Inleiding
Een toenemende leeftijd is de één van de belangrijkste risicofactoren voor het krijgen van borstkanker. Daarnaast zijn ook andere factoren bekend die van invloed zijn op de kans op het ontwikkelen van borstkanker. Genetische risicofactoren en bestraling in de voorgeschiedenis worden in deze module besproken, een globaal overzicht van andere factoren is te vinden in de tabel van het RIVM [Voogd 2014].

Literatuurbespreking
Genetische risicofactoren
In de afgelopen 20 jaar is een groot aantal genetische risicofactoren ontdekt. Het voorkomen in de verschillende populaties en de mate van risicoverhoging is met name voor de zeldzamere en meer recent ontdekte genetische risicofactoren nog onvoldoende uitgekristalliseerd, mede door gebrek aan goede prospectieve data.

BRCA1/2 mutaties
Mutaties in het BRCA1- en BRCA2-gen zijn de meest bekende genetische risicofactoren met een zeer sterk verhoogd cumulatief borstkankerrisico (LTR= lifetime risico). Een Nederlandse studie geeft een LTR (tot 70 jaar) van 35-83 % voor BRCA1-mutatiedraagsters en 41-86% voor BRCA2-mutatiedraagsters [Vos 2015]; terwijl een prospectieve Britse studie uitkwam op respectievelijk 44-75% en 41-70% [Mavaddat 2013].

Zeldzame tumorsyndromen
Daarnaast zijn er zeldzamere tumorsyndromen waarbij het risico op borstkanker verhoogd is, zoals Cowden/PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (PHTS) (PTEN), Peutz-Jeghers syndroom (STK11), Li-Fraumeni syndroom (TP53), familiair diffuus maagcarcinoom (CDH1) en neurofibromatosis type 1 (NF1). Betrouwbare schattingen van het borstkankerrisico bij TP53-, PTEN- en STK11-mutatiedraagsters zijn niet beschikbaar, terwijl het relatieve risico op borstkanker bij NF1-, en CDH1- mutatiedraagsters geschat wordt op respectievelijk 2,6 (2,1-3,2) en 6,6 (2,2-19,9) [Easton 2015]. De komende periode zullen naar verwachting nog meer zeldzame tumorsyndromen geïdentificeerd worden. Multidisciplinair overleg met betrokkenheid van een klinisch geneticus wordt hiervoor geadviseerd voor afstemming/bespreking van de concrete adviezen. Voor meer informatie over deze en andere tumorsyndromen en surveillance adviezen zie ook de website van de VKGN.

Andere genetische risicofactoren.
Inmiddels wordt bij vermoeden op erfelijke aanleg voor borstkanker toenemend diagnostiek ingezet door middel van ‘genpanel testing’ waarbij simultaan een aantal genen wordt onderzocht die geassocieerd zijn met borstkanker [Kurian 2014, Li 2016, Tung 2016]. Daaronder bevinden zich de bovengenoemde genen betrokken bij bekende kankersyndromen, maar ook ‘medium risk’ genen die geassocieerd zijn met een veelal minder sterke verhoging van het borstkanker risico, zoals CHEK2, PALB2, en ATM. Voor de meeste van deze laatstgenoemde genen is het cumulatief borstkanker risico minder duidelijk gedefinieerd en veelal ook lager dan het risico bij een BRCA1/2-mutatie. De klinische implicaties ten aanzien van borstkankerscreening, preventie, behandeling en genetische cascadescreening zijn in deze gevallen nog onvoldoende evidence based en behoeven nader onderzoek [Thompson 2016, Desmond 2015]. De beschikbare informatie over laatstgenoemde genen wordt hieronder meer specifiek beschreven.

