Dermale matrix producten bij prothesreeconstructies na een ablatio

Beoordeeld: 08-04-2019

Uitgangsvraag

Wat is de toegevoegde waarde van het gebruik van (acellulaire) dermale matrix producten bij prothesereconstructies na een ablatio?

Aanbeveling

Bij directe prothesereconstructies in het geval van een huidsparende ablatio:

Overweeg het gebruik van ADM producten indien daardoor in één ingreep een reconstructie kan worden gerealiseerd in plaats van in twee ingrepen waarbij in eerste instantie een tissue expander wordt gebruikt;
Gebruik ADM producten in het geval van een directe reconstructie in studieverband*;
Informeer de patiënt over de techniek en over de voor- en nadelen.

* Door een medisch ethische commissie goedgekeurde studie met een door patiënt ondertekend informed consent voordat de behandeling start.

Overwegingen

Het gebruik van ADM producten bij borstreconstructies en publicaties hierover nemen internationaal toe. Vaak genoemde voordelen van het gebruik van ADM producten bij borstreconstructies zijn een betere mogelijkheid de infraborstire plooi goed te definiëren, omdat de serratus anterior en rectus abdominis spieren niet hoeven te worden losgemaakt zoals bij volledig submusculaire plaatsing van een expander, een betere bedekking van het implantaat bij de onderpool, een betere esthetische uitkomst (Vardanian et al, 2011), bescherming tegen het ontstaan van kapselcontracturen (Basu & Jeffers, 2012), minder pijnklachten, een groter initieel vulvolume en snellere expansieperiode indien gebruik gemaakt wordt van een tissue expander.

McCarthy et al (2012) onderzochten in een multicenter geblindeerde RCT het verschil in pijn, medicatiegebruik, klachten aan de thorax en bovenste romp, peroperatief vulvolume en aantal postoperatieve vullingen bij 36 patiënten met een directe reconstructie met tissue expander en ADM vergeleken met 33 patiënten met directe reconstructie met een submusculaire tissue expander. Beide groepen waren vergelijkbaar in baseline variabelen. Pijn werd gemeten met een Visual Analogue Scale en fysieke klachten met de “Physical Well Being: Chest and Upper Body Scale” van de gevalideerde BREAST-Q vragenlijst. De metingen werden preoperatief verricht, direct postoperatief, tijdens de 1^e, 2^e en 3^e vulfase van de tissue expander, en voor het wisselen van de expander in een definitieve prothese. Behalve een klein verschil in het gemiddeld aantal poliklinische vullingen (TE+ADM 6,4 vs. TE 7,3; p=0,04) werd er geen statistisch significant verschil gevonden in de preoperatieve uitkomstmaten noch in de postoperatieve uitkomstmaten tijdens de verschillende tijdstippen. Ook werd geen verschil gevonden in het aantal postoperatieve complicaties (McCarthy et al, 2012).

Het is ook mogelijk om het gebruik van de tissue expander achterwege te laten en direct een definitief implantaat te plaatsen. Voor operateurs die standaard een definitief implantaat plaatsen ten tijde van de huidsparende ablatio, zonder bedekking met serratus anterior spier en/of rectus abdominis fascie, geeft toevoeging van ADM producten tussen de onderrand van de pectoralis major en de inframammaire plooi een dikkere en steviger bedekking van de prothese met minder (zichtbare en voelbare) rimpeling, een betere definitie van de inframammaire plooi, minder kans op naar craniaal afschuiven van de pectoralis major of animatie van de huid indien de pectoralis major aan de dermis wordt vastgezet. Hierdoor zou het esthetisch resultaat alsook de patiënttevredenheid kunnen verbeteren. Een studie van Vardanian et al (2011) met 337 implantaatreconstructies bij 203 patiënten (208 met ADM, 129 zonder ADM) toont dat de implantaatreconstructies bij gebruik van ADM producten een betere cosmetische uitkomst hadden (Vardanian et al, 2011).

