Er zijn geen conclusies beschreven

Inleiding

Adjuvante systemische therapie wordt toegediend in aanvulling op de primaire locoregionale behandeling van borstkanker met als belangrijkste doel metastasering op afstand te voorkomen. Door de aanpak van micrometastasen kan de ziektevrije en totale overleving aanzienlijk worden verbeterd. Adjuvante systemische therapie leidt niet alleen tot vermindering van de kans op metastasen op afstand maar ook tot vermindering van de kans op locoregionale terugkeer van ziekte. De therapie kan bestaan uit chemotherapie, al dan niet gecombineerd met blokkade van de epidermale groeifactorreceptor type 2 (HER2), endocriene therapie of de combinatie van chemotherapie gevolgd door endocriene therapie. De periodieke meta-analyses van alle adjuvante borstkankertrials door de Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) tonen dat adjuvante chemotherapie de ziektevrije- en totale overleving van alle patiëntengroepen met een vroeg stadium borstkanker verQbetert [EBCTCG 2005, 2008, 2010, 2012].

Indicaties

Elke patiënt met een resectabele borstkanker kan in principe baat hebben bij behandeling met adjuvante systemische therapie. De kans op occulte metastasen is echter niet voor elke patiënt gelijk. Een goede selectie van patiënten die baat kunnen hebben bij de adjuvante therapie is belangrijk vanwege bijwerkingen en kosten van deze therapieën. Risicoprofilering of prognosestratificatie houdt in dat patiënten met een goede prognose worden onderscheiden van de patiënten met een slechte(re) prognose. Doel hiervan is enerzijds patiënten te selecteren met een goede prognose waarbij de winst van adjuvante therapie te klein is om deze toe te dienen. Anderzijds is het doel om patiënten te selecteren met een minder goede prognose en dus een hoger risico op recidief en ziekte-gerelateerde sterfte, bij wie adjuvante therapie wel geïndiceerd is. Klassieke prognostische factoren van borstkanker zijn de leeftijd en de performance status van de patiënt, naast tumorgerelateerde factoren als tumorgrootte, lymfklierstatus, hormoonreceptorstatus, HER2-status, Bloom en Richardson tumorgradering en proliferatie-index. Naast deze klassieke prognostische factoren zijn genexpressieprofielen van borstkanker ontwikkeld, waarmee het biologisch gedrag kan worden gekarakteriseerd. PREDICT 2.0 (www.predict.nhs.uk) is een gevalideerd predictiemodel voor het voorspellen van de prognose en de absolute reductie op recidief ziekteactiviteit en sterftekans van individuele patiënten door adjuvante systemische behandeling.

In retrospectieve studies is een leeftijd van 35 jaar of jonger een onafhankelijke risicofactor voor een slechtere prognose. In een serie van 2.970 patiënten < 50 jaar, van wie 315 < 35 jaar, hadden patiënten < 35 jaar vaker ongunstige tumorkenmerken, zoals een hooggradige tumor (57,1% vs. 34,0%), ER negatief (22,9% vs. 12,8%) of PR negatief (32,1% vs. 19,3%), met angioinvasie (40,0% vs. 33,5%) en/of HER2 positief (21,0% vs. 14,5%), dan patiënten van 35-50 jaar [Cancello 2010]. In 2 series waren de uitkomsten van DFS en OS van jonge patiënten met een luminal A type borstkanker goed en vergelijkbaar met die van de oudere patiënten [Cancello 2010, van der Hage 2011]. In de St. Gallen richtlijn uit 2015 en 2017 is het criterium van een jonge leeftijd geen aparte indicatie voor adjuvante chemotherapie.

Adjuvante chemotherapie wordt zinvol geacht bij een te verwachten absolute 10-jaars (borstkankerspecifieke) overlevingswinst van ten minste 3-5%. Adjuvante systemische chemotherapie wordt derhalve geadviseerd indien het absolute risico op 10-jaars borstkankerspecifiek overlijden minimaal 10(-15)% of meer bedraagt. Uit grote gerandomiseerde studies is bekend dat de relatieve reductie met adjuvante chemotherapie 40-60% bedraagt, wat resulteert in een minimale vermindering van de kans op 10-jaars sterfte van 3-5% (40-60% van 10-15%). Voor kans op recidief wordt gesteld dat de minimale kans op recidief ziekteactiviteit 25% moet bedragen om een minimale reductie van recidief van 10% te bereiken.

