Screening van vrouwen met een sterk verhoogd risico op borstkanker

Vrouwen met een sterk verhoogd risico op borstkanker wordt, naast screening met mammografie ook screening met MRI aangeboden. Het betreffen draagsters van een BRCA1/2 mutatie en hun eerstegraads familieleden, vrouwen met zeldzame syndromen met een hoog risico op borstkanker en vrouwen die op jonge leeftijd bestraling van de thorax hebben doorgemaakt. Zie voor details de module Screening buiten het bevolkingsonderzoek.

Evaluatie effect van neoadjuvante chemo(immuno)therapie (NAC)

Indien er bij een vrouw met borstkanker een indicatie is voor chemo(immuno)therapie wordt dit steeds vaker neoadjuvant toegediend. In principe wordt MRI geadviseerd om de tumoromvang te bepalen en om de respons op NAC te evalueren. Een accurate vaststelling van de omvang van het tumorresidu is van belang omdat dit het chirurgische plan mede bepaalt. In een meta-analyse van acht studies waarin de data van individuele patiënten (n=300) zijn gebruikt, is de grootste diameter van het tumorresidu bij klinisch onderzoek, echografie, mammografie en MRI vergeleken met de grootste diameter zoals vastgesteld door de patholoog [Marinovich 2015]. De omvang van het tumorresidu werd het best door MRI vastgesteld, alhoewel onderschatting en overschatting ook voorkwamen. Het verschil in afmeting zoals vastgesteld op MRI en door de pathologie wordt bepaald door het tumor subtype [McGuire 2011, Loo 2011]. Het verschil in afmeting is het grootst bij de ER-positieve/HER2-negatieve tumoren (onderschatting door MRI) en het kleinst bij triple-negatieve en de HER2-positieve tumoren. Ook een pathologisch complete respons wordt vaker correct vastgesteld bij triple-negatieve en HER2-positieve tumoren

In het MDO wordt bij de start van NAC besloten met welke beeldvormende techniek de respons op neoadjuvante chemotherapie geëvalueerd gaat worden. Zie voor details de module Neoadjuvante therapie.

MRI bij (verdenking op) recidief

In de meeste gevallen is een mammogram na een borstsparende behandeling zodanig goed te beoordelen dat een recidief betrouwbaar uit te sluiten is. Echter in geval van uitgebreide fibrose kan het voorkomen dat de beoordeling van het littekengebied zowel klinisch, mammografisch en echografisch inconclusief is. In een dergelijk geval kan in principe met behulp van MRI betrouwbaar (niet contrast opnemend) littekenweefsel van (contrast opnemend) recidief worden onderscheiden. Echter in de situatie van een recente borstsparende behandeling kan zowel door het borstklierweefsel als het litteken gebied weefsel contrastopname plaatsvinden wat de beoordeling minder betrouwbaar maakt. Hierover is nauwelijks literatuur beschikbaar [Morakkabati 2003]. De werkgroep is van mening dat in principe in het eerste jaar na borstsparende behandeling geen MRI uitgevoerd moet worden om recidief aan te tonen of uit te sluiten. Na verloop van tijd zal als gevolg van de doorgemaakte radiotherapie en adjuvante chemotherapie het parenchym van de behandelde borst uiteindelijk veel minder contrast opnemen dan de contralaterale zijde. Er is bij deze groep patiënten dus sprake van gelijkblijvende (hoge) sensitiviteit en verbeterde specificiteit met hoge negatief voorspellende waarde: 98,8-100% [Preda 2006, Belli 2002]. Vanwege deze hoge negatieve voorspellende waarde kan een biopt vaak worden vermeden.

Axillaire metastasen van een adenocarcinoom zonder dat de primaire tumor bekend is (Adenocarcinoma of unknown primary (ACUP)).

Minder dan 1% van alle primaire borstkankers presenteert zich door axillaire lymfkliermetastasen, terwijl met mammografie, echografie en lichamelijk onderzoek geen primair carcinoom aantoonbaar is. Met MRI kan ongeveer bij 70% van deze vrouwen alsnog de primaire tumor gevonden worden [de Bresser 2010, Lu 2011]. Dit maakt het mogelijk de optimale lokale therapie te kiezen. Indien met MRI de primaire tumor niet wordt gevonden kan chirurgie van de borst worden vermeden [Sardanelli 2010 (Eusoma recommendations)].

