Prognose overleving
Uitgangsvraag
Hoe kan de levensverwachting van patiënten met botmetastasen worden voorspeld?
Aanbeveling
De werkgroep is van mening dat er geen betrouwbaar model beschikbaar is voor alle patiënten met ossale metastasen ongeacht primaire tumor of localisatie en dat er dus terughoudend moet worden omgegaan met de uitkomsten uit een dergelijk model. Een model moet dan ook slechts worden gebruikt als hulpmiddel.
Indien een model ter inschatting van overleving gebruikt wordt, als hulpmiddel bij het beslissingsproces rondom behandelingen, heeft de werkgroep de voorkeur voor gebruik van OPTIModel.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er zijn geen studies naar de impact van het gebruik van een prognostisch model. Een systematische review naar prognostische modellen in de algehele populatie van patiënten met botmetastasen, onafhankelijk van locatie en behandeling, ontbreekt.
In de literatuur worden twee reviews gevonden waarin prognostische modellen zijn geïncludeerd met patiënten die na 2000 zijn behandeld. De werkgroep heeft dit jaartal als ondergrens gesteld omdat daarna zoveel veranderingen in systemische therapieën hebben plaatsgevonden, dat de historische modellen waarschijnlijk minder goed toepasbaar zijn in de huidige klinische praktijk.
De meest recente review (Ben Gal, 2022) naar botmetastasen in de lange pijpbeenderen, heeft alleen studies van na 2005 heeft geïncludeerd. De voornaamste beperking is dat modellen die alleen niet-geopereerde patiënten bevatten, zijn geëxcludeerd. De resultaten uit deze review zijn dus met name van toepassing op patiënten die een chirurgische ingreep vanwege metastase(n) in de lange pijpbeenderen hebben ondergaan. Dit is in de praktijk slechts een klein deel van alle patiënten met botmetastasen. Voordeel van deze review is dat alle skeletmetastasen zijn geïncludeerd, dus dat er niet is geselecteerd op locatie.
Opvallend is dat Ben Gal wel OptiModel heeft geïncludeerd, terwijl deze juist met name niet-geopereerde patiënten bevat (68% alleen radiotherapie, 23% chirurgie en radiotherapie, 9% alleen chirurgie).
Uit deze review blijkt dat PATHfx 3.0; SPRING 2013 en OptiModel de meest optimale prognostische modellen tot op heden zijn voor patiënten die een chirurgische ingreep vanwege botmetastase(n) ondergaan. Er wordt geen voorkeur uitgesproken voor één van deze modellen. Gezien de ontwikkeling in de Nederlandse populatie én gezien het feit dat hierin ook niet-geopereerde patiënten hebben gezeten, heeft de werkgroep een voorkeur voor gebruik van OptiModel. Zie de bijlage voor een beschrijving van OptiModel.
De andere review (Cui, 2020) includeert alleen prognostische modellen voor patiënten met spinale metastasen. Deze review voldoet ook niet volledig aan de eisen die gesteld worden aan een systematische review, maar wordt wel meegenomen in deze richtlijn. Voordeel van deze review is weer dat alle soorten behandelingen waren toegestaan. In deze review wordt geen uitspraak gedaan over welk model het best gebruikt kan worden in patiënten met spinale metastasen.
Aangezien in de afgelopen (ongeveer) tien jaren immuuntherapie zijn intrede heeft gedaan in de behandeling van diverse tumoren, is er binnen Optimodel ook gekeken naar receptorstatus bij patiënten met mamma- of longcarcinoom, omdat dit van invloed zou kunnen zijn op prognose. Binnen een groep primaire tumoren bestaat er heterogeniteit met betrekking tot receptorstatus met bijbehorend verschil in behandeling. Bij patiënten met mammacarcinoom in de wervels werd geconcludeerd dat patiënten met een triplenegatief mammacarcinoom een beduidend slechtere prognose hadden dan patiënten met een hormoonreceptorpositief mammacarcinoom (Bollen, 2015). Bij patiënten met longcarcinoom in de lange pijpbeenderen hebben patiënten met EGFR- of kRAS-mutatie een veel betere prognose dan patiënten zonder deze mutaties (Willeumier, 2017).
