De criteria voor spoedverwijzing naar de klinische genetica vallen grotendeels samen met de indicatiestelling voor DNA-diagnostiek naar borstkankergenen in het algemeen (zie flowchart).

Spoed DNA-diagnostiek naar een erfelijke oorzaak voor borstkanker is alleen zinvol als er a priori voldoende aanwijzingen zijn voor een erfelijke aanleg die consequenties zouden kunnen hebben voor de actuele behandeling van primaire borstkanker (zonder afstandsmetastasen) met als primair eindpunt/uiteindelijk doel overlevingswinst te bereiken, hoewel een secundair eindpunt kan zijn te komen tot een optimale behandelingskeuze (inclusief de uitslag van erfelijkheidsonderzoek) in overleg met de desbetreffende patiënte. Een vrouw met borstkanker op basis van een BRCA1/2 mutatie heeft, in vergelijking met een non-BRCA1/2 borstkankerpatiënte, een relevant verhoogd risico op een tweede primaire tumor, meestal contralateraal. Hoe hoog dit risico is, is voor een individuele patiënte mede afhankelijk van verscheidene factoren (zie hiervoor verder bij ‘risico op contralaterale borstkanker’). Aantonen of uitsluiten van een BRCA1/2 mutatie kan belangrijk zijn bij de besluitvorming over de behandeling: borstsparend danwel amputatie eventueel in combinatie met een risicoreducerende contralaterale mastectomie (RRCM), meestal dan ook in combinatie met een borstreconstructie. Ook kan het consequenties hebben voor de keuze van het type systemische therapie, al dan niet in studieverband.
In onderstaande paragrafen worden de beschikbare gegevens beschreven met betrekking tot het risico op een ipsilateraal recidief/nieuwe primaire tumor en een contralateraal (voorstadium van) borstkanker in het geval van een BRCA1/2 mutatie, en effect van risicoreducerende (contralaterale) mastectomie. Resultaten uit prospectief, vergelijkend onderzoek zijn niet beschikbaar, en zullen er ook niet komen. De gepubliceerde data zijn veelal verkregen uit retrospectief onderzoek verricht in hoog-risico populaties en verzameld via de afdelingen klinische genetica/poliklinieken familiaire tumoren met de bekende beperkingen door bias betreffende patiëntenselectie (al/niet rekening houdend met datum genetisch onderzoek in relatie tot optreden kanker), survival, en informatie verkrijging (gegevens vaak verkregen op basis van vragenlijsten ingevuld door de patiënte zelf (vaak jaren na diagnose) en soms zelfs door familieleden).

Risico op ipsilateraal recidief
In meerdere studies is het risico op ipsilateraal recidief na borstsparende therapie bij BRCA mutatiedraagsters onderzocht, maar het overgrote deel van de artikelen betreft retrospectief onderzoek. Er zijn geen resultaten uit gerandomiseerd onderzoek, en meestal is geen onderscheid gemaakt tussen ‘recidief’ versus ‘nieuwe primaire tumor’. Vroege studies [Liebens 2007] met kleine aantallen BRCA mutatiedraagsters vonden meestal geen verhoogd risico op ipsilateraal recidief, en indien wel zonder negatief effect op de overleving. Een systematische review met meta-analyse betreffende 10 studies, met een follow-up van 2-14 jaar [Valachis A 2014], bij 526 BRCA-mutatiedraagsters en 2.320 controle patiënten rapporteert een ipsilateraal recidief/nieuwe tumor percentage van respectievelijk 17,3% (95%CI 11,4-24,2%) en 11% (95%CI 6,5-15,4%), met een relatief risico (RR) van 1,45 (95%CI 0,98-2,14; p=0,07). In 2 studies (n=893 patiënten) is separaat gekeken naar ipsilateraal ‘recidief’ versus een ‘nieuwe primaire tumor’, waarbij geen significant verschil werd gevonden voor een ‘recidief’ (RR 1,37; 95%CI 0,44-4,21; p=0,59) maar wel een trend voor een hoger risico op een ‘nieuwe primaire tumor’ (RR 2,07; 95%CI 0,99-4,36; p=0,05) voor BRCA-mutatiedraagsters versus controlepatiënten. Subgroep analyses gebaseerd op de mediane follow-up periode vonden geen verschil in recidiefpercentage tussen de 2 groepen in studies met een mediane follow-up < 7 jaar (6 studies, n=1.212, 11,7% en 8,9% respectievelijk, RR 1,38; 95%CI 0,53-3,60), maar wel een significant hoger risico op recidief voor BRCA-mutatiedraagsters in studies met een follow-up van > 7 jaar (5 studies, n=1.634, 23,7% en 15,9%, RR 1,51; 95%CI 1,15-1,98, p=0,003). Er was geen verschil tussen BRCA1- en BRCA2-mutatiedraagsters. In 3 van deze studies is ook gekeken naar uitkomst: in 2 studies werd geen overlevingsverschil gevonden tussen de groepen, en 1 studie observeerde een slechtere borstkanker-specifieke sterfte voor mutatiedraagsters. Adjuvante chemotherapie was geassocieerd met een lager risico op recidief, voor tamoxifen konden er geen analyses gedaan worden. Drooger (2015) concludeert dat er vooralsnog onvoldoende aanwijzingen zijn voor mogelijk negatieve effecten van (therapeutische) radiotherapie.
De indicaties voor unilaterale mastectomie zijn voor BRCA mutatiedraagsters niet anders dan voor sporadische borstkankerpatiënten. Op grond van de beschikbare literatuur is borstsparende behandeling van unilaterale borstkanker ook voor een BRCA mutatiedraagster die dat wenst een verantwoorde behandelkeuze.