Een bezwaar tegen het gebruik van ADM producten is de mogelijk hogere kans op complicaties (infectie, seroom en explantatie) zoals naar voren lijkt te komen uit de reeds besproken systematische review van Hoppe et al (2011). Een andere, recentere systematische review van 16 retrospectieve studies en een meta-analyse van 5 studies vergeleek tissue expander reconstructies met tissue expander+ADM reconstructies wat betreft seroom, cellulitis, infectie, huidlap necrose, hematoom, kapselcontractuur en reconstructie falen (Ho et al, 2012). In het algemeen had de implantaat+ADM groep een grotere kans op seroom (OR=3,9), infectie (OR=2,7) en reconstructie falen (OR=3,0). De gepoolde effecten van ADM gebruik op seroomvorming (OR=2,0), huidlap necrose (OR=1,9) en hematoom (OR=2,0) waren net niet significant en dus minder duidelijk (Ho et al, 2012). Het gepoolde kapselcontractuur percentage was 0,6% voor de reconstructies met een tissue expander+ADM vergeleken met 3-18% na tissue expander/prothese reconstructies. Dit zou een aanwijzing kunnen zijn dat het gebruik van ADM tegen kapselcontractuur vorming beschermt, echter de follow-up van de studies was te kort en er was maar één vergelijkende studie, hetgeen onvoldoende is om hierover een zekere uitspraak te kunnen doen (Ho et al, 2012). Tot slot liet een derde systematische review van 54 studies en meta-analyse van zes studies ongeveer dezelfde resultaten zien. In vergelijking met tissue expander reconstructies was het relatieve risico na implantaat+ADM reconstructies voor totaal aantal complicaties 2,1; voor seroom 2,7; voor infectie 2,5 en voor reconstructie falen 2,8 (Kim et al, 2012).

Een ander bezwaar tegen het (standaard) gebruik van ADM producten bij implantaat-reconstructies zijn de relatief hoge kosten van deze producten. Deze extra kosten worden in het huidige systeem in Nederland niet separaat vergoed door de zorgverzekeraars en zullen bij standaardgebruik van ADM producten leiden tot een aanslag op het budget van de zorgaanbieder. Er kan daarentegen theoretisch wel een ingreep worden bespaard hetgeen de kosteneffectiviteit ten goede kan komen. Vermindering van het aantal ingrepen (één operatie bij gebruik ADM versus twee zonder gebruik ADM) achtte de werkgroep een relevante uitkomstmaat, omdat de hoge kosten van het product (circa €2.000,- per borst per ingreep) kunnen worden gecompenseerd door besparing in operatie- en opnamekosten en het gebruik van ADM daarmee kosteneffectief maakt. Door enkele auteurs werd een kostenanalyse gedaan voor het gebruik van ADM producten bij borstreconstructie (De Blacam et al, 2012; Jansen & Macadam, 2011; Johnson et al, 2013). Per land zijn kosten en vergoedingen verschillend geregeld, zodat een directe vergelijking met de situatie in Nederland niet kan worden gemaakt. Echter, in een kostenanalyse waarbij sensitiviteitsanalysen werden gedaan voor kosten van de ADM, operatietijd en kapselcontracturen, bleef een 1-etappe ADM prothesereconstructie kosteneffectief in vergelijking met een 2-etappen tissue expander/prothesereconstructie (Jansen & Macadam, 2011).

Concluderend bevestigen de meta-analysen van Ho et al (2012) en Kim et al (2012), met dezelfde methodologische bezwaren als die van Hoppe et al (2011), dat het gebruik van ADM producten bij implantaat borstreconstructies tot een grotere kans op complicaties lijkt te leiden. Het eventuele beschermende effect van ADM producten op kapselcontractuur vorming is nog onduidelijk alsook de kosteneffectiviteit van het gebruik van ADM producten bij implantaat borstreconstructies. Methodologisch beter opgezette, prospectieve RCTs zijn nodig om de veiligheid en (kosten)effectiviteit van ADM gebruik bij borstreconstructies verder te evalueren.

