Locoregionale behandeling

In het algemeen geniet het de voorkeur dat de standaard behandelingsschema’s die worden voorgeschreven bij de niet-zwangere populatie, overwogen worden bij de behandeling van patiënten met borstkanker tijdens de zwangerschap. Een zwangerschap legt enkele beperkingen op voor sommige behandelingsmogelijkheden en dit dient per casus te worden afgewogen.

Net als de diagnostiek moet ook de behandeling van PABC in multidisciplinair verband plaatsvinden. Bespreking vooraf in het MDO (multidisciplinair overleg) en overleg met een oncologisch expertisecentrum is essentieel om de verschillende behandelingsmodaliteiten, de volgorde daarvan en de eventuele obstetrische acties op elkaar af te stemmen. Er moet gekozen worden voor een behandelingssequentie die een maximale genezingskans voor de patiënte koppelt aan een zo gering mogelijk risico op foetale schade. Eén en ander is gerelateerd aan het moment in de zwangerschap waarop de diagnose wordt gesteld. Voor behandeling van borstkanker tijdens de zwangerschap zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gedaan. Het onderstaande komt dus vooral voort uit retrospectieve casuïstiek.

Het ontdekken van borstkanker tijdens de zwangerschap is voor patiënten, hun partners en hun dokters een ingewikkelde, emotioneel belastende gebeurtenis, die veel vragen oproept en behandelaars en patiënten voor ethische dilemma's kan stellen. Een volledige behandeling voor borstkanker tijdens de zwangerschap is echter mogelijk zonder noemenswaardige belasting voor de foetus, zelfs indien de borstkanker vroeg in de zwangerschap ontdekt wordt. Een zwangerschapsafbreking is niet nodig om te zorgen dat de moeder adequaat behandeld kan worden. Dit moet helder en duidelijk met patiënte worden gecommuniceerd.

Chirurgie

Indien men rekening houdt met de zwangerschap en veranderde fysiologie van de vrouw, kan anesthesie en chirurgie veilig worden uitgevoerd [Ni Mhuireachtaigh 2006, Moran 2007]. Eventuele nadelige effecten van chirurgie op de foetus zijn vaker het gevolg van hypoxie, hypotensie en hypoglycemie dan teratogene effecten van anesthetica. Deze condities en daardoor ook de ongewenste foetale gevolgen ervan kunnen meestal voorkomen worden. Tijdens de ingreep voorkomt een left lateral tilt positie compressie van de vena cava, dit geldt met name indien de uterus groter is (na 20 weken). Postoperatieve pijn kan leiden tot een stijging van maternale oxytocine afgifte, en dus preterme contracties. Dit kan vaak voorkomen worden met adequate analgesie [de Buck 2008].

Bij de lokale behandeling van borstkanker in de zwangerschap, kan een borstsparende operatie of mastectomie verricht worden [Navrozoglou 2008]. De SWK-procedure is een veilig alternatief voor een OKD bij vrouwen met een cT1-2N0 [Han 2018]. Gentilio (2004) beschrijft in 2004 dat de toegediende 99mTC sulfurcolloïd zich met name concentreert in de injectieplaats en in de lymfklieren. Keleher (2004) heeft berekend dat de foetale dosis, indien de moeder geïnjecteerd wordt met 92,5 MBq 99mTC sulfurcolloïd, 4,3 mGy bedraagt. Dit valt ruim binnen de veiligheidsmarges. Van patentblauw (blue patent V) zijn allergische reacties beschreven. Dit middel kan beter vermeden worden tijdens de zwangerschap [Khera 2008, Gentilini 2004].

Radiotherapie

In tegenstelling tot wat vaak gezegd wordt is zelfs radiotherapie tijdens de zwangerschap niet a priori onmogelijk. Men moet zich realiseren dat de foetus gevoeliger is voor eventuele schade en dat de eventuele schade ernstiger is naarmate de zwangerschap jonger is. Aan de andere kant is de uterus bij een jonge zwangerschap kleiner en ligt verder af van de radiotherapievelden waardoor de totale foetale dosis beter beperkt kan worden [Kal 2005].