Evaluatie protheses

Bij patiënten met protheses is screening op ruptuur van de protheses niet geïndiceerd. Bij symptomatische patiënten kan analyse door middel van mammografie en echografie gedaan worden, echter dit is vaak inconclusief. Er kan daarom ook in eerste instantie een MRI verricht worden aangezien MRI de hoogste sensitiviteit heeft voor de detectie van rupturen [Gielens 2013].

Probleem oplossend

Met mammografie, echografie en biopsie, of een combinatie daarvan, kan in de meeste gevallen een maligniteit worden aangetoond dan wel betrouwbaar worden uitgesloten. Soms zijn de bevindingen echter niet eenduidig, bijvoorbeeld in het geval van een asymmetrie of een architectuurverstoring, in geval van een discrepantie tussen de kliniek en de beeldvorming, bij een benigne uitslag zonder afdoende radiologisch-pathologische concordantie of in geval van laesies die tijdens biopteren niet goed genoeg gevisualiseerd kunnen worden, en bij littekenweefsel. Ook niet evident maligne kalk die om technische redenen niet toegankelijk is voor biopteren kan hiertoe gerekend worden. In een meta-analyse van veertien studies is bij ruim 2.000 niet eenduidige laesies geëvalueerd hoe MRI presteerde [Bennani-Baiti 2016]. Laesies bestaande uit kalk werden in deze analyse uitgesloten. De gepoolde diagnostische parameters waren: sensitiviteit 99% (95%CI 93-100%), specificiteit 89% (95%CI 85-92%), PPV 56% (95%CI 42-70%) en NPV 100% (95%CI 99-100%). Dit is conform de meta-analyse van Dorrius (2010). Deze hoge sensitiviteit en hoge NPV benaderen de 100% waaruit geconcludeerd mag worden dat in bijna alle gevallen het MRI onderzoek betrouwbaar maligniteit kan uitsluiten.

Gedeeltelijke bestraling van de borst

Een lokaal recidief is meestal gelokaliseerd ter plaatse van het originele tumorbed. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van partiële borstbestraling waarbij alleen het tumorgebied wordt bestraald en niet de gehele borst. Hierdoor zal de stralingsschade voor de borst en het omliggende weefsel minder zijn evenals de toxiciteit voor hart en longen. Als dit een veilige behandeling blijkt te zijn kan preoperatieve MRI bijdragen aan een goede patiënten selectie door - vanwege de hoge negatief voorspellende waarde - de aanwezigheid van extra laesies uit te sluiten. In een systematische review van 6 studies wordt de rol van MRI onderzocht bij patiënten die op basis van conventionele beeldvorming in aanmerking komen voor gedeeltelijke bestraling van de borst (n=1.435) [Di Leo 2015]. Bij 6 tot 25% (11% gepoold gemiddelde) van de patiënten toonde de MRI uitgebreidere ziekte waardoor een gedeeltelijke bestraling van de borst geen optie meer was.

Preoperatieve stadiëring

Naast de persoonlijke voorkeur van de patiënt is de grootte van de tumor in relatie tot de grootte van de borst richtinggevend voor de primaire behandeling. De grootte kan worden bepaald door middel van klinisch borstonderzoek, mammografie, echografie en MRI. Vanwege de hoge sensitiviteit van MRI en het, in vergelijking met mammografie en echografie, meest accuraat weergeven van de tumor omvang en uitbreiding [Gruber 2013], werd en wordt MRI frequent toegevoegd aan de work-up van vrouwen die in aanmerking komen voor een borstsparende behandeling. De gedachte is dat de extra informatie van het MRI zou kunnen bijdragen aan een beter chirurgisch plan met als belangrijkste doel complete excisie van tumorweefsel met zo weinig mogelijk re-excisies. Vele publicaties laten zien dat met behulp van preoperatieve MRI in een substantieel deel van de patiënten uitgebreidere ziekte wordt gedetecteerd met als gevolg een aanpassing van het chirurgisch plan. De wijziging in het chirurgische plan kan bestaan uit een grotere of extra resectie maar meestal blijkt er sprake van conversie van borstsparende operatie naar mastectomie. Vooral het toegenomen percentage mastectomie bij vrouwen die met preoperatieve MRI zijn onderzocht is verontrustend. In de meta-analyse van Houssami (2008) vermelden 13/19 studies het effect op het chirurgisch beleid: in 8% wordt mastectomie uitgevoerd in plaats van borstsparende operatie en in 11% uitgebreidere chirurgie (niet nader gespecificeerd, dit betrof een ruimere resectie, of een extra resectie maar ook mastectomie).