Onderbouwing

Achtergrond

De acellulaire dermale matrix (ADM, acellular dermal matrix, acellular cadaveric dermis, tissue matrix, (allogenic) dermal graft) is een derivaat van kadaver dermis. Van donorhuid worden de cellen verwijderd en de huid wordt ontdaan van epidermis. Collageen, elastine en laminine worden behouden. De ideale ADM geeft geen immuunreactie en geeft daardoor geen afstoting of extrusie. ADM als collageen dermale ‘scaffold’ wordt gerevasculariseerd, bevolkt door fibroblasten en vervangen door autoloog collageen (Macadam et al, 2012). In de praktijk wordt zowel humaan als dierlijk (rund en varken) donormateriaal gebruikt, al dan niet voorzien van groeifactoren. Pericard van een rund valt feitelijk niet onder de definitie van dermale matrix, maar wordt voor dezelfde toepassing gebruikt.

Bij borstreconstructies worden ADM producten gebruikt in combinatie met prothese-reconstructies. De dermale matrix wordt in dat geval gebruikt om de weefselbedekking over het implantaat te verstevigen, hetgeen met name een rol speelt bij het gedeeltelijk plaatsen van de prothese onder de musculus pectoralis major, waarbij de onderpool van het implantaat niet door de spier wordt bedekt en subcutaan ligt. Ook het aangrijpen van de pectoralis major aan de huid wordt verminderd indien de matrix tussen de caudale rand van de spier en de inframammairplooi wordt aangebracht. Voor operateurs die volledige bedekking van het implantaat door musculatuur nastreven, bepaalt het gebruik van de dermale matrix of reconstructie met een tissue expander in twee tempi of met een directe prothese kan worden uitgevoerd, of dat er bij gebruik van een tissue expander een groter initieel vulvolume kan worden gebruikt zodat minder poliklinische contacten nodig zijn om de expander te vullen.

Op dit moment wordt in Nederland niet structureel gebruik gemaakt van ADM producten bij prothesereconstructies. Dit heeft mogelijk te maken met de relatief hoge kosten van dergelijke producten, de mogelijk hogere kans op complicaties en de onduidelijke invloed op het cosmetische resultaat en het verminderen van kapselcontracturen.

In toenemende mate komt literatuur beschikbaar waarin het gebruik van ADM producten wordt onderzocht ondanks een mogelijke verhoogde kans op complicaties (seroom, infectie en reconstructie falen). In deze module wordt uitgezocht of er een plaats is voor het gebruik van ADM producten bij prothesereconstructies vanwege het gunstige effect op het aantal operaties, het cosmetisch resultaat en het verminderen van kapselcontracturen (Vardanian et al, 2011; Basu & Jeffers, 2012).

Conclusies

Algehele kwaliteit van het bewijs zeer laag (GRADE)

Er is onzekerheid over het netto (on)gunstig effect van een directe prothese/expander borstreconstructie met behulp van acellulaire dermale matrix bij patiënten met borstkanker.

Bronnen (Hoppe et al, 2011)

Samenvatting literatuur

Een systematische review (Hoppe et al, 2011) van 8 observationele studies onderzocht de complicaties van acellulaire dermale matrix (ADM) bij directe prothese/expander borst-reconstructies. Alle 8 studies vergeleken één type ADM (AlloDerm, LifeCell, Branchburg, New Jersey) met de traditionele methoden van directe mamareconstructies met een directe prothese of tissue expander. Een meta-analyse van 7 studies laat zien dat bij reconstructies met ADM de kans op infecties meer dan twee maal zo hoog is als bij reconstructies zonder ADM (OR 2.33; 95% BI 1.55 tot 3.49). Onder de definitie infectie viel ook cellulitis. Een meta-analyse van 6 studies laat zien dat bij reconstructies met ADM de kans op seroomvorming drie keer zo hoog is als bij reconstructies zonder ADM (OR 3.00; 95% BI 1.96 tot 4.61). Er werd geen verschil gemaakt tussen seroomvorming, waarbij een ingreep noodzakelijk is en waarbij geen ingreep noodzakelijk is. Een meta-analyse van 7 studies laat zien dat bij reconstructies met ADM de kans op een heringreep met het verwijderen van het prothesemateriaal meer dan twee maal zo hoog is als bij reconstructies zonder ADM (OR 2.41; 95% BI 1.59 tot 3.64).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaten infectie en seroom is laag gezien het niet gerandomiseerd onderzoek betreft (bias ten gevolge van beperkingen in onderzoeksopzet). Alle studies onderzochten Alloderm (humaan product). In Nederland is Alloderm niet verkrijgbaar. Of de onderzoeksresultaten zonder meer naar de Nederlandse situatie kunnen worden geëxtrapoleerd is onduidelijk. Toch heeft de werkgroep besloten om vanwege deze reden het niveau van de bewijskracht niet nog verder te verlagen.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ‘verwijderen prothese’ (explantations) is zeer laag gezien het niet gerandomiseerd onderzoek betreft (bias ten gevolge van beperkingen in onderzoeksopzet) en de resultaten tegenstrijdig zijn (heterogenitiet; I² = 49%).