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun naasten)
Een prognose-inschatting kan een aanvulling zijn in de afweging tussen voor- en nadelen van een behandeling, maar is voor patiënten ook belangrijk om besluiten te nemen rondom behandelingen. Verder kan een geschatte prognose voor patiënten en hun naasten van belang zijn om mee te wegen in andere besluiten in hun privéleven en kan het de verwachtingen beïnvloeden.
Belangrijk is wel om te vermelden dat een prognostisch model slechts een hulpmiddel is en dat een model per definitie verouderd is ten tijde van gebruik. Daarnaast is het in gesprek met de patiënt van belang dat de voorspelling op basis van een prognostisch model niet het enige is op basis waarvan levensverwachting wordt ingeschat. Factoren als beloop van de ziekte, respons op systeemtherapie en lokalisatie van andere metastasen spelen hierin ook een belangrijke rol.
Er is voor deze richtlijnmodule specifiek gezocht naar prognostische modellen die overleving voorspellen, en functionele uitkomsten zijn buiten beschouwing gelaten. Het is denkbaar dat patiënten met botmetastasen meer waarde hechten aan functionele uitkomsten en kwaliteit van leven, los van hun levensverwachting (Cui, 2020).
Kosten (middelenbeslag)
Alle bruikbare prognostische modellen maken gebruik van variabelen die in de klinische praktijk bij vrijwel alle patiënten beschikbaar zijn. Het gebruik van deze modellen zou dus geen extra kosten met zich mee moeten brengen.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Er is geen model beschikbaar wat onderzocht is in de algemene populatie van patiënten met ossale metastasen ongeacht localisatie. Het OPTIModel is praktisch toepasbaar bij femur en wervel en maakt gebruik van variabelen die in de meeste patiënten beschikbaar zijn. De C-statistic van dit model is 0.70. De C-statistic zegt iets over de discriminerende waarde van het model, hoe het model erin slaagt patiënten met een goede prognose te onderscheiden van patiënten met een slechte prognose, ten opzichte van toeval (0.5). Het model zou dus slechts als handvat voor prognose-inschatting moeten dienen. Implementatie hiervan is vrij makkelijk toepasbaar in de spreekkamer.
Nadeel van OPTIModel is dat het geen levend model is, het wordt niet meer aangevuld met data van recente patiënten. Vanuit de radiotherapie wordt momenteel een multicenter cohort opgezet van patiënten met ossale metastasen, in vier academische centra in Nederland. Voor het ontwikkelen van een breed toepasbaar prognostisch model zou je een dergelijk cohort hiervoor kunnen gebruiken, aangevuld met patiënten die niet radiotherapeutisch behandeld worden en niet-academische patiënten.
Onderbouwing
Achtergrond
Patiënten met botmetastasen hebben een uiteenlopende overleving. Dit is onder andere gerelateerd aan primaire tumor, gevoeligheid voor behandeling, behandelopties, subtype primaire tumor, aanwezigheid van overige metastasen (met name visceraal), algehele conditie, comorbiditeit et cetera. Een inschatting van de verwachte overleving is van belang omdat het een essentieel onderdeel is in het beslissingsproces rondom behandelingen, zowel voor artsen als patiënten en hun naasten. Een prognostisch model kan hierbij van meerwaarde zijn. Een nadeel van deze modellen is echter dat een model per definitie verouderd is omdat het gebaseerd is op historische patiëntendata. Er zijn nog geen modellen die gelinkt zijn aan prospectieve databases zoals EPD’s om de berekeningen up to date te houden.
Patiënten die in 2014-2018 bij diagnose uitgezaaide ziekte hadden, hadden een mediane overleving van 6.3 maanden (IKNL-rapport uitgezaaide kanker in beeld 2021). Kijkend naar verschillende subgroepen, is de overleving de afgelopen 10 jaar fors toegenomen bij bijv. patiënten met uitgezaaid melanoom of prostaatkanker, terwijl de overleving gelijk is gebleven bij patiënten met uitgezaaid slokdarm- of blaaskanker.