De risico’s kunnen worden onderverdeeld in deterministische en stochastische effecten. Voorbeelden van deterministische effecten zijn een verhoogde kans op misvormingen van organen (bij 2-8 weken zwangerschap), of mentale retardatie (van 8-15 weken en in mindere mate van 16-26 weken zwangerschap). Deze effecten zijn dosisafhankelijk en hebben een drempeldosis. De International Committee for Radiological Protection (ICRP) beschrijft in haar regelmatig verschijnende rapporten deze risico’s in kans per millisievert (1 Sievert (Sv) komt overeen met 1 Gray (Gy), zie onderstaande tabel) [ICRP 2001, Valentin 2003]. In het ICRP-90 rapport wordt voor deze bijwerkingen een drempeldosis genoemd van 100 mSv (in één dosis toegediend) [Valentin 2003]. Stochastische effecten, meer in het bijzonder inductie van tumoren, kunnen in principe bij beschadiging van één celkern optreden en kennen geen drempeldosis. In het derde trimester is (een deel van de) foetus vanzelfsprekend dichter bij de bestralingsvelden en is dus de kans op tumorinductie relatief hoger. Dit is reden waarom radiotherapie in het derde trimester door sommigen wordt afgeraden [Amant 2010].

De dosis op de uterus bij radiotherapie is afhankelijk van de grootte van de gebruikte radiotherapievelden en de afstand van de uterus tot de velden [van der Giessen 1996, van der Giessen 2001, Kase 1983, Stovall 1995]. Deze dosis is meestal laag en kan per radiotherapietoestel enigszins verschillen. Ook kan ze door afschermende maatregelen met een factor 3 à 4 verkleind worden. Indien radiotherapie van een zwangere patiënte wordt overwogen moet de uterusdosis worden berekend en met behulp van een fantoom gemeten worden, met en zonder afscherming [van der Giessen 2001]. Hierna kan in overleg met patiënte een besluit genomen worden over al of niet uitstellen van de radiotherapie. Bij radiotherapie van de borst of de thoraxwand met een referentiedosis van 50 Gy in 5 weken kan de berekende maximale dosis ter plaatse van de foetus bijvoorbeeld 0,03 Sv zijn bij een zwangerschap van 8 weken tot 0,2 Sv bij een zwangerschapsduur van 24 weken. Door toepassing van de juiste afscherming kan de (fysische) dosis ter plaatse van de ongeboren vrucht met een factor 3 à 4 worden verzwakt tot 0,05-0,07 Sv = 50-70 mSv. In dit voorbeeld wordt de in het ICRP-90 rapport genoemde drempeldosis van 100 mSv niet overschreden. De kans op tumorinductie zou maximaal 1,5 * 10-4 * 70 = 0,0105 ofwel 1% zijn.

Risico’s van straling van de ongeboren vrucht

*   Retardatie is anders te kwantificeren als ongeveer 30 IQ punten verlies per Sievert 

**  Twijfel over rol van straling; groeiachterstand is een algemeen gevolg van stress

Bovengenoemde deterministische risico’s moeten worden afgewogen tegen de spontane kans op congenitale afwijkingen, die ongeveer 4% bedraagt. De verhoogde kans op tumorinductie moet worden gerelateerd aan de algemene kans op het ontstaan van een maligniteit bij kinderen (0-15 jaar) in Nederland van 0,2%.

Systemische therapie - nieuwe versie verschijnt medio 2020

Er is geen prospectief gerandomiseerd onderzoek verricht naar de effecten van (adjuvante) systemische therapie op het ongeboren kind. Alle gegevens zijn verkregen uit retrospectief casusonderzoek.