• CHEK2
  In Nederland wordt bij DNA-onderzoek op indicatie erfelijke borstkanker naast BRCA1 en BRCA2 sinds september 2014 simultaan ook onderzoek naar de c.1100delC foundermutatie in CHEK2 verricht. Reden hiervoor is het relatief frequente voorkomen van deze mutaties in de Nederlandse populatie (ca. 1%) en in families met clustering van borstkanker (ca. 5%) en het feit dat er veel onderzoekresultaten zijn over het geassocieerde borstkanker risico.
  Meta-analyses van Weischer (2008) en Yang (2012) vonden Odds Ratios (OR’s) voor borstkanker bij CHEK2 heterozygote mutatiedraagsters van 2,7 (2,1-3,4) resp. 2,3 (1,8-3,1) bij ongeselecteerde patiënten, van 2,6 (1,3-5,5) resp. 2,8 (2,3-3,4) bij vroeg ontstane borstkanker en van 4,8 (3,3-7,2) resp. 3,7 (2,6-5,3) bij het familiair voorkomen van borstkanker. Bij het familiair voorkomen van borstkanker is het cumulatieve risico op borstkanker voor CHEK2 mutatiedraagsters op 70-jarige leeftijd 37% in de meta-analyse van Weischer (2008) en 27% in de meta-analyse van Yang [Yang 2012].
  In een Nederlandse studie [Adank 2013], uitgevoerd bij borstkankerpatiënten/families zonder aangetoonde BRCA-mutatie (dat wil zeggen bekend op een afdeling klinische genetica/polikliniek familiaire tumoren), is gekeken naar het risico op borstkanker bij eerstegraadsverwanten van CHEK2 c.1100delC-geassocieerde borstkankerpatiënten (107 families) in vergelijking met dit risico bij eerstegraadsverwanten van borstkankerpatiënten die geen draagster zijn van de CHEK2 c.1100delC mutatie (314 families). In deze families wordt voor eerstegraads verwanten van CHEK2 mutatie-draagsters een LTR op borstkanker op 75 jarige leeftijd van 53% (95% CI; 44-62) gevonden terwijl dit voor eerstegraads verwanten van borstkankerpatiënten zonder CHEK2 mutatie 34% was (95% CI; 29-38). Het risico op borstkanker in de CHEK2 families neemt toe vanaf 35 jarige leeftijd, en het risico op een tweede primaire (meestal contralaterale) borstkanker is ook verhoogd (HR 2,1 (1,3-3,3)) [Adank 2013].
  In een Deense populatie studie bedraagt de HR voor ongeselecteerde CHEK2 heterozygoten 2,08 (1,5-2,9) [Naslund-Koch 2016]. De studie van Schmidt (2016) vond in ‘population based’ en ‘hospital based’ studies een OR voor borstkanker van 2,32 (1,95-2,75) voor CHEK2 heterozygoten en bij clinical genetics center-based’ studies een OR voor borstkanker van 2,46 (95%CI; 2,09-2,88). De bovenstaande getallen geven aan dat ook heterozygote CHEK2-mutatiedraagsters in Nederland een LTR op borstkanker hebben van ˃ 20%.
  In de publicatie van Tung (2016), geschreven door een Amerikaanse expertgroep, wordt uitgebreid ingegaan op de risicoschatting voor CHEK2 mutatiedraagsters en de leeftijdsspecifieke adviezen voor surveillance voor de verschillende settings. Er wordt voorgesteld om bij draagsters van de c.1100delC mutatie zonder familiaire belasting mammografie screening vanaf 40 jaar te adviseren omdat vanaf die leeftijd het 5-jaars risico op borstkanker >1 % is.
  Muranen (2016) beschrijft dat andere genetische factoren uitgedrukt in de Polygenetic Risk Score (PRS) de kans op borstkanker bij zowel draagsters als niet draagsters van de CHEK2 c.1100delC mutatie kunnen beïnvloeden. Een lage PRS score zou bij een CHEK2-mutatiedraagster in de algemene populatie gepaard gaan met een lifetime risico op borstkanker van <20% terwijl een hoge PRS score gepaard zou gaan met een lifetime risico van >30%. Het is nog te vroeg om deze PRS (ook te gebruiken voor vrouwen uit non-CHEK2 families) aan te bieden in de praktijk. In de klinisch genetische praktijk in Nederland wordt vooralsnog alleen CHEK2 onderzoek aangeboden binnen een familiaire setting aangezien de consequenties voor het controleadvies bij CHEK2-mutatiedraagsters in de algemene populatie nog onvoldoende duidelijk zijn.
  Homozygotie voor de c.1100delC mutatie, of compound heterozygotie voor c.1100delC en een andere CHEK2-mutatie is zeldzaam en gaat gepaard met een sterk verhoogd risico op borstkanker vergelijkbaar met BRCA-mutatiedraagsters [Adank 2011]
• PALB2
  Voor PALB2-mutatiedraagsters is het risico op borstkanker tot 70-jarige leeftijd gemiddeld 35%, variërend tussen 33% voor vrouwen zonder eerstegraads verwanten met borstkanker en 58% in geval van twee eerstegraads verwanten met borstkanker voor het 50e jaar [Antoniou 2014]. Thompson (2015) beschrijft voor PALB2-mutatiedraagsters een OR van 6,58 (2,3-18,9). Cybulski beschrijft een OR van 4,39 (2,30-8,37) voor twee foundermutaties in PALB2 [Cybulski 2015]. Het geschatte relatieve risico op borstkanker voor PALB2-mutatiedraagsters is 5,3 (3,0-9,4) [Easton 2015]. De frequentie van voorkomen van PALB2-mutaties in de Nederlandse populatie is op dit moment niet bekend.
• ATM
  Voor ATM-mutatiedraagsters is het gemiddelde risico op borstkanker tot 70-jarige leeftijd 38%, maar bij één specifieke mutatie, (c.7271T>G), is dit risico 69% [van Os 2016]. Het geschatte relatieve risico op borstkanker voor ATM-mutatiedraagsters is 2,8 (2,2-3,7) [Easton 2015]. De frequentie van voorkomen van ATM-mutaties in de Nederlandse populatie is op dit moment niet bekend.

Geen mutatie aangetoond
Indien bij DNA-onderzoek naar borstkankergenen geen mutatie is aangetoond, hebben vrouwelijke eerstegraads verwanten van de index casus een LTR variërend van ca. 10 tot 40%. Bij het familiair voorkomen van borstkanker hangt het LTR op borstkanker voor verwanten af van het aantal aangedane verwanten, van de leeftijd waarop borstkanker bij familieleden is opgetreden, of er sprake is van bilateraal borstkanker, en de mate van verwantschap (eerste of tweedegraads). Als uitsluitend sprake is van verwanten met borstkanker in de 3e graad, is het LTR op borstkanker onvoldoende verhoogd om screening buiten het BVO te rechtvaardigen. Zie flowcharts aan het einde van de module.

Bestraling in de voorgeschiedenis

De vrouwen die thorax- of okselbestraling hebben ondergaan vóór het 40ste levensjaar [Sung 2011] [Dekker 2015] hebben een sterk verhoogde kans op borstkanker. Deze vrouwen komen vanaf 8 jaar na de radiotherapie, afhankelijk van de bestralingsdosis, in aanmerking voor een vergelijkbaar screeningsprogramma als BRCA mutatiedraagsters, te coördineren via de BETER poli’s in verschillende ziekenhuizen, zie www.beternahodgkin.nl. Zie voor aanvullende informatie over de exacte definitie van risicogroepen en het bijbehorende screeningsbeleid voor borstkanker na behandeling van kinderkanker de skion richtlijn (follow-up na kinderkanker deel 1 aanbevelingen, deel 2 achtergrond en deel 3 arbeid en maatschappij).