie zonder chronische longschade. Er is onduidelijkheid over de vereiste dosering immuunglobulines indien er sprake is van bronchiëctasieën bij een antistofdeficiëntie. Patiënt-specifieke aanpassing van immuunglobuline dosering kan leiden tot minder infecties en dientengevolge minder exacerbaties van bronchiëctasieën. Bovendien kan behandeling met immuunglobulinen progressie van bronchiëctasieën mogelijk voorkomen.

Samenvatting literatuur

Er zijn geen studies gevonden die voldeden aan de selectiecriteria.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de effectiviteit van een behandeling met immuunglobulinen bij patiënten met bronchiëctasieën en een antistofdeficiëntie vergeleken met geen behandeling of placebo?

P: volwassen patiënten met een antistofdeficiëntie en bronchiëctasieën;

I: behandeling met immuunglobulinen;

C: placebo of geen behandeling met immuunglobulinen;

O: longfunctie; exacerbaties van bronchiëctasieën; kwaliteit van leven; mate en ernst van infecties.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte longfunctie en mate en ernst van infecties voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en exacerbatie(s) van bronchiëctasieën en kwaliteit van leven voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Elsevier.com) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT’s en observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 239 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review (gezocht in tenminste twee databases met een objectieve en transparante zoekstrategie, data extractie en methodologische beoordeling) of (gerandomiseerde) studies in deelnemers met een antistofdeficiëntie en bronchiëctasieën onder behandeling van immuunglobulinen vergeleken met placebo of geen behandeling met immuunglobulinen. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 13 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens 13 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en geen studies definitief geselecteerd.

Referenties

Berger M. Principles of and advances in immunoglobulin replacement therapy for primary immunodeficiency. Immunol Allergy Clin North Am. 2008;28(2):413-37, x.
Bernatowska E, Madalinski K, Janowicz W, et al. Results of a prospective controlled two-dose crossover study with intravenous immunoglobulin and comparison (retrospective) with plasma treatment. Clin Immunol Immunopathol. 1987;43(2):153-62.
Bharath V, Eckert K, Kang M, et al. Incidence and natural history of intravenous immunoglobulin-induced aseptic meningitis: a retrospective review at a single tertiary care center. Transfusion. 2015.
Bjorkander J, Bake B, Hanson LA. Bronchitis in patients with hypogammaglobulinemia and other immunodeficiencies. Eur J Respir Dis Suppl. 1982;118:97-9.
Bjorkander J, Bake B, Hanson LA. Primary hypogammaglobulinaemia: impaired lung function and body growth with delayed diagnosis and inadequate treatment. Eur J Respir Dis. 1984;65(7):529-36.
Buckley RH. Pulmonary complications of primary immunodeficiencies. Paediatr Respir Rev. 2004;5(Suppl A):S225-33.
Chapel H, Brennan V, Delson E. Immunoglobulin replacement therapy by self-infusion at home. Clin Exp Immunol. 1988;73(1):160-2.
Chapel H, Prevot J, Gaspar HB, et al. Primary immune deficiencies - principles of care. Front Immunol. 2014;5:627.
Eijkhout HW, van Der Meer JW, Kallenberg CG, et al. The effect of two different dosages of intravenous immunoglobulin on the incidence of recurrent infections in patients with primary hypogammaglobulinemia. A randomized, double-blind, multicenter crossover trial. Ann Intern Med. 2001;135(3):165-74.
Fasth A, Nystrom J. Quality of life and health-care resource utilization among children with primary immunodeficiency receiving home treatment with subcutaneous human immunoglobulin. J Clin Immunol. 2008;28(4):370-8.
Gardulf A, Bjorvell H, Gustafson R, et al. The life situations of patients with primary antibody deficiency untreated or treated with subcutaneous gammaglobulin infusions. Clin Exp Immunol. 1993;92(2):200-4.
Gardulf A, Nicolay U, Math D, et al. Children and adults with primary antibody deficiencies gain quality of life by subcutaneous IgG self-infusions at home. J Allergy Clin Immunol. 2004;114(4):936-42.
Gardulf A, Nicolay U. Replacement IgG therapy and self-therapy at home improve the health-related quality of life in patients with primary antibody deficiencies. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2006;6(6):434-42.
Group CTFPs. The French national registry of primary immunodeficiency diseases. Clin Immunol. 2010;135(2):264-72.
Jolles S, Orange JS, Gardulf A, et al. Current treatment options with immunoglobulin G for the individualization of care in patients with primary immunodeficiency disease. Clin Exp Immunol. 2015;179(2):146-60.
Milito C, Pulvirenti F, Pesce AM, et al. Adequate patient's outcome achieved with short immunoglobulin replacement intervals in severe antibody deficiencies. J Clin Immunol. 2014;34(7):813-9.
Nicolay U, Kiessling P, Berger M, et al. Health-related quality of life and treatment satisfaction in North American patients with primary immunedeficiency diseases receiving subcutaneous IgG self-infusions at home. J Clin Immunol. 2006;26(1):65-72.
Pereira AC, Kokron CM, Romagnolo BM, et al. Analysis of the sputum and inflammatory alterations of the airways in patients with common variable immunodeficiency and bronchiectasis. Clinics (Sao Paulo). 2009;64(12):1155-60.
Quartier P, Debre M, De Blic J, et al. Early and prolonged intravenous immunoglobulin replacement therapy in childhood agammaglobulinemia: a retrospective survey of 31 patients. J Pediatr. 1999;134(5):589-96.
Quinti I, Soresina A, Guerra A, et al. Effectiveness of immunoglobulin replacement therapy on clinical outcome in patients with primary antibody deficiencies: results from a multicenter prospective cohort study. J Clin Immunol. 2011;31(3):315-22.
Roifman CM, Gelfand EW. Replacement therapy with high dose intravenous gamma-globulin improves chronic sinopulmonary disease in patients with hypogammaglobulinemia. Pediatr Infect Dis J. 1988;7(5 Suppl):S92-6.
Roifman CM, Levison H, Gelfand EW. High-dose versus low-dose intravenous immunoglobulin in hypogammaglobulinaemia and chronic lung disease. Lancet. 1987 9;1(8541):1075-7.
Simoens S. Pharmacoeconomics of immunoglobulins in primary immunodeficiency. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2009;9(4):375-86.