Gebruikmakend van de data van de SEER database komen patiënten met borstkanker met de volgende kenmerken in aanmerking voor adjuvante chemotherapie:

• een N+ tumor (m.u.v. graad 1 < 2 cm), of

• een ongunstige N0 tumor:

  • leeftijd < 35 jaar: graad 1 > 2 cm, graad 2 of 3 > 1 cm

  • leeftijd ≥ 35 jaar: graad 1 > 3 cm, graad 2 > 2 cm, graad 3 > 1 cm

• alle invasieve tumoren met HER2 overexpressie. Ook bij een grootte < 1 cm kan adjuvante systemische therapie worden overwogen (zie module adjuvant HER2).

De categorie patiënten met een ER positieve HER2 negatieve graad 2 tumor van 1-2 cm N0 en graad 1 met afmeting van 2-3 cm N0 vallen in de groep van een klinisch laag risico, wat ook bevestigd werd in de Mindact studie. In deze richtlijn heeft deze groep derhalve geen indicatie meer voor adjuvante chemotherapie.

In de prospectief gerandomiseerde multicenter MINDACT studie zijn 2.142 patiënten met pT1-2N0-N1 borstkanker met een discordante uitkomst van MammaPrint en klinische risico inschatting volgens AdjuvantOnline gerandomiseerd voor het volgen van de uitkomst van ofwel MammaPrint ofwel de klinische risico-inschatting [Cardoso 2016]. Bij een klinisch hoog risico gaf adjuvante chemotherapie bij patiënten met een laag risico MammaPrint uitslag geen significante winst in metastasevrije overleving. De 5-jaars metastasevrije overleving voor patiënten met een klinisch hoog risico en een laag risico MammaPrint was 95,9% bij degenen die chemotherapie hadden gekregen versus 94,4% bij de groep die geen chemotherapie had gekregen (absoluut verschil van 1,5%, HR voor afstandsmetastasen of overlijden met chemotherapie vs. geen chemotherapie 0,78; 95%CI 0,50-1,21). Een voordeel van chemotherapie kan niet helemaal worden uitgesloten gezien de korte follow-up en de grote betrouwbaarheidsintervallen in deze groepen, de ondergrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval van 5-jaars metastasevrije overleving bedroeg voor deze groep 92,5%. Indien er twijfel is over de indicatie voor adjuvante chemotherapie op basis van de klassieke prognostische factoren kan een genexpressieprofiel zoals MammaPrint of OncotypeDX als aanvulling op de klassieke prognostische factoren gebruikt worden bij patiënten ouder dan 35 jaar met een pT1-2N0 of pT1N1(maximaal 1 okselkliermetastase) ER positief en HER2 negatief invasief carcinoom NST (zie tabel). Bij de beslissing om de Mammaprint als genexpressieprofiel te gebruiken dient men zich te realiseren dat  het merendeel van de patiënten in de MINDACT studie 0 of 1 kliermetastase had(respectievelijk 79,0% en 14,1%), en dat slechts 4,5% en 2,3% 2 respectievelijk 3 kliermetastasen hadden. Het valt voorts op dat in de MINDACT studie 29,9% van de graad 3 tumoren een genetisch laag risico had, terwijl dit percentage in de oorspronkelijke studie van Van de Vijver slechts 11,8% bedroeg van de graad 3 tumoren [Van de Vijver 2002].

In de internationale literatuur wordt gesteld dat bij een 10-jaar borstkankerspecifieke overleving van 88% of hoger de meerwaarde van adjuvante chemotherapie ten opzichte van de potentiele risico's van deze behandeling te beperkt is en dientengevolge achterwege gelaten zou moeten worden. Indien predictiemodellen als PREDICT 2.0 voor de prognose van de individuele, onbehandelde patiënt met een ER positieve HER2 negatieve borstkanker op basis van de klassieke risicofactoren in de buurt komen van dit percentage, zou het toevoegen van een extra prognostische factor in de vorm van een genexpressie profiel wenselijk zijn. Onderstaand schema kan globaal aangehouden worden om te bepalen of een genexpressieprofiel ingezet zou kunnen worden. Hierbij is met slechts drie klassieke risicofactoren (T, N en graad) rekening gehouden. Bij twijfel over inzetten van een genexpressieprofiel kan ook een individuele prognose bepaald worden m.b.v. één der predictiemodellen.