Tussen 30% en 40% van alle patiënten met borstkanker of ductaal carcinoom in situ ondergaat een mastectomie in Nederland (Van Bommel et al., 2017). Verlies van een borst kan een negatief effect hebben op het zelfbeeld, seksualiteit en gevoel van vrouwelijkheid. Borstreconstructie beoogt de negatieve psychologische effecten van mastectomie te verminderen en zo de kwaliteit van leven te verbeteren.

Borstreconstructie kan direct na mastectomie tijdens dezelfde operatie plaatsvinden (directe reconstructie) of als een uitgestelde behandeling, d.w.z. na voltooiing van de gehele oncologische behandeling. Directe borstreconstructie (IBR) heeft verschillende voordelen t.o.v. uitgestelde reconstructie, zoals gunstige esthetische uitkomsten en minder psychologische belasting, en geen bijkomende operaties, ziekenhuisopnamen en kosten. Daar staat tegenover dat IBR de tijd tot adjuvante chemotherapie kan verlengen, wat een negatief effect zou kunnen hebben op percentages recidief en overleving.

In deze module wordt nagegaan wat de plaats is van een directe reconstructie wanneer in het preoperatieve multidisciplinaire overleg duidelijk is dat adjuvante chemotherapie waarschijnlijk noodzakelijk is.

Definities

• Adjuvante chemotherapie: chemotherapie die wordt gegeven na de mastectomie.
• Vertraging van start adjuvante chemotherapie door directe borstreconstructie: start van chemotherapie na meer dan 6 weken na mastectomie (Treek-norm 2014).

Review van Harmeling et al. (2015)

De review van Harmeling et al. had tot doel na te gaan in hoeverre de tijd tot adjuvante chemotherapie bij patiënten die een mastectomie ondergaan wordt beïnvloed door directe borstreconstructie in vergelijking met patiënten die alleen een mastectomie ondergaan. De meeste studies die aan de inclusiecriteria voldeden waren gebaseerd op (regionale) kankerregistraties, werden tussen 1990 en 2011 uitgevoerd en rapporteerden over een periode van 4-7 jaar. De belangrijkste karakteristieken van deze studies staan vermeld in bijlage 3.

De reviewers vonden 14 studies waarin een gemiddelde (7 studies) of een mediaan (7 studies) werd gerapporteerd. Voor zover het gemiddelde tijden tot adjuvante chemotherapie betreft, valt een sterke statistische heterogeniteit waar te nemen: in één studie was de gemiddelde tijd tot adjuvante chemotherapie in geval van directe borstreconstructie en mastectomie bijna 13 dagen minder, in een andere studie was vanwege directe borstreconstructie de gemiddelde tijd tot adjuvante chemotherapie bijna 17 dagen meer (Figuur 1). Hierbij moet worden opgemerkt dat de studie van Vandergrift et al. de tijd tot adjuvante chemotherapie mat vanaf het stellen van de pathologische diagnose, en niet vanaf het moment van definitieve chirurgie. Drie andere studies die een gemiddelde presenteerden, lieten geen statistisch significant effect zien. Vier studies die een mediane waarde presenteerden lieten eveneens geen statistisch significant effect zien (Figuur 1).

Figuur 1. Verschillen in tijd in dagen (gemiddeld of mediaan) tot adjuvante chemotherapie tussen directe borstreconstructie + mastectomie en alleen mastectomie

Bron: Harmeling et a. (2015).

Opm.: IBR= directe borstreconstructie + mastectomie; M=mastectomie alleen.