Oncologische veiligheid en patiënttevredenheid waren geen onderzochte uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende vraagstelling:

Wat zijn de effecten van het gebruik van acellulaire dermale matrix producten bij prothesereconstructies in vergelijking tot het niet gebruiken van acellulaire dermale matrix producten?

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte complicatierisico en oncologische veiligheid voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en esthetisch resultaat/patiënttevredenheid voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase and Cochrane is gezocht naar borstreconstructies met behulp van acellulaire dermale matrix producten. De zoekverantwoording is weergegeven in de bijlage van deze module. De literatuurzoekactie leverde 149 treffers op. Studies die voldeden aan de volgende selectiecriteria zijn opgenomen in de samenvatting van de literatuur: origineel onderzoek; vergelijkend onderzoek (RCT, CCT); vergelijking van acellulaire dermale matrix producten versus geen acellulaire dermale matrix producten in borstreconstructies; en oncologische veiligheid, esthetisch resultaat en patiënttevredenheid als uitkomstmaten.

Zes studies werden geselecteerd op basis van titel en abstract. Na het lezen van de volledige artikelen werd uiteindelijk één studie opgenomen in de literatuuranalyse (Hoppe et al, 2011). In de bijlage vindt u de redenen van exclusie van de andere 5 studies.

Referenties

Basu CB, Jeffers L. The role of acellular dermal matrices in capsular contracture: a review of the evidence. Plast Reconstr Surg. 2012;130:118S-24S.
De Blacam C, Momoh AO, Colakoglu S, et al. Cost analysis of implant-based breast reconstruction with acellular dermal matrix. Ann Plast Surg. 2012;69:516-20.
Ho G, Nguyen TJ, Shahabi A, et al. A systematic review and meta-analysis of complications associated with acellular dermal matrix-assisted breast reconstruction. Ann Plast Surg. 2012;68:346-56.
Hoppe IC, Yueh JH, Wei CH, et al. Complications Following Expander/Implant Breast Reconstruction Utilizing Acellular Dermal Matrix: A Systematic Review and Meta-Analysis. Eplasty. 2011;11:417-28.
Jansen LA, Macadam SA. The use of Alloderm in postmastectomy alloplastic breast reconstruction: part II. A cost analysis. Plast Reconstr Surg. 2011;127:2245-54.
Johnson RK, Wright CK, Gandhi A, et al. Cost minimisation analysis of using acellular dermal matrix (Strattice) for breast reconstruction compared with standard techniques. Eur J Surg Oncol. 2013;39:242-7.
Kim JY, Davila AA, Persing S, et al. A meta-analysis of human acellular dermis and submuscular tissue expander breast reconstruction. Plast Reconstr Surg. 2012;129:28-41.
Macadam SA, Lennox PA. Acellular dermal matrices: Use in reconstructive and aesthetic breast surgery. Can J Plast Surg. 2012;20:75-89.
McGarthy CM, Lee CN, Halvorson EG, et al. The use of acellular dermal matrices in two-stage expander/implant reconstruction: a multicenter, blinded, randomized controlled trial. Plast Reconstr Surg. 2012;130:57S-66S.
Vardanian AJ, Clayton JL, Roostaeian J, et al. Comparison of implant-based immediate breast reconstruction with and without acellular dermal matrix. Plast Reconstr Surg. 2011;128:403e-10e.