Chemotherapie
Toediening van chemotherapie gedurende de organogenese gaat gepaard met een verhoogde kans op een spontane abortus en congenitale afwijkingen bij de foetus [Doll 1989; Ebert 1997]. In de studie van Ebert (1997) waren de meeste van de 15 vrouwen die een spontane abortus kregen behandeld met methotrexaat. Enkele grotere studies beschrijven de foetale effecten van chemotherapie tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap aan patiënten met borstkanker [Berry 1999; Giacalone 1999; Ring 2005]. In de Franse retrospectieve studie waarin 18/20 patiënten met verschillende soorten chemotherapie werden behandeld werden geen foetale malformaties geconstateerd [Giacalone 1999]. In de (niet gerandomiseerde) prospectieve studie uit het MDACC behandelde Berry (1999) in een periode van 8 jaar 24 zwangere patiënten met mediaan vier kuren FAC chemotherapie. Hij vond bij deze groep patiënten geen toename van congenitale aandoeningen of complicaties tijdens de zwangerschap. De mediane zwangerschapsduur bij de geboorte was 38 weken. Het geboortegewicht, de Apgar score en de gezondheid van de kinderen direct na de geboorte waren normaal. Ring (2005) beschrijft de ervaringen van vijf Londense ziekenhuizen waarin 16 zwangere patiënten werden behandeld met anthracycline bevattende chemotherapie en 11 patiënten met CMF (cyclofosfamide, methotrexaat, fluorouracil). Eén kind werd geboren met een hemangioom op de buik (mogelijk niet gerelateerd). Geen van de kinderen had een geboorte gewicht onder het 10de percentiel voor de zwangerschapsduur. Twee kinderen hadden ademhalingsmoeilijkheden, en vijf werden opgenomen op de high neonatal care unit. Recent heeft een internationaal panel de bestaande literatuur over de gebruikte chemotherapeutica, gegeven voor mammacarcinoom tijdens de zwangerschap, gereviewd. De meest gebruikte schema’s waren FAC/FEC en AC. De auteurs komen tot de conclusie dat deze chemotherapie schema’s relatief veilig zijn tijdens de zwangerschap, mits niet eerder gegeven dan bij een amenorrhoeduur van 14 weken [Amant 2010].
Er blijft echter nog onzekerheid over mogelijke negatieve effecten op de CZS ontwikkeling, intra-uteriene groeiachterstand, de kans op vroeggeboorte, cardiale schade bij de foetus, en eventuele genetische afwijkingen bij de nakomelingen van deze kinderen [Epstein 2007, Gwyn 2005]. Aviles publiceerde in 2001 gegevens over de gezondheid en ontwikkeling van 84 kinderen die in utero aan combinatiechemotherapie, gegeven voor een hematologische maligniteit bij de moeder, waren blootgesteld. Na een mediane follow-up van 18,7 jaar waren er geen afwijkingen in fysieke, neurologische en psychologische ontwikkeling bij de 84 eerste generatie kinderen, noch bij de 12 tweede generatie kinderen. Hahn (2006) hield een telefonisch enquête onder de verzorgers van 40 kinderen, in de leeftijd van 0-13 jaar, en constateerde geen aan chemotherapie in utero gerelateerde problemen bij deze groep. Van Calsteren (2006) kon bij cardiaal en neurologisch onderzoek geen ontwikkelingsstoornis vaststellen in een kleine groep van 10 kinderen van 0 tot 6 jaar, (hoewel er een trend te zien was in een iets dunnere ventrikelwand bij de kinderen die blootgesteld waren aan chemotherapie in utero). De ontwikkeling van kinderen die gezond geboren worden na blootstelling aan chemotherapie voor borstkanker in utero lijkt dus in de meeste gevallen normaal, maar de follow-up van deze groep is nog te kort voor een definitieve conclusie.

Mir (2007) publiceerde een review over het gebruik van andere middelen. Bij negen gedocumenteerde casus over paclitaxel werden geen aangeboren afwijkingen gevonden. Dit gold ook voor de zes vrouwen die docetaxel kregen en vijf die met vinorelbine behandeld werden. Deze middelen werden tijdens het tweede of derde trimester toegediend. De mediane follow-up van de kinderen varieerde tussen de 16 en 23 maanden. Drie kinderen, van wie de moeder de laatste drie weken voor de partus chemotherapie had gekregen, hadden een anemie of neutropenie. Amant (2010) concludeerde dat, hoewel over de veiligheid van de taxanen nog slechts beperkte informatie aanwezig is, deze middelen waarschijnlijk met beperkt risico gegeven kunnen worden tijdens de zwangerschap.