Nieuwe studies

De drie recent gepubliceerde studies (Chavez-MacGregor et al., 2016; Johnson et al., 2016; Losk et al., 2016) rapporteerden op verschillende wijzen de uitkomstmaat tijd tot adjuvante chemotherapie en analyseerden deze verschillend:

• Losk et al. (2016) rapporteerden hun resultaten in drie frequentieklassen: tijd tot adjuvante chemotherapie <28 dagen; 29< tijd tot adjuvante chemotherapie <41 dagen; tijd tot adjuvante chemotherapie ≥42 dagen. In deze studie werden tijden tot adjuvante chemotherapie van patiënten die mastectomie én directe borstreconstructie ondergingen vergeleken met tijden tot adjuvante chemotherapie van patiënten die alleen mastectomie hadden ondergaan;
• Johnson et al. (2016) rapporteerden het aantal weken tot adjuvante chemotherapie als onderdeel van een multivariate regressieanalyse. In deze analyse werden patiënten die mastectomie én directe borstreconstructie hadden ondergaan vergeleken met de totale groep van patiënten die mastectomie of borstsparende therapie hadden ondergaan;
• Chavez-MacGregor et al. (2016) rapporteerden odds ratio’s voor delay (tijd tot adjuvante chemotherapie ≥91 dagen) in een multivariate logistische regressie. In deze analyse werden patiënten die mastectomie én directe borstreconstructie hadden ondergaan, vergeleken met de totale groep van patiënten die mastectomie of borstsparende therapie hadden ondergaan.

Ter informatie: Zowel de studie van Johnson et al. als die van Chavez-MacGregor et al. zijn indirect bewijs, omdat in de multivariate analyses de referentiegroep – de groep waarmee patiënten die mastectomie en direct reconstructie ondergingen werden vergeleken – naast patiënten die mastectomie hadden ondergaan, ook patiënten bevatte die een borstsparende therapie hadden ondergaan.

Tijd tot adjuvante chemotherapie (update systematische review van Harmeling met studie van Losk)

Voor Losk et al. was een uitstel onaanvaardbaar lang als de periode tussen chirurgie en het starten van de chemotherapie 42 dagen of meer was.

De mediane tijd tot adjuvante chemotherapie was 34,0 dagen (IQR: 15,0 dagen) en 26,9% van de vrouwen (gemiddeld 51 jaar oud) had een uitstel van adjuvante chemotherapie van 6 weken of langer. Tussen vrouwen die alleen een mastectomie en vrouwen die een mastectomie met directe borstreconstructie hadden ondergaan was geen statistisch significant verschil in tijd tot adjuvante chemotherapie (tabel 1).

Tabel 1. Tijd tot adjuvante chemotherapie

Opm.: Pearson Chi-kwadraat: 1,571; df=2; p=0,456.^[1]

De studie van Losk et al. (2016) – de enige studie met direct bewijs – kan worden gebruikt voor een meta-analyse waarbij het risico op tijd tot adjuvante chemotherapie > 42 dagen als effectmaat voor uitstel wordt gebruikt. Hiertoe is van de studies die in Figuur 1 werden vermeld, en voor zover deze gemiddelden en standaarddeviaties of IQR rapporteerden, berekend wat het percentage uitstel van adjuvante chemotherapie was onder de aanname van een normale verdeling (Figuur 2).

Figuur 2. Risico op uitstel (>42 dagen tot adjuvante chemotherapie) van adjuvante chemotherapie bij vrouwen die mastectomie en directe borstreconstructie hebben ondergaan vergeleken met vrouwen met alleen mastectomie; meta-analyse van cohortstudies

Opm.: 1. random effect meta-analyse uitgevoerd door richtlijncommissie. Odds ratio > 1 impliceert grotere kans op uitstel in geval van mastectomie + directe reconstructie.

2. Sensitiviteitsanalyse liet zien dat de studie van Van der Grift et al. (2013) geen significant effect op de gepoolde uitkomst had.

Vrouwen die mastectomie met directe borstreconstructie hebben ondergaan, hebben volgens de meta-analyse (fig. 2) een grotere kans op uitstel (odds ratio: 1,298; 95% BI: 0,525 – 3,210) dan vrouwen die alleen mastectomie hebben ondergaan. Dit kan echter op toeval (de odds ratio van 1,298 is niet statistisch significant verschillend van 1,0) berusten en er is tevens sprake van een zeer grote statistische heterogeniteit (I² > 75%) van de individuele odds ratio’s.