Evidence tabellen

(systematic review)

Author, year

Design

Inclusion criteria

Quality

Results

Hoppe et al.,

2011

Systematic review and meta-analysis of observational studies

Use of acellular dermal matrix (ADM) in direct? tissue expander/implant breast reconstruction compared to conventional direct? tissue expander/implant breast reconstruction;

Postmastectomy

AlloDerm utilized

Search: adequate

Selection: adequate

Quality assessment of individual studies: not done

Infections (7 studies):

Included minor (successfully treated with outpatient antibiotics) and major infections (required admission) and cellulitis.

OR 2.33 (1.55 to 3.49) à favors control

I_{2 =}7%

Seromas (6 studies)

Including seromas which require treatment and which do not require treatment.

OR 3.00 (1.96 to 4.61) à favors control

I_{2 =}29%

Explantations (7 studies)

OR 2.41 (1.59 to 3.64) à favors control

I_{2 =}49%

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 08-04-2019

Laatst geautoriseerd : 08-04-2019

Geplande herbeoordeling : 01-01-2019

Uiterlijk in 2018 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Borstkankervereniging Nederland

Algemene gegevens

In 2017 tot 2018

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog en B. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

In 2011 tot 2013

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door B.S. Niël-Weise, arts-microbioloog (n.p.)/epidemioloog, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Doel en doelgroep

Doel

Ontwikkelen van een multidisciplinaire kwaliteitsrichtlijn voor borstreconstructies bij vrouwen na borstsparende therapie of ablatio vanwege borstkanker of na een profylactische ablatio.

Doelgroep

De richtlijn beoogt een praktisch handvat te bieden aan plastisch chirurgen en de leden van het multidisciplinair mammateam (oncologisch chirurg, internist-oncoloog, radiotherapeut-oncoloog, radioloog, patholoog, psycholoog, verpleegkundig specialist mammacare-verpleegkundige). Tevens is er een versie voor patiënten ontwikkeld welke zal worden aangepast met de herzieningen in 2018.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de module borstreconstructie en systemische therapie is in 2017 een werkgroep ingesteld, bestaand uit vertegenwoordigers van die specialismen die inhoudelijk direct gerelateerd zijn aan het betreffend onderwerp (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in oktober 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een borstreconstructie (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Voor de module borstreconstructie en systemische therapie (2017-2018):

Werkgroep

Dr. M.A.M. Mureau (voorzitter), plastisch chirurg, Erasmus MC Kanker Instituut, Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam
Prof. Dr. R. van der Hulst, plastisch chirurg, Maastricht Universitair Medisch Centrum/Orbis Medisch Centrum/Viecuri Medisch Centrum, Maastricht
Dr. C.H. Smorenburg, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam
Mw. C. Willems, Borstkankervereniging Nederland, Utrecht
Mevr. D. Ligtenberg, Borstkankervereniging Nederland, Utrecht

Meelezers:

Dr. M.B.E. Menke-Pluijmers, oncologisch chirurg, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht
Dr. N.S. Russell, radiotherapeut-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam
Mw. D. van der Zee, V&VN Verpleegkundig Specialisten, Diakonessenhuis, Utrecht/Zeist.

Met ondersteuning van:

Mw. B.S. Niël-Weise, arts-microbioloog (niet praktiserend), zelfstandig richtlijnmethodoloog, Deventer
Dr. ir. J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog, Utrecht

Voor alle andere teksten (2011-2013):

