Inleiding 
Er is gekozen om de risico’s op borstkanker weer te geven door middel van LTR’s. Het risico voor een Nederlandse vrouw om tussen 0 en 75-jarige leeftijd borstkanker te krijgen is ongeveer 10% (9,94; www.cijfersoverkanker.nl, cohort 2005-2009). In Nederland is de ondergrens voor indicatie screening buiten het BVO een LTR van 20%. Deze ondergrens berust echter niet op wetenschappelijk bewijs, noch zijn er gegevens over de (kosten)effectiviteit van deze benadering. Wel is deze grenswaarde vergelijkbaar met internationale richtlijnen [NICE 2013, NCCN guideline breast cancer 2016].

In deze module wordt op de volgende onderwerpen ingegaan:
1. de start- en eindleeftijd van screening met mammografie buiten het BVO,
2. de waarde van periodiek borstzelfonderzoek en klinisch borstonderzoek,
3. criteria voor verwijzing naar klinische genetica

Voor beleid bij atypische benigne borstafwijkingen: atypische (ductale of lobulaire) hyperplasie, flat epithelial atypia, LCIS, papillaire laesies, complex sclerosende laesies (radial scars) en phylloïdestumor wordt verwezen naar de betreffende module(s) elders in de richtlijn.

Overwegingen voor de start- en eindleeftijd van screening buiten het bevolkingsonderzoek (BVO)
Verhoogd risico op basis van familiaire belasting
Er wordt voor het screeningsbeleid bij een verhoogd risico op borstkanker een indeling in twee risicocategorieën gebruikt indien geen mutatie is aangetoond. De risicoinschatting geschiedt vervolgens op basis van familieanamnese.

• matig verhoogd risico (geschat LTR 20-30%) met extra controles buiten BVO van 40-50 jaar
• sterk verhoogd risico (geschat LTR 30-40%) met extra controles buiten BVO van 35-60 jaar

Mutatiedraagsterschap
BRCA1/2 mutatiedraagsters
In 2012 adviseerde de richtlijn voor BRCA1/2 mutatiedraagsters screening met MRI vanaf 25 tot 60 jaar, mammografie vanaf 30 tot 60 jaar, en vanaf 60 tot 75 jaar eens per twee jaar mammografie. In geval van een BRCA1/2 mutatie is het reparatiemechanisme van dubbelstrengs DNA breuken inadequaat. Ioniserende straling (zowel hoge dosis therapeutische als lage dosis diagnostische straling) kan leiden tot dergelijke DNA schade. BRCA1/2 mutatiedraagsters hebben daardoor een verhoogde gevoeligheid voor ioniserende straling en een verhoogde kans op stralingsgeïnduceerde borstkanker [Powell 2003, Pijpe 2012]. Volgens de stralingsrisico modellen van Preston is dit effect groter naarmate de vrouw jonger is [Preston 2002, 7e Biological Effects of Ionizing Radiation Committee (BEIR VII) 2006]. Daarnaast is de sensitiviteit van mammografie, zeker bij BRCA1-mutatiedraagsters, laag. In een retrospectieve multicenter studie bij BRCA1-mutatiedraagsters bleek bovendien dat bij screening met MRI en mammografie slechts 2% van de tumoren alleen met mammografie werden ontdekt [Obdeijn 2014]. In een meta-analyse van zes prospectieve screeningstrials bleek dit 3,9% [Phi 2016]. Hierdoor staat de waarde van mammografie en de leeftijd waarop gestart moet worden met mammografie (naast MRI) ter discussie.
Voor BRCA1-mutatiedraagsters is een modelmatige analyse uitgevoerd waarbij het huidige screeningsprotocol (jaarlijks MRI en mammografie) vergeleken wordt met een protocol waarbij naast het jaarlijks MRI onderzoek, de mammografie uitgesteld wordt tot het 40e jaar [Obdeijn 2016]. De risico’s van stralingsgeïnduceerde borstkanker en borstkankersterfte werden geschat met behulp van stralingsrisicomodellen en de kosteneffectiviteitsanalyse werd gedaan door middel van MISCAN. Uitstel van mammografie tot het 40e jaar liet slechts een geringe stijging zien in borstkankersterfte terwijl de sterfte door stralingsgeïnduceerde borstkanker met 50% afnam. Het netto effect van screening met mammografie tussen het 30e en 39e jaar bleek zeer gering of zelfs negatief.
In de bovengenoemde meta-analyse [Phi 2016] bleek de toegevoegde waarde van mammografie als al met MRI wordt gescreend voor BRCA2-mutatiedraagsters hoger dan bij BRCA1-mutatiedraagsters: 12,6% van de tumoren werd alleen met mammografie ontdekt.

De richtlijn van 2012 adviseerde om BRCA1/2 mutatiedraagsters ouder dan 60 jaar eens per twee jaar te screenen met behulp van mammografie. Saadatmand (2014) heeft bij BRCA1/2-mutatiedraagsters die borstkanker kregen op 60 jaar of oudere leeftijd het tumorstadium vergeleken tussen vrouwen die jaarlijks en die iedere twee jaar mammografie ondergingen. Bij vrouwen die eens per twee jaar met mammografie gescreend werden, werd 53% van de tumoren geclassificeerd als ongunstig versus bij 21% van de vrouwen die een jaarlijkse mammografie ondergingen. Een ongunstig stadium werd gedefinieerd als ≥T2, N+ of M+ op het moment van detectie. Ook voor BRCA1/2-mutatiedraagsters van 60 jaar en ouder lijkt dus jaarlijkse screening geïndiceerd. Deze screening zou kunnen bestaan uit continuering van het schema van vrouwen jonger dan 60 jaar, een jaarlijks mammogram of jaarlijkse beeldvorming middels alternerend mammografie en MRI. Vanwege het ontbreken van studies is niet mogelijk om een uitspraak te doen over het meest kosteneffectieve protocol.