De multivariate analyse van Losk et al. (2016) liet na correctie voor potentiële confounders als leeftijd, etniciteit, verzekeringsstatus, datum van chirurgie, tumorstadium, tumor subtype, late uitslag pathologie ook een statistisch niet significant verhoogd risico op uitstel zien (odds ratio: 1,53; 95% BI: 0,77–3,04).

Tijd tot adjuvante chemotherapie (studies van Johnson en Chavez-MacGregor; indirect bewijs)

Johnson et al. (2016) definieerden tijd tot adjuvante chemotherapie als de tijd vanaf de initiële diagnose (klinisch of microscopisch bevestigd) tot aan de start van adjuvante chemotherapie. De gemiddelde tijd tot adjuvante chemotherapie was 10,2 weken, ofwel 71,4 dagen. Zesentachtig procent van de vrouwen was tussen 40 en 64 jaar oud.

Vrouwen die een directe borstreconstructie hadden ondergaan, startten volgens de uitkomsten van een multipele regressieanalyse gemiddeld 2,22 weken (95% BI: 1,13 – 3,31) later met adjuvante chemotherapie in vergelijking met vrouwen die geen directe borstreconstructie hadden ondergaan. Deze laatste groep bestond niet alleen uit vrouwen die mastectomie hadden ondergaan maar ook uit vrouwen bij wie een borstsparende ingreep was verricht, een ingreep die volgens de uitkomsten van de multivariate analyse 0,66 weken minder vertraging van adjuvante chemotherapie opleverde. Met andere woorden, deze 2,22 weken zijn een overschatting. In deze multivariate analyse werd gecorrigeerd voor de volgende factoren: geografische herkomst (stad/platteland), aanrijdtijd tot ziekenhuis, ziekenhuis, woonregio, tumorsublocatie, tumorhistologie, tumorstadium, type chirurgie, borstreconstructie, leeftijd van de patiënt op het moment van diagnose.

Chavez-MacGregor et al. (2016) definieerden tijd tot adjuvante chemotherapie als de tijd tussen de datum van definitieve chirurgie tot de datum van de eerste toediening van adjuvante chemotherapie. De mediane tijd tot adjuvante chemotherapie was 46 dagen bij vrouwen met een mediane leeftijd van 53 jaar.

Uitstel in tijd tot adjuvante chemotherapie werd gedefinieerd als toediening van chemotherapie vanaf 91 dagen of later. Vrouwen die een directe borstreconstructie hadden ondergaan, hadden volgens de uitkomsten van een logistische regressie een groter risico op delay dan vrouwen die geen borstreconstructie hadden ondergaan (odds ratio: 1,51; 95% BI: 1,31-1,74). Deze laatste groep vrouwen bestond niet alleen uit vrouwen die mastectomie hadden ondergaan maar ook uit vrouwen bij wie een borstsparende ingreep was verricht, een ingreep die volgens de uitkomsten van de multivariate analyse minder risico op delay van adjuvante chemotherapie opleverde (odds ratio: 0,90; 95% BI: 0,82-0,99). Met andere woorden, de odds ratio van 1,51 overschat het risico. In deze multivariate analyse werd gecorrigeerd voor de volgende factoren: leeftijd, etniciteit, jaar van diagnose, sociaaleconomische status, tumorstadium, subtype borstkanker, huwelijkse status, type borstchirurgie, verzekeringsstatus, en of de patiënt werd behandeld in een door de NCI aangewezen centrum voor behandeling van kanker.