Als met MRI additionele laesies worden aangetoond, waarvan PA moet worden verkregen is verlenging van het preoperatieve traject soms onvermijdelijk [Lehman 2007, Bleicher 2009]. Tevens brengt toevoegen van preoperatieve MRI extra kosten met zich mee. Zodoende staat de indicatie van preoperatieve MRI bij patiënten die in aanmerking komen voor een borstsparende behandeling nog steeds ter discussie. De vraag is wat de toegevoegde waarde is van het preoperatieve MRI onderzoek op de korte en lange termijn.

Effect van op het chirurgisch resultaat bij invasieve borstkanker NST

Inmiddels zijn grotere cohort studies en meta-analyses verschenen die het effect bij invasieve borstkanker NST (no special type, voorheen infiltrerend ductaal carcinoom NOS) behandelen. De studie van Lobbes (2017) heeft bij alle Nederlandse patiënten die in 2011, 2012 en 2013 primair chirurgisch werden behandeld voor invasieve borstkanker (cT1-4N0-3M0) de impact van MRI geanalyseerd op het type chirurgie, radicaliteit en de diagnose van contralaterale borstkanker. Het betroffen 36.050 patiënten waarvan 10.740 een preoperatieve MRI hadden ondergaan (29,8%).

De patiënten met invasieve borstkanker NST (n=28.590) die een preoperatieve MRI hadden ondergaan hadden een significant hogere kans op een mastectomie (OR 1,30 p<0,0001) dan de patiënten zonder preoperatieve MRI terwijl het percentage irradicaliteit bij de patiënten die een borstsparende operatie ondergingen slechts gering lager lag (OR 0,90 p=0,202). Ofwel in absolute percentages 3,6% in de MR groep versus 3,7% in de groep zonder MR. Het percentage secundaire mastectomie was in de MR groep niet significant verhoogd (OR 1,23 p=0,054).

Een andere omvangrijke Nederlandse studie naar de waarde onderzocht van preoperatieve MRI is de studie van Vos (2015). Vrouwen met (pT1-3) invasieve borstkanker of DCIS gediagnosticeerd in 2011, 2012 en 2013 in de regio Eindhoven (n=5.514) werden geïncludeerd. Het percentage initiële (35,9 versus 23,1% p<0,001) en secundaire mastectomie (38,1 versus 24,7% p<0,001) was in de totale groep significant hoger voor de patiënten in de MR groep dan voor de patiënten zonder MR. Bij de patiënten die een borstsparende operatie ondergingen voor een invasief carcinoom was het percentage reoperaties in de MRI groep hoger dan in de groep zonder MRI, zij het niet significant (9,1 versus 5,9% p=0,125). In de subgroep van vrouwen ≤40 jaar (n=197) was het initiële (40,4 versus 42% p=0,226) en het uiteindelijke (45,6 versus 46,0% p=0,358) percentage mastectomie hetzelfde. Er was geen significant verschil in het aantal re-excisies (13 versus 8% p=0,414).

Een meta-analyse van 9 studies vergeleek de resultaten bij 3.112 patiënten met borstkanker [Houssami 2013]. De patiënten met een preoperatieve MRI hadden in vergelijking met de groep zonder MRI, ook in deze studie een hogere kans op een initiële mastectomie (16,4 versus 8,1% p<0,001) en op een uiteindelijke mastectomie (25,5 versus 18,2% p<0,001) terwijl ook het percentage re-excisies hoger was (10,9 versus 18,0% p=0,031).