Het is onduidelijk of en op welke wijze zorgverleners in de dagelijkse praktijk overleving inschatten, hoe zij dit gebruiken in de besluitvorming, hoe zij patiënten informeren over hun ingeschatte levensverwachting, wat de betekenis is van een dergelijke voorspelling op basis van een model en met welke beperkingen van het model men rekening dient te houden.
Conclusies
No studies were found that evaluated the impact (on clinical decision making and patient outcomes) of using prognostic instruments for predicting survival of patients with bone metastases.
Source: Ben Gal 2022, Cui 2020
The evidence indicates that PATHfx 3.0 (developed with Scandinavian data), SPRING 2013 (developed in Denmark) and OptiModel (developed in the Netherlands) might have better performance characteristics than other externally validated instruments (7SSG score, Janssen score, SPRING 2008, PathFx 1.0 model, IOR score) for predicting the survival of patients with appendicular bone metastases.
Source: Ben Gal 2022
Samenvatting literatuur
Description of studies
The quality of the systematic literature review by Ben Gal (2022) was sufficient. Ben Gal (2022) described how the main limitations of using prognostic instruments in daily practice are the uncertainty concerning their accuracy and the lack of studies comparing the use of different instruments or no instrument at all. However, Ben Gal (2022) concluded that some models show better performance status and other quality characteristics. Therefore, they recommended future studies to compare between PATHfx 3.0, SPRING 2013 and OptiModel.
Table 1a. Instruments for the prognosis of survival in patients with bone metastases.
|
Name of prognostic instrument |
First author |
Prognostic information |
|
7SSG score |
Ratasvuori |
Single bone metastases, Absence of visceral metastases, Primary tumor location in breast, kidney, thyroid, myeloma or lymphoma, KPS |
|
Janssen score |
Janssen |
Age 65 or older, Additional comorbidity, BMI less than 18.5 kg/m2, Tumor type other than breast, kidney, prostate, thyroid, myeloma or lymphoma, Bone metastases, Visceral metastases, Hemoglobin level 10 g/dL or less |
|
Optimodel |
Willeumier (metastases in long bones) Bollen (vertebral metastases) |
Diagnostic group, KPS, Visceral metastases |
|
SPRING 2008 and SPRING 2013 nomograms |
Sorensen |
Diagnostic group, Hemoglobin, Visceral metastases, Bone metastases, Fracture/impending fracture, ASA group and KPS |
|
PathFx 1.0 model |
Forsberg |
Age (y), Sex, Diagnostic group, Visceral metastases, Surgeon’s estimate survival, Pathologic/Impending fx, Lymph node involvement, Skeletal metastases, Preoperative Hb and lymphocyte count, ECOG performance score |
|
PATHfx 3.0 model
|
Anderson |
Age (y), Sex, Diagnostic group, Visceral metastases, Surgeon’s estimate survival, Pathologic/Impending fx, Lymph node involvement, Skeletal metastases, Preoperative Hb and lymphocyte count, ECOG performance score |
|
SORG model1 |
Thio |
Albumin, Neutrophil-to-lymphocyte ratio, Diagnostic group, ALP, Hemoglobin, Calcium; Absolute neutrophil count, WBC, Age, Platelet count, Visceral metastases, Sodium, Platelet-to-lymphocyte ratio |
|
IOR score |
Errani |
Pathological C-reactive protein, Diagnostic group |
1 Not externally validated and therefore excluded from this literature summary.
The quality of the review by Cui (2020) was poor: they provided little information about the search strategy, study selection and data extraction and they do not report risk of bias assessments. Cui (2020) found that it remains unclear which of the scoring systems (Table 1b) have the highest accuracy rate for predicting survival. Furthermore, they point out that there is an increasing number of articles about new models predicting prognosis of patients with spine metastases that are published, but validation of new models is lacking.
Cui (2020) concluded that the decision about the treatment of patients with metastatic spinal disease is complicated and should never rely on prognostic scores alone. They suggested that therapeutic decisions should be made by interdisciplinary consultation of oncologists, radiologists, and spinal surgeons, taking into account symptoms such as neurological deficit or pain from pathologic fracture and instability.
