MRISC-follow-up studie
  

Diagnostische accuratesse

Sensitiviteit / specificiteit
De systematische review van Lord (2007) is kwalitatief het beste uitgevoerd en levert daarom de meest betrouwbare schatting van de diagnostische accuratesse van MRI voor deze indicatie. Hieruit blijkt dat, op basis van 5 studies, de sensitiviteit stijgt als MRI wordt toegevoegd aan mammografie, namelijk 58% (95%CI 47-70) incrementele sensitiviteit. In absolute termen is de sensitiviteit van MRI in combinatie met mammografie 94% (95%CI 86-98).
De specificiteit was te heterogeen om te kunnen poolen in een meta-analyse; voor MRI in combinatie met conventionele testen varieerde deze tussen 77-96%. De auteurs schatten dat er per 1.000 screens 10-24 extra carcinomen worden opgespoord door MRI toe te voegen.
Twee studies gepubliceerd na deze systematische review bevestigen deze resultaten voor sensitiviteit en specificiteit [Bigenwald, 2008; Kuhl 2010]. Echter Hoogerbrugge (2008) rapporteert een veel lagere sensitiviteit van 71% voor MRI in combinatie met mammografie en 60% voor enkel MRI. De reden voor deze lagere sensitiviteit is onduidelijk. Weinstein (2009) vond een sensitiviteit voor MRI van 71% en een specificiteit van 79%.

Afkapwaarden
In de systematische review van Warner (2008) is de sensitiviteit van MRI bij BIRADS 3 niet significant verschillend van die bij BIRADS 4; de specificiteit is wel significant lager bij BIRADS 3 dan bij BIRADS 4 (86% vs. 96%). Bigenwald (2008) rapporteert ook de sensitiviteit volgens BIRADS score, met een schijnbare trend van dalende sensitiviteit bij stijgende BIRADS score maar met grote onnauwkeurigheid omwille van de kleine steekproefgrootte. Deze studie rapporteert geen cijfers voor specificiteit.

Subgroepen
Bigenwald (2008) rapporteert de sensitiviteit van MRI vs. mammografie per densiteit van het mammaweefsel. Helaas is deze studie klein en dus zijn de schattingen imprecies. Hun resultaten tonen een mogelijke trend van dalende sensitiviteit met stijgende densiteit van het mammaweefsel, maar de betrouwbaarheidsintervallen zijn heel wijd waardoor de trend niet significant is.
Sommige studies includeerden enkel vrouwen met een BRCA1/2 mutatie [Hoogerbrugge, 2008], andere includeerden vrouwen met een verhoogd risico, op basis van een mutatie of familiaire belasting [Bigenwald, 2008; Kriege, 2006; Kriege, 2007], of mammacarcinoom in de eigen voorgeschiedenis [Kuhl, 2010; Weinstein, 2009]. Er is geen duidelijk verschil in sensitiviteit en specificiteit tussen deze verschillende groepen, de heterogeniteit binnen elke groep is minstens even belangrijk als de heterogeniteit tussen de groepen: Hoogerbrugge en Weinstein rapporteren voor MRI een sensitiviteit van 60% en 71% respectievelijk, terwijl de andere studies een sensitiviteit rapporteren tussen 57-100%.

Ronde-effect
Alle studies includeerden vrouwen met verhoogd risico, welke in vele gevallen al een mammografie ondergingen voor de start van de studie, maar nog nooit een MRI. Hierdoor wordt de vergelijking tussen MRI en mammografie verstoord, omdat het voor MRI de eerste ronde is waarbij prevalente tumoren worden gevonden terwijl het voor mammografie niet meer de eerste ronde is.
Twee studies evalueerden een mogelijk ronde-effect [Hoogerbrugge, 2008; Kriege, 2006]. De eerste studie vond een daling van het aantal positieve MRI scans, namelijk 18% na de eerste ronde en 9% in de daaropvolgende ronden. Kriege (2006) vond een significante trend (p<0,001) voor het aantal positieve MRI scans over de verschillende ronden: 12,9% in de eerste ronde, 11,3% in de tweede ronde, 12,7% in de derde ronde, 9,3% in de vierde ronde en 6,9% in de vijfde en daaropvolgende ronden. Deze studie evalueerde ook het effect van het ondergaan van een mammografie voor inclusie in de studie, en vond dat bij vrouwen met vroegere mammografie 14,9% positieve MRI scans en bij vrouwen zonder vroegere mammografie 8,3% positieve MRI scans (p<0,001). Opvallend werd in vrouwen zonder voorafgaande mammografie voor MRI een sensitiviteit van 57% gevonden voor invasieve mammacarcinoom. Ook voor mammografie zelf werd een significant verschil gevonden: er waren meer abnormale mammografieën (7,6%) bij vrouwen die voor het eerst een mammografie kregen dan bij vrouwen die al eerder een mammografie hadden (5,6%, p=0,09).