Effect op het chirurgisch resultaat bij infiltrerend lobulair carcinoom

Infiltrerend lobulair carcinoom maakt ongeveer 10% uit van alle invasieve borstkankers. Er is vaker dan bij invasief carcinoom NST (voorheen invasief ductaal carcinoom) een diffuse groeiwijze wat de palpatie bemoeilijkt en waardoor het mammogram foutnegatief kan zijn, mede omdat calcificaties bij infiltrerend lobulair carcinoom zeldzaam zijn [Porter 2014, Johnson 2015]. Bij de infiltratief groeiende lobulaire carcinomen is er zowel met mammografie als met echografie vaak een onderschatting van de omvang terwijl MRI beter dan mammografie en echografie de tumoruitbreiding weergeeft [Gruber 2013, Mann 2008, McGhan 2010].

Bij een borstsparende operatie in geval van infiltrerend lobulair carcinoom worden vaker positieve snijranden gezien dan bij invasief carcinoom NST (voorheen invasief ductaal carcinoom) [Lobbes 2017, Dillon 2006, de Zeeuw 2009]. In de studie van Lobbes was bij de patiënten met infiltrerend lobulair carcinoom (n=5.135) in de preoperatieve MRI groep de kans op een primaire mastectomie gering lager dan in de groep zonder MRI (OR 0,86, p=0,030). Er werd echter een significant lager percentage irradicaliteit gezien (OR 0,59 p<0,001) met 5% irradicaliteit in de MRI groep versus 7% in de groep zonder MRI. Het percentage secundaire mastectomie was dientengevolge significant lager in de MRI groep dan in de groep zonder MRI (OR 0,61 p=0,009). Deze studie bevestigt de resultaten zoals eerder gevonden door Mann (2010) waarbij 267 patiënten met een ILC een borstsparende operatie ondergingen. In de MRI groep was het percentage reoperaties significant lager zonder dat dit ten koste ging van een stijging van het percentage mastectomie. Zowel in de prospectieve gerandomiseerde COMICE trial (n=133) als in de studies van Vos (n=680), McGhan (n=70) en Heil (n=178) werden er geen significante verschillen gevonden in de percentages reoperaties en ablatio’s tussen de groepen met en zonder preoperatieve MRI [Turnbull 2010, Vos 2015, McGhan 2010, Heil 2011].

Het onderzoek van Lobbes (2017) heeft echter veruit het grootste patiëntencohort geanalyseerd waarvan bovendien de resultaten behaald werden door borstkanker teams in zowel algemene als universitaire ziekenhuizen.

Effect op het chirurgisch resultaat bij DCIS

Mammografisch wordt de omvang van DCIS hoofdzakelijk bepaald door de omvang van het gebied met calcificaties. Dit blijkt regelmatig een onderschatting te zijn omdat DCIS zich geheel of gedeeltelijk zonder calcificaties kan presenteren en dus geheel of gedeeltelijk mammografisch occult kan zijn [Holland 1990, Kuhl 2007, Hayward 2011]. Aangezien DCIS meestal één gebied betreft en niet multifocaal is moet men in geval van twee afzonderlijke gebieden met calcificaties zichtbaar op mammografie erop bedacht zijn dat DCIS (zonder calcificaties) zich ook het tussen liggende gebied bevindt [Holland 1990]. Hayward vergeleek bij 144 gevallen van hooggradig DCIS de uitbreiding zoals zichtbaar op mammografie met de uitbereiding zoals vastgesteld door de patholoog. Onderschatting van de uitbreiding op mammografie van hooggradig DCIS werd vooral gezien in ER negatieve laesies. Ook was mammografie met name inaccuraat bij laesies groter dan 2,5 cm. Met behulp van MRI kan bij hooggradige DCIS de omvang van DCIS accurater worden weergegeven. [Lehman 2010, Pickles 2015, Doyle 2016].