Table 1b. Instruments for the prognosis of survival in patients with spinal metastases.
|
Name of prognostic instrument |
First author |
Prognostic information |
|
The Lei Scoring System |
Lei |
Primary sites, preoperative ambulatory status, visceral metastases, preoperative chemotherapy, and bone metastasis at cancer diagnosis |
|
The Bartels Scoring System |
Bartels |
Sex, location of the primary lesion, intentional curative treatment of the primary tumor, cervical location of the spinal metastasis, KPS |
|
The Mizumoto Scoring system |
Mizumoto |
Tumor type, performance status, hypercalcemia, visceral metastases, previous chemotherapy, multiple bone metastases and age |
|
Optimodel |
Bollen |
Clinical profile, KPS, visceral/brain metastases |
|
The Rades Scoring System |
Rades |
ECOG performance status, tumor type, further bone metastases, visceral metastases, interval from cancer diagnosis to MSCC, ambulatory status before radiotherapy and time to developing motor deficits |
|
The OSRI |
OSRI |
Primary tumor pathology; KPS |
|
Choi Risk Calculator |
Choi |
Tumor type, ambulatory status, analgesic use, American Society of Anesthesiologists score, no. of spinal metastases, previous radiotherapy or chemotherapy, presence of visceral metastases and cervical or thoracic spine involvement |
|
NOMS framework |
Laufer |
Tumor sensitivity to radiation, the extent of epidural extension, spine instability, and systemic status |
Results
The impact of using a prognostic instrument
Ben Gal (2022) nor Cui (2020) described studies that assessed the impact of using a prognostic instrument. Therefore, there seems no empirical evidence of the impact of using a prognostic instrument on decision making or patient outcomes.
The prognostic performance of prognostic instruments
Ben Gal (2022) found that all the studies that used AUC in their performance matrices showed reduced AUC in their externally validated cohort. All models showed mean AUCs ranging between 0.57 and 0.87 and mean Brier scores between 0.13 and 0.25. For full details about the performance metrics of externally validated models we refer to Ben Gal 2022. Meares (2019; cited in Ben Gal 2022) compared six prognostic models using the same external validation database, differences between the study database and the Janssen and SPRING development datasets, led to reduced performance.
According to Ben Gal (2022) there is no consensus regarding which variables should be included in survival estimation models. Primary tumor histology is incorporated in all included models as a prognostic factor that significantly impacts survival but there is considerable variability in its content and subdivision.
Cui (2020) did not report all accuracy parameters. However, they provided the following information:
Bollen demonstrated in their 2016 study that the Bollen scoring system had a higher accuracy rate than the Tokuhashi scoring system, Tomita scoring system, Bauer scoring system, modified Bauer scoring system, and Rades scoring system. The 4-month accuracy rate of the Bollen scoring system was 75%.
Choi assessed in their 2018 study a total of 6 prognostic scoring systems, including the Tomita, the Tokuhashi, the Bauer, the van der Linden, the Rades, and the Bollen, in a prospective multicenter cohort study consisting of 1469 patients. Cui concluded that none of the prognostic scoring systems was considered to have a good predictive value. In detail, the scores of Bollen and Tomita were the most effective with Harrell C statistic of 0.66 and 0.65, respectively.
In general, Cui (2020) stated that modern scoring systems are not rigorously tested and validated in different institutions and countries, and thus there may be a long way to go before these scoring systems can become clinical routines.
Discrimination
2013-SPRING and PATHFx 3.0 models have been shown to have the highest discrimination accuracies (Ben Gal 2022). Discrimination accuracy of the 2013-SPRING model seem to be better than that of PATHFx 3.0, at 6 and 12 months after treatment (Ben Gal 2022). Discrimination accuracy is comparable across those models at the 3-month endpoint (Ben Gal 2022).
Calibration
2013-SPRING and PATHFx 3.0 models have been shown to have the best calibration scores (Ben Gal 2022). Calibration of the 2013-SPRING model seem to be better than that of PATHFx 3.0, at 6 and 12 months after treatment. Calibration is comparable across those models at the 3-month endpoint (Ben Gal 2022).
Overall performance
The overall performance of the Optimodel was shown by Meares 2019 to be better than of the 2013-SPRING model at both the 3- and 12-month time periods.