Evidence tabellen

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Milito, 2014	10/108 patiënten hadden XLA; niet alle patiënten hadden bronchiëctasieën (41/108); vergelijking tussen intervallen van behandeling; geen relevante uitkomstmaten gemeten
Gathmann, 2014	Niet alleen volwassenen patiënten worden beschreven; niet elke patiënt heeft bronchiëctasieën; iedereen ontvangt IVIG; geen relevante uitkomstmaten gemeten
Duraisingham, 2014	Niet iedereen heeft een bronchiëctasieën; vergelijking tussen primaire en secondaire antibody deficiëntie; elke patiënt ontvangt IVIG
Dorbeker-Azcona, 2013	Kinderen; 62% had bronchiëctasieën; geen subgroep analyse gerapporteerd
Agarwal, 2013	Score systeem ontwikkeld voor het bepalen van behandeling met IG (IV of SC)in patiënten met modest hypogammaglobunemia
Maarschalk, 2012	Niet iedereen heeft bronchiëctasieën; alle patiënten onder behandeling met IVIG of SCIG; geen subgroep analyse
Quinti, 2011	Niet alleen volwassenen geïncludeerd; alle patiënten worden behandeld met IG (IV of SC); geen subgroep analyse van bronchiëctasieën patiënten
Berge, 2011	Effect van SCIG in patiënten met een immuundeficiëntie; bronchiëctasieën worden niet genoemd
Lucas, 2010	Subgroep van patiënten met bronchiëctasieën is niet weergegeven; alle patiënten worden behandeld
Gregersen, 2010	Alle patiënten worden behandeld met IG (IV of SC); geen subgroep analyse van patiënten met bronchiëctasieën
Pereira, 2009	Vergelijking tussen secretieve en geen sputum bij CVID patiënten met bronchiëctasieën; alle patiënten zijn behandeld met IVIG
Aghamohammadi, 2007	>60% van patiënten jonger dan 14 jaar; onderzocht complicaties in CVID- patiënten; geen subgroep analyse beschikbaar
Martinez, 2001	Vergelijking tussen patiënten met en zonder bronchiëctasieën; geen verdere data beschikbaar