Het effect van preoperatieve MRI op het chirurgisch beleid bij DCIS werd door Fancellu (2015) geanalyseerd in een meta-analyse van 9 studies waarbij 1.077 vrouwen met de diagnose DCIS een preoperatieve MRI ondergingen en 2.175 vrouwen niet. In de MRI groep was de kans op een initiële mastectomie significant verhoogd in vergelijking met de groep zonder MRI (OR 1,76 p=0,010). Echter het uiteindelijke percentage mastectomie was niet significant verschillend in beide groepen (OR 0,97 p=0,881). De kans op een re-excisie was in de MRI groep niet significant hoger dan voor vrouwen zonder preoperatieve MRI (OR 1,04 p=0,884).

In de studie van Vos (2015) werden 614 gevallen van hooggradig DCIS geanalyseerd. Zowel het initiële percentage mastectomie (43,3 versus 18,2% p=<0,001) als het uiteindelijke percentage (48,5 versus 22% p<0,001) was significant hoger in de MRI groep. Tevens was het percentage re-excisies in de MRI groep verhoogd, zij het niet significant (21,0 versus15,5% p=0,320).

Effect op de contralaterale borst

Uit onderzoek van Glas (2015) bij alle Nederlandse patiënten met borstkanker gediagnosticeerd tussen 1989 en 2009, bleek dat het risico op synchroon contralateraal borstkanker significant hoger is bij infiltrerend lobulair carcinoom in vergelijking met invasieve borstkanker NST. Verder was het risico op synchrone contralaterale borstkanker bij patiënten ouder dan 75 twee keer hoger dan bij patiënten jonger dan 50 jaar. Bij patiënten die een preoperatieve MRI ondergaan, hetgeen geïndiceerd is bij infiltrerend lobulair carcinoom, wordt in 3-4% klinisch en mammografisch occulte contralaterale borstkanker gediagnosticeerd [Leman 2007, Brennan 2009, Lobbes 2017]. Bij vrouwen ouder dan 75 jaar zal het mammogram in de meeste gevallen slechts nog gering fibroglandulair weefsel laten zien zodat contralaterale borstkanker met mammografie meestal betrouwbaar uitgesloten kan worden. Het is niet duidelijk wat het effect is op de prognose van de ontdekking door MRI van een synchrone contralaterale maligniteit. Mogelijk dat met gelijktijdige ontdekking van de contralaterale maligniteit de vrouw een tweede therapieronde bespaard blijft alhoewel Vapiwala (2016) na 15 jaar geen significant verschil vond in het optreden van contralaterale borstkanker tussen de vrouwen die destijds met MRI waren onderzocht en de vrouwen die geen MRI hadden ondergaan (10 versus 8% (p=0,10)).

Lange termijn effecten

De retrospectieve single-center studie van Vapiwala (2016) is een van de weinige beschikbare studies die de toegevoegde waarde van MRI op de lange termijn heeft onderzocht. De uitkomsten van 755 vrouwen die een borstsparende operatie ondergingen in verband met DCIS of invasieve borstkanker werden geëvalueerd. Zowel bij de vrouwen die destijds met MRI waren onderzocht (n=215) als bij de vrouwen die geen MRI hadden ondergaan (n=540) was het lokaal recidief percentage na 15 jaar 8% (p=0,59). Ook werd er geen significant verschil gevonden in de overall 15-jaars overleving (77% versus 71% (p=0,24)) en metastasevrije overleving (86% versus 90% (p=0,08)). Bij de triple negatieve patiënten werd een trend gezien van minder lokaal recidief in de groep die preoperatief een MRI had ondergaan (0% versus 9% (p=0,07)). Ryu (2016) vond bij 954 patiënten met een T1-2 carcinoom geen verschil in ((locoregionale) ziektevrije) overleving tussen de vrouwen die een preoperatieve MRI hadden ondergaan en degenen zonder MRI. In de studie van Pilewskie (2014) (n=2321) was preoperatieve MRI bij DCIS niet geassocieerd met een lager lokaal recidief percentage. Houssami (2014) heeft in een meta-analyse van 4 studies de individuele patiëntgegevens geanalyseerd (n=3.169). De 8-jaar recidiefvrije overleving was in de MRI groep niet significant verschillend van de groep zonder MRI (97 versus 95% p=0,87) en hetzelfde gold voor de ziektevrije overleving (89% versus 93% p=0,37).