Certainty of the evidence
We did not GRADE the certainty of the evidence of the included prognostic modelling studies. However, we take the following factors (Ben Gal 2022) into account that limit our certainty in the evidence and therefore reduce our confidence in conclusions about using prediction models for patients with bone metastases:
- The data of the studies and external validation cohorts were extracted mainly in a retrospective design. With this design, uniformity in diagnostics and operative treatment criteria is not possible.
- Differences in local treatments between centers and over time are possible.
- Missing data are handled differently in different studies, which might increase the risk of bias and decrease accuracy.
- The cohort’s information in each prognostic model is remarkably different. More distinctly, patients included in these studies received different treatments and had different characteristics. Therefore, the prediction model may apply mainly to populations where decisions to surgically treated patients are approached in a similar fashion to the original model and differences may lead to poor performance status.
And Cui (2020) added:
- Whether or not some prognostic factors, such as paralysis/ambulatory status and extraspinal bone metastasis, have a significant impact on survival is still in debate.
- Prognostic information about life expectancy based on data of years ago may become less important as medical technologies advance and improve quickly, which can affect surgical indications such as vertebroplasty, minimal invasive surgery, and percutaneous stabilization. Those can also be used in patients with spine instability or severe back pain, and do not require much recovery; hence, they can even be used in patients with a relatively short-term life expectancy.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What is the impact on clinical decision-making and patient outcomes of using a prognostic instrument for predicting survival of patients with bone metastases?
| P: | patients with bone metastases (vertebral and skeletal) |
| I: | a prognostic instrument or tool with overall survival as outcome |
| C: | not using a prognostic instrument |
| O: |
1) outcome measures reflecting the impact of using a prognostic tool in practice, i.e. impact on clinical decision-making and patients outcomes: (change in) treatment decisions; pain; quality of life (including physical activity) 2) outcome measures reflecting theoretical effects or the prognostic performance of a prognostic instrument, such as overall performance, calibration, discrimination, classification (true positives, true negatives, false positives, false negatives) or other performance measures. |
Timing: at the moment of diagnosis and referral for treatment
Setting: second or third line
Relevant outcome measures
The guideline development group considered outcome measures reflecting the impact of using a prognostic instrument on clinical decision making and patient outcomes as critical outcome measures for decision making; and outcome measures reflecting theoretical effects and the prognostic performance of using a prognostic instrument as important outcome measures for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
Prognostic performance
Discrimination: Area under the receiver operating characteristic: The area under the curve ranges from 0.50 to 1.0, with 0.50 indicating complete coincidence and 1.0 indicating the highest discriminating capability.
Calibration: calibration refers to an agreement between the predicted outcome and the actual outcome and perfect calibration has an intercept of 0 and a slope of 1.
Overall performance: Brier score, with 0 as a perfect Brier score.
Search and select (Methods)
On 11 July 2022, the Embase and Ovid/Medline databases were searched with relevant search terms for systematic reviews on the prognosis of survival in patients with bone metastases. The literature search yielded 144 unique hits. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. Studies were selected based on the following criteria:
- The patient population consists of patients with bone metastases, such as vertebral metastases or metastases of long bones;
- The scope of the study is preferably the clinical application of prognostic information or external model validation;
- The design is a systematic literature review;
- The data on which the model is developed is collected after 2000.
Two studies were selected based on title and abstract screening. After reading the full text, these studies were included (Ben Gal, 2022; Cui 2020).
Results
Ben Gal (2022) described 11 studies in which patients with skeletal metastases were included, who were treated with surgery. Studies in which patients were treated with non-surgical treatments, like systemic therapy or radiotherapy, were excluded. Seven different models for estimating survival were studied, of which one was not externally validated. This study was excluded from the current guidelines’ literature summary (Table 1). Ben Gal (2022) searched the literature on 1 February 2022 in MEDLINE (accessed through Ovid), EMBASE (accessed through Ovid) and PubMed. They searched for clinical studies about prognostic scores that estimate the survival of patients with appendicular bone metastases treated surgically. Ben Gal (2022) excluded publications that only included patient cohorts before 2005, arguing that more effective systemic treatments were introduced afterwards.