Ondersteunende therapie
Tijdens chemotherapeutische behandeling is in sommige gevallen ondersteunende medicatie aangewezen. Het gebruik van metoclopramide, alizapride, 5-HT antagonisten, NK1 antagonisten, corticosteroïden, GCS-F en erythropoëtine, kan indien nodig, tijdens de zwangerschap toegediend worden [Gralla 1999; Amant 2010]. Extra aandacht moet worden besteed aan het type corticosteroïden; methylprednisolon en hydrocortison worden beter in de placenta gemetaboliseerd dan dexa/betamethason, waardoor een kleinere hoeveelheid de foetale circulatie bereikt [Blanford 1977]. Lange termijn opvolging van kinderen die antenataal verschillende malen betamethason hebben gekregen voor longmaturatie, toont een toename van aandachtsproblemen en spasticiteit [Crowther 2007]. Dus bij het gebruik van corticosteroïden als antiëmeticum of ter preventie van een allergische reactie, heeft methylprednisolon of hydrocortison de voorkeur.

Chemotherapie in relatie tot de partus
Chemotherapie moet niet later dan bij een amenorrhoeduur van 35 weken gegeven worden. Neutropenie tijdens de partus en langdurige blootstelling van een pasgeborene aan chemotherapie, kort voor de partus toegediend, verhoogt de kans op complicaties voor moeder en kind [Amant 2010]. Bij voorkeur dient gestreefd te worden naar het voldragen van de zwangerschap (≥ 37 weken).

Endocriene therapie
Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat tamoxifen gebruik tijdens de zwangerschap kan leiden tot congenitale afwijkingen bij de foetus [Chamness 1979; Diwan 1997]. Er zijn zes gevallen beschreven over tamoxifengebruik tijdens de zwangerschap [Barthelmes 2004; Isaacs 2001; Koizumi 1986; Ökzüzoglu 2002; Tewari 1997]. Eén kind werd geboren met afwijkingen aan de genitalia en een tweede kind, dat ook blootgesteld was aan andere potentieel toxische stoffen, had een craniofaciaal defect. Bij de vier andere kinderen werden geen afwijkingen gevonden. Aanvullende maar minder gedetailleerde informatie is verkregen van de producent van tamoxifen [Cullins 1994]. Uit 50 zwangerschappen ontstaan tijdens tamoxifengebruik werden 19 gezonde kinderen geboren, 10 hadden een geboorteafwijking, acht zwangerschappen eindigden in een abortus en van 13 zijn geen gegevens bekend. Abortus en congenitale afwijkingen zijn beschreven na blootstelling van de foetus aan LHRH analogon [Goldhirsch 2004; Jimenez-Gordo 2000]. Op grond van deze (weliswaar schaarse) gegevens moet hormonale behandeling (tamoxifen of LHRH analoga) tijdens de zwangerschap worden afgeraden.

Trastuzumab
In de literatuur zijn 14 casus beschreven van à terme geboren neonaten, in utero blootgesteld aan trastuzumab. Oligo- en/of anhydramnion was geconstateerd in 8/14 gevallen. Vier neonatale sterftes zijn beschreven, secundair aan respiratoir en renaal falen. Dit kan mogelijk verklaard worden door het feit dat HER2 expressie zeer sterk is op het foetale renaal epitheel, en sterk beïnvloed wordt door trastuzumab [Press 1990]. Een andere hypothese is dat trastuzumab zorgt voor inhibitie van vascular endothelial growth factor (VEGF), die de productie en re-absorptie van vruchtwater reguleert [Pant 2008]. De toediening van trastuzumab wordt in de zwangerschap niet aanbevolen [van der Sangen 2008].