Dr. M.A.M. Mureau (voorzitter), plastisch chirurg, Erasmus MC Kanker Instituut, Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam
Prof. Dr. R. van der Hulst, plastisch chirurg, Maastricht Universitair Medisch Centrum/Orbis Medisch Centrum/Viecuri Medisch Centrum, Maastricht
Dr. L. A.E. Woerdeman, plastisch chirurg, Antoni van Leeuwenhoek / Nederlands Kanker instituut, Amsterdam
Drs. A.A.W.M Turnhout, plastisch chirurg, Tergooi Ziekenhuis, locatie Hilversum
Drs. N.A.S. Posch, plastisch chirurg, Haga-ziekenhuis, Den Haag
Dr. M.B.E. Menke-Pluijmers, oncologisch chirurg, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht
Dr. E.J.T. Luiten, oncologisch chirurg, Amphia Ziekenhuis, Breda
Drs. A.H. Westenberg, radiotherapeut-oncoloog, Arnhems Radiotherapeutisch Instituut, Arnhem
Dr. J.P. Gopie, psycholoog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Dr. H.M. Zonderland, radioloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
Drs. M. Westerhof, Borstkankervereniging Nederland, Utrecht
Mw. E.M.M.Krol-Warmerdam MA, V&VN Verpleegkundig Specialisten, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden

Met ondersteuning van

Drs. B.S. Niël-Weise, arts-microbioloog (n.p.)/epidemioloog, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Een overzicht hiervan kunt u bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch specialisten (KiMS) opvragen en voor de revisie in 2017 bij de Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie. Een overzicht van de belangenverklaringen van de werkgroepleden in 2017 vindt u hieronder:

*Werkgroeplid*	*Functie*	*Nevenfuncties*	*Persoonlijke financiële belangen*	*Persoonlijke relaties*	*Reputatie-management*	*Extern gefinancierd onderzoek*	*Kennis* *Valorisatie*	*Overige belangen*
*Mureau*	Plastisch en reconstructief chirurg	Voorzitter NVPC; voorzitter commissie kwaliteit; wetenschappelijk commissielid DBIR; lid Clinical Audit Board NBCA. Behoudens vacatiegeld en km vergoeding zijn deze functies onbetaald.	geen	geen	Voorzitter NVPC	geen	geen	geen
*van der Hulst*	Plastisch chirurg	Werkzaam in de mooi kliniek	Aandelen in microsure, ontwikkeling robot voor microchirurgie nvty	geen	geen	Hoofdonderzoeker verschillende BREAST trial, gerandomiseerde studie naar effectiviteit en veiligheid lipofilling voor volledige borstreconstructie	geen	geen
*Smorenburg*	Internist-oncoloog	Voorzitter richtlijn Borstkanker	geen	geen	geen	geen	geen	geen
*Willems*	Namens BVN
*Ligtenberg*	Namens BVN
*Hans de Beer*	zelfstandig adviseur richtlijnontwikkeling /richtlijnmethodoloog	onderzoeker als fellow (onbetaald)	geen	geen	geen	geen	geen	In 2015 en 2016 heb ik workshops over de GRADE-methodiek gegeven bij enkele farmaceuten. Deze activiteiten hebben geen consequenties voor de opdrachtgever of voor het onderhavige project.
Barbara Niël-Weise	zelfstandig adviseur richtlijnontwikkeling /richtlijnmethodoloog	geen	geen	geen	geen	geen	geen	geen

Inbreng patiëntenperspectief

In 2013 en 2017:

Borstkankervereniging Nederland (BVN) heeft schriftelijk input geleverd tijdens de knelpuntanalyse en in de commentaarfase. Patiënten werden tevens in de werkgroep vertegenwoordigd door een afgevaardigde van Borstkankervereniging Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreecollaboration.org), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep, de werkgroepleden en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van Borstkankervereniging Nederland (BVN), Zorgverzekeraars Nederland (ZN), College voor Zorgverzekeringen (CvZ) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg IGZ via een invitational conference in 2013 en schriftelijk in 2017 . Een verslag van de invitational conference kunt u vinden in de bijlage van deze module.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen [http://www.g-i-n.net/library/international-guidelines-library; www.guideline.gov] en naar systematische reviews [Cochrane Library; Medline]. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de methodologische checklijsten.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kwaliteit van bewijs (‘quality of evidence’) werd beoordeeld met behulp van GRADE (Guyatt et al., 2008). GRADE is een methode die per uitkomstmaat van een interventie, of voor een risico- of prognostische factor, een gradering aan de kwaliteit van bewijs toekent op basis van de mate van vertrouwen in de schatting van de effectgrootte (tabel 1 en 2).