The review assessed the model’s overall performance, discriminative power and the calibration accuracy. Important study characteristics, detailed results and risk of bias assessments can be found in Ben Gal 2022.
Cui (2020) searched PubMed and Embase (search date not reported) and included and analyzed 74 articles about the development and evaluation of scoring systems for predicting survival prognosis in spine metastases. In the article, only the “preferable tools” are discussed. Cui (2020) described both historic and modern scoring systems for predicting survival in patients with metastatic spinal disease. Historic scoring systems (designed in the 1990s) were excluded from the current guidelines’ literature summary (such as: the original/revised Tokuhashi scoring system, the Bauer scoring system, the Tomita scoring system, and the van der Linden scoring system).
Although this review by Cui (2020) does not fulfill all standards for systematic reviews (assessed with the AMSTAR-checklist) the working group decided that for this guidelines’ literature summary this review article provided sufficient information to decide about the clinical application of prognostic information.
Referenties
- 1 - Ben Gal O, Soh TCF, Vaughan S, Jayasanker V, Mahendra A, Gupta S. The Prediction of Survival after Surgical Management of Bone Metastases of the Extremities-A Comparison of Prognostic Models. Curr Oncol. 2022 Jul 6;29(7):4703-4716. doi: 10.3390/curroncol29070373. PMID: 35877233; PMCID: PMC9320475.
- 2 - Cui Y, Lei M, Pan Y, Lin Y, Shi X. Scoring Algorithms for Predicting Survival Prognosis in Patients With Metastatic Spinal Disease: The Current Status and Future Directions. Clin Spine Surg. 2020 Oct;33(8):296-306. doi: 10.1097/BSD.0000000000001031. PMID: 32604194.
- 3 - IKNL-rapport uitgezaaide kanker in beeld 2021.
- 4 - Bollen L, Wibmer C, Wang M, van der Linden YM, Leithner A, Bünger CE, Jensen AB, Fiocco M, Bratschitsch G, Pondaag W, Bovée JV, Dijkstra PD. Molecular phenotype is associated with survival in breast cancer patients with spinal bone metastases. Clin Exp Metastasis. 2015 Jan;32(1):1-5. doi: 10.1007/s10585-014-9685-y. Epub 2014 Oct 31.PMID: 25359620
- 5 - Bollen L, van der Linden YM, Pondaag W, Fiocco M, Pattynama BPM, Marijnen CAM, Nelissen RGHH, Peil WC, Dijkstra PDS. Prognostic factors associated with survival in patients with symptomatic spinal bone metastases: a retrospective cohort study of 1043 patients. Neuro-Oncology 2014;16(7):991-998.
- 6 - Willeumier JJ, van der Hoeven NM, Bollen L, Willems LN, Fiocco M, van der Linden YM, Dijkstra PD. Epidermal growth factor receptor mutations should be considered as a prognostic factor for survival of patients with pathological fractures or painful bone metastases from non-small cell lung cancer. Bone Joint J. 2017 Apr;99-B(4):516-521. doi: 10.1302/0301-620X.99B4.BJJ-2016-0872.R1. PMID: 28385942.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 10-10-2024
Laatst geautoriseerd : 10-10-2024
Geplande herbeoordeling : 10-10-2029
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Het initiatief voor deze richtlijn is afkomstig van Nederlandse Orthopaedische Vereniging (NOV). De richtlijn is opgesteld door een multidisciplinaire commissie met vertegenwoordigers vanuit de orthopedisch chirurgen, radiotherapeuten, radiologen, nucleair geneeskundigen, internist-oncologen, en chirurgen/traumatologen.
Het perspectief van patiënten werd ingebracht door een vertegenwoordiger van de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) samen met een aantal patiënten. Zie hiervoor ook de samenstelling van de werkgroep.