Voorspellende waarden
De voorspellende waarden zijn rechtstreeks afhankelijk van de prevalentie van de uitkomst in de studiepopulatie. De prevalentie varieerde van 2,6 tot 9,5%. Deze prevalentie is natuurlijk afhankelijk van de follow-up tijd aangezien de meeste studies follow-up gebruikten voor het verifiëren van de negatieve testen. De studie met de laagste prevalentie [Kriege, 2007] had een follow-up van 2,9 jaar, de studie met de hoogste prevalentie [Bigenwald, 2008] rapporteerde geen follow-up duur, enkel studieduur namelijk 9 jaar.

Twee systematische reviews [Granader; 2008; Warner, 2008] rapporteren ook zeer uiteenlopende positief voorspellende waarden voor MRI tussen 3-79%, voor mammografie tussen 6-100%. De combinatie MRI in combinatie met mammografie heeft een PVW tussen 3-79%.
Hoogerbrugge rapporteert voor MRI een positief voorspellende waarde van 17%, in een andere studie [Kuhl, 2010] werd een PVW van 48% voor MRI gevonden, ten opzichte van 39% voor mammografie en 40% voor de combinatie van MRI in combinatie met mammografie.
Kriege (2006) rapporteert voor MRI een PVW van 3,7-10,8%, afhankelijk van de ronde maar zonder een significante trend. Voor invasieve carcinomen vond dezelfde studie voor mammografie wel een significant hogere PVW indien het de eerste mammografie betrof (22%) dan bij vrouwen met eerdere mammografie (3,8%, p=0,003). Voor MRI werd geen significant verschil gevonden: PVW 16% bij eerdere mammografie ten opzichte van 6,6% zonder eerdere mammografie (p=0,18).

De negatief voorspellende waarden worden in de twee systematische reviews [Granader, 2008; Warner, 2008] niet gerapporteerd, omwille van de moeilijkheid om negatieve testen te verifiëren.
Slechts een studie rapporteert de negatief voorspellende waarde [Kuhl, 2010]: MRI 99,9%, mammografie 98,9%, MRI + mammografie 100%.

Effect op kwaliteit van leven
We vonden een studie die het effect van screening op de kwaliteit van leven evalueerde in deze hoogrisico groep [Rijnsburger, 2004]. De auteurs rapporteren geen effect van de screeningsmodaliteit op de levenskwaliteit, zij vonden wel een significant effect van bijkomende diagnostische evaluatie die veranderde over de tijd.
Ook is er een schijnbaar grotere proportie vrouwen die pijn en ongerief rapporteren bij mammografie dan bij MRI, en schijnbaar een grotere proportie ongerustheid/angst bij MRI dan bij mammografie (geen statistische toetsing).

Effect op morbiditeit inclusief behandelingen voor mammacarcinoom
Een studie vond geen significant verschil tussen MRI gedetecteerde carcinomen en anders gedetecteerde carcinomen wat betreft de grootte, gradering, oestrogeen/progestageen receptor en tumortype [Kriege, 2007]. De tumoren die gevonden werden met MRI waren significant minder lymfklierpositief (6% vs. 44%, p=0,02). Ten opzichte van mammografie is MRI significant meer sensitief voor T1 tumoren, N0, niet-ductale tumoren en oestrogeenreceptor positieve tumoren. Een andere studie vond wel een significant verschil in grootte van de invasieve tumor bij screening met MRI in vergelijking met screening zonder MRI: 6 mm vs. 22 mm, p<0,0001 [Chereau, 2010].