De waarde van periodiek borstzelfonderzoek en klinisch borstonderzoek
Periodiek borstzelfonderzoek
Periodiek borstzelfonderzoek als screeningsmethode wordt ook bij aangetoonde mutaties niet aanbevolen als methode om sterfte aan borstkanker te verminderen. Kennis van het eigen lichaam kan echter wel een belangrijke functie hebben bij het herkennen van afwijkingen in de borst(en).

Klinisch borstonderzoek
Er is weinig literatuur over de meerwaarde van klinisch borstonderzoek als screeningsmiddel (met als eindpunt detectie borstkanker) voor vrouwen met een familiaire belasting die buiten het bevolkingsonderzoek worden gecontroleerd. Voorts is de beschikbare literatuur erg heterogeen (en derhalve niet goed vergelijkbaar). In de systematische review van Roeke (2014) wordt gevonden dat de meerwaarde van klinisch borstonderzoek, als er ook beeldvorming met MRI plaatsvindt, niet aanwezig of minimaal is. Echter, als alleen met mammografie wordt gescreend dan heeft klinisch borstonderzoek wel meerwaarde ten aanzien van de detectie van borstkanker [Provencher 2016].

Het klinisch borstonderzoek kan plaats vinden tijdens het polikliniekbezoek, wat een gelegenheid is om met de gescreende vrouwen contact te hebben. Behalve het klinisch borstonderzoek en de uitslag van het beeldvormend onderzoek, waarbij eventueel overleg met de radioloog mogelijk is over aanvullend onderzoek, kunnen bij het polibezoek ook andere zaken zoals genetisch onderzoek van ongeteste personen/dochters, anticonceptie (voor de desbetreffende persoon, alsook voor kinderen), kinderwens, ontwikkelingen in de familie (op het gebied van kanker), terugkoppeling veranderende inzichten, moment verwijzing naar gynaecoloog en dergelijke aan de orde komen. Dit klinische contact is daarom ook waardevol voor vrouwen die met MRI worden gescreend.

Criteria voor verwijzing naar de klinische genetica en indicaties voor screening buiten het BVO
Bij verwijzing naar de klinische genetica wordt een risico-inschatting gemaakt op grond van anamnese en uitgebreide familieanamnese. Daaruit kan een indicatie voor DNA-diagnostiek volgen. Als er onvoldoende reden is voor DNA-diagnostiek worden eventuele controleadviezen voor adviesvrager en naaste familieleden gebaseerd op de familiaire risicoschatting. Psychosociale begeleiding maakt desgewenst onderdeel uit van het traject. De communicatie van de genetische uitslagen naar de familieleden verdient speciale aandacht.

DNA-diagnostiek
In het algemeen wordt een DNA-onderzoek aangeboden als de detectiekans op een mutatie voldoende hoog wordt ingeschat (meer dan 5%). Deze detectiekans is afhankelijk van de persoonlijke voorgeschiedenis en de familiaire belasting (leeftijd van diagnose borstkanker, optreden bilaterale borstkanker, al dan niet triple negatieve borstkanker, aantal aangedane verwanten, zie ook flowchart). DNA-diagnostiek wordt in principe aangevraagd door de klinisch geneticus. De reden voor dit beleid is de klinische en genetische heterogeniteit van veel tumorsyndromen, de psychosociale belasting die gepaard gaat met erfelijkheidsonderzoek en het begeleiden van familieonderzoek indien een aanleg gevonden is.

Triple negatieve borstkanker
Triple negatieve borstkanker (TNBK: ER-/PR-/HER2Neu-) komt voor bij 15-20% van alle borstkankerpatiënten en komt vaker voor bij BRCA-mutatiedraagsters. Er is onderzocht of TNBK (en de diagnoseleeftijd) als enige factor voldoende reden is voor verwijzing naar de klinische genetica en voor DNA diagnostiek.

Er zijn 12 studies die in ongeselecteerde cohorten van TNBK patiënten beschrijven wat de detectiekans op een BRCA-mutatie is [Gonzalez-Angulo 2011, Hartman 2011, Fostira 2012, Meyer 2012, Pern 2012, Robertson 2012, Rummel 2013, Wong-Brown 2015, Palomba 2014, Sharma 2014, Couch 2015, Muendlein 2015]. De grootte van de cohorten varieert van 30 tot 1.824 patiënten en de kans op detectie van een BRCA-mutatie varieert in deze cohorten van 9 tot 19%. De kans op detectie van een BRCA-mutatie varieert bij een diagnoseleeftijd beneden de 50 jaar tussen 13-28% [Gonzalez-Angulo 2011, Hartman 2011, Fostira 2012, Meyer 2012, Pern 2012, Robertson 2012, Rummel 2013, Wong-Brown 2015, Sharma 2014, Couch 2015] en bij een diagnoseleeftijd beneden de 60 jaar tussen 11-21% [Fostira 2012, Robertson 2012, Rummel 2013, Wong-Brown 2015, Sharma 2014, Couch 2015].