Werkgroep
- Dr. J.J.W. Ploegmakers, orthopedisch chirurg, Universitair Medisch Centrum Groningen, NOV (voorzitter)
- Dr. P.G. Westhoff, radiotherapeut-oncoloog, Radboud UMC Nijmegen, NVRO (vice-voorzitter)
- Dr. E.F. Dierselhuis, orthopedisch chirurg, Radboud UMC Nijmegen, NOV
- Drs. B. Meesters, traumachirurg, Zuyderland Medisch Centrum, NVVH NVT
- Dr. C.S.P. van Rijswijk, interventieradioloog, Leids Universitair Medisch Centrum, NVVR
- Dr. F. Intema, nucleair geneeskundige, Rijnstate Ziekenhuis, NVNG
- Prof. Dr. Y.M. van der Linden, radiotherapeut-oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, NVRO
- Dr. mr. J.J. de Haan, internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, NIV
- W. van der Veen, namens Borstkankervereniging Nederland (BVN) (tot juni 2023)
- E. Walrave, namens Longkanker Nederland (tot januari 2022)
- J. Rijlaarsdam, namens Longkanker Nederland (van februari 2022 tot september 2022)
- Dr. K.M. Holtzer, Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (vanaf september 2022)
Met ondersteuning van
- Dr. M.A. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs M. Oerbekke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot september 2022)
- Dr. J. Boschman, senior adviseur (vanaf september 2022)
- I. van Dusseldorp, senior informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Wilma van der Veen heeft namens de NFK/BVN een waardevolle bijdrage geleverd aan de totstandkoming van deze richtlijnmodules. Helaas heeft zij de afronding van de richtlijn niet meer mee mogen maken. De werkgroep is Wilma dankbaar voor de prettige en open samenwerking en heeft bewondering voor de manier waarop zij zich heeft ingezet voor huidige en toekomstige patiënten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
E. Dierselhuis
|
Orthopedisch chirurg |
Opleidingscommissie Nederlandse Orthopedische Vereniging (onbetaald) |
Betrokken bij onderzoek naar BOS-score (niet commercieel)
|
Geen restricties |
|
J. de Haan
|
Internist-oncoloog |
Geen |
Betrokken bij onderzoek van Astellas, Boehringer, Cogent, Incyte, Inhibrx, Zentalis, Zymeworks (geen relatie met onderwerp richtlijn, geen persoonlijke vergoeding) |
Geen restricties |
|
F. Intema |
Nucleair geneeskundige |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Y. van der Linden
|
Radiotherapeut-oncoloog. Hoofd expertisecentrum palliatieve zorg. |
Course director ESTRO cursus Palliative Care and Radiotherapy |
Betrokken bij onderzoek naar BOS-score (niet commercieel) AlpduZes UL 2013-6286 OPTIMAL study |
Geen restricties |
|
B. Meesters
|
Traumachirurg |
Bestuurslid Nederlandse Vereniging voor Trauma Chirurgie |
Geen |
Geen restricties |
|
J. Ploegmakers |
Orthopedisch chirurg |
Geen |
Stryker, 3M: honorarium dienstverlening (2020, 2021, geen relatie met onderwerp richtlijn)
|
Geen restricties |
|
J. Rijlaarsdam
|
Panellid Longkanker Nederland. Onbezoldigd |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
C. van Rijswijk |
Interventieradioloog |
Geen |
PI van FLOW-project (met Philips): geen relatie met botmetastasen. W.L. Gore & Associates: honorarium dienstverlening (2021, 2022, geen relatie met onderwerp richtlijn Cordis Netherlands: honorarium dienstverlening (2022, geen relatie met onderwerp richtlijn) |
Geen restricties |
|
W. van der Veen |
Patient advocate Borstkankervereniging Nederland, onbetaald |
Vrijwilliger Abrona, dagbesteding, onbetaald |
Geen |
Geen restricties |
|
P. Westhoff |
Radiotherapeut-oncoloog |
Geen |
Betrokken bij onderzoek naar BOS-score (niet commercieel) |
Geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname in de werkgroep van vertegenwoordigers vanuit patiëntenverenigingen en van de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties. De vertegenwoordigers zijn betrokken bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen en aanbevelingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan betrokken patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn besproken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module Prognose overleving |
Geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met botmetastasen door middel van een schriftelijke knelpuntenanalyse. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijn Botmetastasen (IKNL, 2010) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de NVRO, IGJ, KNGF, NVKF, NVRO, NVKG. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van de specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Een aantal bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de modules Ondersteunende zorg en Multidisciplinaire zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënten)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.