In een systematische review werd gevonden dat het risico op terugroepen voor een foutpositief resultaat toeneemt met een factor 3 (RR 3,43-4,86), wat gelijk is aan 71-74 bijkomende oproepen voor foutpositieve resultaten per 1.000 screens. Hiermee gaan 7-46 bijkomende benigne percutane biopsieën gepaard (RR 1,22-9,50), en 2 bijkomende benigne chirurgische biopsieën (RR 2,0; 95%CI 0,5-8,0) [Lord, 2007]. Een toename van het aantal biopsieën werd ook gevonden in een latere studie, echter zonder statistische toetsing [Weinstein, 2009].

Wat betreft behandelingen waren er minder okselklierdissecties (43% vs. 68%, p=0,03), minder adjuvante chemotherapie (43% vs. 86%, p<0,0001) en minder radiotherapie (62% vs. 81%, p=0,05) [Chereau, 2010] bij screening met MRI ten opzichte van screening zonder MRI.

Een foutpositief resultaat van MRI + mammografie heeft geen effect op de eerdere keuze van de vrouw voor profylactische mastectomie of surveillance [Hoogerbrugge, 2008].

Effect op mortaliteit
Er zijn geen gerandomiseerde studies die het effect van het toevoegen van MRI aan het screeningsprogramma onderzoeken. Het is dan ook onbekend of de hogere sensitiviteit van MRI voor het diagnosticeren van mammacarcinoom zich ook vertaalt in een verminderde sterfte, hetzij mammacarcinoom-gerelateerde sterfte of algemene sterfte.
Gezien MRI al werd opgenomen in verschillende screeningsprogramma’s wordt het alsnog uitvoeren van een RCT sterk bemoeilijkt en zal deze er mogelijk nooit komen. Hierdoor zullen we het risico op overdiagnose en overbehandeling in deze groep met verhoogd risico mogelijk nooit kunnen kwantificeren.

Chereau (2010) vond geen significant verschil in driejaars ziektevrije overleving, metastasevrije overleving en totale overleving bij screening met MRI in vergelijking met screening zonder MRI. Er moet wel opgemerkt worden dat bij screening, overleving (in tegenstelling tot sterfte) een slechte uitkomstmaat is omdat deze verstoord wordt door lead-time bias. MRI kan het moment van diagnose vervroegen, maar aan de uiteindelijke sterfte niets veranderen.

MRISC-follow-up studie
Na het verschijnen van de uitgangsvraag zijn de lange termijn resultaten gepubliceerd van de MRISC-studie [Rijnsburger, 2010]. In deze studie heeft de MRI een sensitiviteit van 71%, een specificiteit van 90% en een PPV van 7,7%. Mammografie heeft een sensitiviteit van 41%, een specificiteit van 95% en een PPV van 8,5%. Het percentage tumoren ≤ 1 cm bedraagt 40,5%, het percentage lymfkliernegatieve tumoren bedraagt 70%. De overall vijfjaars overleving van 93% is hoger in vergelijking met de 74% overleving van historische cohorten die niet met MRI gescreend werden.
De detectie bij de genmutatiedraagsters bedroeg 62/1.000 screens, bij sterk verhoogd risico 24/1.000 screens en bij matig verhoogd risico 31/1.000 screens.
De studie laat zien, dat mammacarcinomen bij de BRCA1 genmutatiedraagsters een aparte groep vormen. Het betreft bijna altijd invasieve (93,5%), hooggradige (graad 3, 78%) carcinomen, optredend op jonge leeftijd (58% jonger dan 40 jaar). De sensitiviteit van mammografie is met 25% zeer laag, de sensitiviteit van MRI met 67% hoger. Het percentage intervalcarcinomen bedroeg 32%. Dit wijst op een hogere groeisnelheid, eerder beschreven door Tilanus-Linthorst (2007).