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 19-06-2017

Laatst geautoriseerd : 19-06-2017

Geplande herbeoordeling : 01-01-2023

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie

Algemene gegevens

De richtlijn is ter autorisatie/akkoord aangeboden aan de NVALT, NIV, NVMM, KNGF en het Longfonds.

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is het verkrijgen van meer uniformiteit met betrekking tot de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met bronchiëctasieën.

Doelgroep

De gebruikers van de richtlijnmodules en het zorgpad betreffen naast de longartsen andere medische beroepsgroepen zoals fysiotherapeuten, (long) verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, internisten, internist-infectiologen en internist-immunologen, artsen-microbioloog, specialisten ouderengeneeskunde, geriaters en huisartsen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met bronchiëctasieën te maken hebben.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

prof. dr. T.S. van der Werf, longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NVALT (voorzitter);
dr. M.M. van der Eerden, longarts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVALT;
dr. M.H.E. Reijers, longarts, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVALT;
dr. D. Snijders, longarts, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, NVALT;
dr. V.A.S.H. Dalm, internist-klinisch immunoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NIV;
dr. F.L. van de Veerdonk, internist-infectioloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NIV;
dr. M.B. Ekkelenkamp, arts-microbioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVMM;
dr. H.J. Hulzebos, medisch fysioloog en (sport) fysiotherapeut, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, KNGF.

Meelezers:

drs. L. Naber, coördinator zeldzame longziekten, Longfonds;
drs. B. Holverda, senior projectmanager, Longfonds.

Met ondersteuning van:

dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
P.H. Broos, MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
M.E. Wessels, MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
N.F. Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Van der Werf	Longarts	Lid Scientific Review Committee, NLR	Lid ad hoc adviesraad Pfizer en Jansen Farmaceutica (antifungale middelen)	Geen actie (betreft advies ten aanzien van antifungale middelen)
Van der Eerden	Longarts	-	Door Chieso gesponsord onderzoek naar inhalatie antibiotica	Geen actie
Reijers	Longarts	Auditor IWKV RadboudUMC	Deelname ad hoc adviesbijeenkomsten (Novartis, Chiesi en aztreonam producent)	Geen actie (betreft behandeling bij CF)
Snijders	Longarts	WG-lid Slikstoornissen	Geen	Geen actie
Dalm	Internist-Klinisch immunoloog	Secretaris Stichting Samenwerkende centra voor Primaire Immuun Deficiënties (SSPID)	Onderzoeker geïnitieerd onderzoek naar pasireotide in fibrotische ziekte, gesponsord door Novartis; Sponsor geïnitieerd onderzoek naar biomarkers in systemische sclerosis, gesponsord door Actelion	Geen actie
Van de Veerdonk	Internist-infectioloog	-	Geen	Geen actie
Ekkelenkamp	Arts-microbioloog	Romanschrijver	Workpackage leider onderzoek, deels gesponsord door de farmaceutische industrie naar een nieuw beta-lactam antibioticum als inhalatietherapie bij CF en eventueel bronchiëctasieën	Geen actie (betreft een nieuw antibioticum nog niet beschikbaar in NL)
Hulzebos	Medisch fysioloog en (sport) fysiotherapeut	-	Geen	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het meelezen van teksten door het Longfonds. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan het Longfonds. Het Longfonds heeft een patiënt uitgenodigd voor het samen leveren van commentaar.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (voorheen Nefarma) via een enquête. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Matig	Er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; Het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; Er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; De literatuurconclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.