Omdat in de gehele groep vrouwen (mastectomie ± directe borstreconstructie en borstsparende therapie) het percentage uitstel 9,8 was, kan de odds ratio van 1,51 ook geduid worden als een relatief risico. Met andere woorden, vrouwen die een borstreconstructie hadden ondergaan, hadden in plaats van 9,8% een 1,5 maal grotere kans op uitstel, namelijk 14,8%, dan vrouwen die geen borstreconstructie hadden ondergaan. Nota bene: dit percentage is een overschatting vanwege de hiervoor genoemde reden.^[2]

Kwaliteit van bewijs

Harmeling et al. (2015) rapporteerden dat de meeste studies niet voldoende corrigeerden voor potentiële confounders als roken en type reconstructie (autoloog, tissue expander, latissimus dorsi +/- implantaat) en de follow-up niet lang genoeg was, incompleet was of verschilde tussen beide groepen (mastectomie + borstreconstructie vs. mastectomie). In de studie van Losk et al. (2016) werd eveneens onvoldoende gecorrigeerd voor potentiële confounders en werd geen informatie over verlies voor follow-up verstrekt. Er is dan ook sprake van een ernstig risico op bias. Daarnaast was sprake van zeer ernstige statistische heterogeniteit van de effectschattingen.

De geïncludeerde studies kunnen als prognostische studies worden getypeerd. Prognostische studies die opgezet zijn om te bevestigen dat er een onafhankelijke relatie bestaat tussen een specifieke potentiele prognostische factor en een uitkomstmaat starten initieel als hoge kwaliteit van bewijs. Prognostische studies die zijn opgezet om associaties op te sporen tussen

potentiële prognostische factoren en een uitkomstmaat starten als redelijke kwaliteit van bewijs.

In alle studies die werden geïncludeerd in de review van Harmeling et al. en de drie studies die in het voorgaande werden besproken is sprake van studies die zijn opgezet om associaties van potentiële prognostische factoren en de uitkomst tijd tot adjuvante chemotherapie op te sporen.^[3],[4] De initiële kwaliteit van bewijs is dan ook redelijk. Vanwege ernstig risico op bias en vanwege ernstige inconsistentie werd met twee niveaus afgewaardeerd: van redelijk naar zeer laag.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden heeft de werkgroep een systematische literatuuranalyse verricht met de volgende PICO-vraagstelling en de in Tabel 1 aangegeven selectiecriteria:

Wat is het verschil in effect van een mastectomie en directe reconstructie gevolgd door chemotherapie op uitstel van adjuvante chemotherapie in vergelijking met een mastectomie zonder directe reconstructie gevolgd door chemotherapie?

Tabel 1. Selectiecriteria

Uitgangspunt voor de literatuuranalyse was de systematische review van Harmeling et al. (2015). De zoekstrategie van deze review werd gebruikt voor een update (zie bijlage 1).

D.d. 14 maart 2017 werd een search verricht in Medline (Ovid SP) en de Cochrane Library (DARE en Central) waarbij gezocht werd naar studies die vanaf 2014 werden gepubliceerd. In Medline werden 238 en in de Cochrane Library 14 studies gevonden. Hiervan leken op basis van titel/abstract 7 studies bruikbaar (El-Sabawi et al., 2015; Barry et al., 2014; Chavez-MacGregor et al., 2016; Dolen et al., 2016; Hamahata et al., 2015; Johnson et al., 2016; Losk et al., 2016).

Na beoordeling van de volledige tekst werden de studies van Barry et al., El-Sabawi et al. en Dolen et al. geëxcludeerd (zie bijlage 2 voor redenen van exclusie). De studie van Hamahata et al. was reeds opgenomen in Harmeling et al. (2015). Geïncludeerd werden dus de studies van Chavez-MacGregor et al., Johnson et al. en Losk et al. De studies van Chavez-MacGregor et al., Johnson et al. en Losk et al. zijn alle cohortstudies waarin patiënten werden geïncludeerd die borstsparende therapie of mastectomie, al of niet in combinatie met directe borstreconstructie, hadden ondergaan, waarbij door middel van univariate of multivariate analysen het effect van directe borstreconstructie werd onderzocht.