Tabel 1 Indeling van de kwaliteit van bewijs volgens GRADE

Hoog	Er is veel vertrouwen dat het werkelijke effect dicht in de buurt ligt van het geschatte effect.

Matig	Er is matig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect, maar er is een mogelijkheid dat het hiervan substantieel afwijkt.

Laag	Er is beperkt vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillen van het geschatte effect.

Zeer laag	Er is weinig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van het geschatte effect.

Tabel 2 De kwaliteit van bewijs wordt bepaald op basis van de volgende criteria

Type bewijs	Voor studies over interventies: RCT start in de categorie ‘hoog’. Observationele studie start in de categorie ‘laag’. Alle overige studietypen starten in de categorie ‘zeer laag’. Voor studies over een risico- of prognostische factor: Prospectieve of retrospectieve cohortstudie start in de categorie ‘hoog’. Voor andere studieontwerpen wordt afgewaardeerd via ‘risk of bias’.

Afwaarderen	‘Risk of bias’	- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig

	Inconsistentie	- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig

	Indirect bewijs	- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig

	Onnauwkeurigheid	- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig

	Publicatiebias	- 1 Waarschijnlijk - 2 Zeer waarschijnlijk


Opwaarderen	Groot effect	+ 1 Groot + 2 Zeer groot

	Dosis-respons relatie	+ 1 Bewijs voor gradiënt

	Alle plausibele ‘confounding’	+ 1 zou een effect kunnen reduceren + 1 zou een tegengesteld effect kunnen suggereren terwijl de resultaten geen effect laten zien.

Formuleren van de conclusies

Een conclusie verwijst niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence).

Overwegingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs over de gewenste en ongewenste effecten van een interventie, of over de effectgrootte van een risico- of prognostische factor, vaak ook nog andere factoren van belang (Alonso-Coello et al., 2016).

Genoemd kunnen worden:

kosten,
waarden, voorkeuren en ervaringen van patiënten en behandelaars met betrekking tot interventies en uitkomsten van zorg,
balans van gewenste en ongewenste effecten van interventies ten opzichte van geen of andere interventies,
aanvaardbaarheid van interventies,
haalbaarheid van een aanbeveling.

Bij voorkeur wordt ook voor deze aspecten naar wetenschappelijk bewijs gezocht. De werkgroep die deze richtlijn heeft opgesteld, heeft hiervan afgezien omdat de hiervoor benodigde tijd in geen enkele verhouding zou staan tot de verwachte opbrengst. De werkgroep heeft, daar waar dit noodzakelijk werd geacht, op basis van eigen ervaring en expertise de hiervoor genoemde aspecten geïnventariseerd.

Deze aspecten worden besproken na de ‘conclusie’ onder het kopje ‘overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beste beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. Dit is afhankelijk van het gewicht dat wordt toegekend aan kosten, gewenste of ongewenste effecten en andere onder de overwegingen genoemde factoren.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 'Organisatie van nazorg en nacontrole'.

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de methodiek zoals beschreven in Programm für Nationale VersorgungsLeitlinien von BÄK, KBV und AWMF Qualitätsindikatoren. Manual für Autoren: 6. Qualitätsindikatoren für Nationale VersorgungsLeitlinien (2009).

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de Kennislacunes.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. Tevens werd de richtlijn voorgelegd aan de volgende organisaties ter becommentariëring: Borstkankervereniging Nederland (BVN), Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Zorgverzekeraars Nederland (ZN), Nederlandse zorgautoriteit (NZA), College voor Zorgverzekeringen (CvZ), Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ), Achmea, CZ, Menzis en VGZ. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Literatuurlijst

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089.

Guyatt et al., 2008Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schünemann HJ; GRADE Working Group (2008). GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 336: 924-6.

Programm für Nationale VersorgungsLeitlinien von BÄK, KBV und AWMF Qualitätsindikatoren. Manual für Autoren: 6. Qualitätsindikatoren für Nationale VersorgungsLeitlinien (2009).

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Borstreconstructie