Risico op contralaterale borstkanker
Verschillende studies (met de eerder genoemde beperkingen) onderzochten het risico op een nieuwe primaire tumor in de contralaterale borst (dwz DCIS/invasieve borstkanker) en vonden steeds een relevant verhoogd risico voor BRCA-mutatiedraagsters in vergelijking met niet mutatiedraagsters of sporadische borstkankerpatiënten. De gepubliceerde 10-jaars risico’s op contralaterale borstkanker voor de totale groep mutatiedraagsters varieerden tussen 17% en 40% [vd Broek 2016], en waren hoger voor BRCA1- dan voor BRCA2-mutatiedraagsters, respectievelijk 20-42% en 10-30%. [vd Broek 2016]. Het risico op contralaterale borstkanker was hoger voor vrouwen die op jonge leeftijd (versus op hogere leeftijd) een eerste borstkanker ontwikkelen; zo waren de 10-jaars risico’s op contralaterale borstkanker respectievelijk 24-31% versus 8-21% voor vrouwen die <41 en ≥41 jaar een eerste borstkankerdiagnose kregen (met ook weer lagere risico’s voor BRCA2- versus BRCA1-mutatiedraagsters). Uit de verrichte retrospectieve studies blijkt dat zowel adjuvante chemotherapie als adjuvante endocriene therapie een risicoreducerend effect hebben op het contralaterale borstkankerrisico, van respectievelijk 40-50% en circa 50% [Reding 2010, Philips 2013]. Het effect van Risico Reducerende Salpingo-Ovariëctomie (RRSO) op het contralaterale borstkankerrisico is onvoldoende onderzocht. In de studies van Domchek en Basu [Domchek 2010, Basu 2015] werd er na RRSO geen risicoreductie van contralaterale borstkanker gevonden. Mede gezien de gesuggereerde bias en beperkingen bij dit type studies/analyses [Heemskerk-Gerritsen 2015A] zijn er onvoldoende aanwijzingen dat RRSO van invloed is op het risico op contralaterale borstkanker.

Het effect van Risico Reducerende Mastectomie (RRM) (zowel Risico Reducerende Bilaterale Mastectomie (RRBM), als Risico Reducerende Contralaterale Mastectomie (RRCM) na eerdere unilaterale mastectomie) bij een BRCA-mutatiedraagster met borstkanker is ondertussen in drie niet overlappende studies onderzocht [Evans 2013, Metcalfe 2014, Heemskerk-Gerritsen 2015B] maar ook hier betreft het met name retrospectieve studies met de bekende beperkingen (geen data uit gerandomiseerde studies beschikbaar). De meeste RRCM patiënten hadden een vroeg stadium borstkanker (overgrote meerderheid stadium I/II), en ondergingen RRCM veelal na een therapievrij interval. In alle studies was het risico op een contralaterale nieuwe tumor na RRCM voor BRCA-mutatiedraagsters significant gereduceerd met >95%, hoewel de follow-up periode na RRCM in de verschillende studies niet altijd lang was [Heemskerk-Gerritsen 2015B]. Heemskerk-Gerritsen beschrijft voorts dat bij mutatiedraagsters die na borstkanker opgevolgd werden het stadium van de contralaterale borsttumor bij diagnose meestal gunstig was (Tis/T1 bij 87%, okselkliernegatief in 79%). In laatstgenoemde studie was de 10-jaarsoverleving in de RRCM- en de surveillance-groep respectievelijk 89% en 82%, en na 15 jaar 86% en 74%, HR 0,49 (95%CI 0,29-0,82, aangepast voor RRSO). In een additionele analyse, waarbij de follow-up start 2 jaar na de primaire borstkankerdiagnose (uitsluiting van patiënten in de surveillance groep die overlijden <2 jaar na primaire diagnose) wordt de HR minder scherp (0,55, 95%CI 0,32-0,95) wat aangeeft dat de resultaten beïnvloed worden door de studiedesign/analysemethode, hetgeen ook bij de andere studies aan de orde is. Voorts kan de gevonden overlevingswinst in deze studie niet volledig verklaard worden door het voorkomen van overlijden ten gevolge van contralaterale borstkanker, wat ondersteunt dat de uitkomst na borstkanker mede wordt bepaald door de kenmerken en prognose van de primaire borstkanker.