Hormonale suppletietherapie
Hormonale suppletie therapie (HST) is logischerwijs de doeltreffendste methode om klachten van een vervroegde menopauze te bestrijden, echter HST wordt sterk ontraden bij patiënten die in opzet curatief behandeld zijn voor mammacarcinoom. De motivering hiervoor is gelegen in de bevindingen dat HST bij gezonde vrouwen het risico op het ontstaan van mammacarcinoom verhoogt, met name wanneer oestrogeen-progestageen combinaties worden gebruikt [Chlebowski, 2003]. Het hardste argument tegen het gebruik van HST is de bevinding uit gerandomiseerd onderzoek dat voor vrouwen die in opzet curatief werden behandeld voor mammacarcinoom HST de kans op een recidief verhoogt [Holmberg, 2004]. In de gerandomiseerde (Liberate) studie bij ruim 3.000 patiënten, bleek eveneens dat tibolone weliswaar de vasomotore klachten en osteoporose verminderde, maar de kans op een recidief verhoogde [Kenemans, 2009]. Dit laat onverlet dat menopauzale klachten een aanzienlijke inbreuk kunnen maken op de kwaliteit van leven. Zorgvuldige afweging, mèt de patiënte, van de ernst van de klachten en de voor de betrokken situatie specifieke risico’s van interventies moeten tot oplossingen leiden die toegesneden kunnen zijn op de specifieke klacht. HST is overigens in combinatie met tamoxifen niet effectief in het beteugelen van menopauzale klachten. Het gebruik van niet hormonale alternatieve medicatie is effectief en veelbelovend: serotonine heropnameremmers (SSRI’s: venlafaxine (low dose 37,5-75 mg), paroxetine en fluoxetine) of GABA (low dose 300-900 mg).
Er werd een Cochrane review uitgevoerd van 16 gerandomiseerde studies, waaruit blijkt dat clonidine, gabapentine en bepaalde antidepressiva effectief lijken om de frequentie en ernst van opvliegers te verminderen. Echter, de resultaten kunnen een overschatting zijn door hoge uitval van patiënten in de studies [Rada, 2010]. In combinatie met tamoxifen moet gebruik van paroxetine en fluoxetine vermeden worden.
Slijmvliesproblemen kunnen locaal behandeld worden met niet hormonale vochtinbrengende crèmes en glijmiddel (KY gel, Hyaluronzuur, estriol crème kortdurend). Als een jonge vrouw na een doorgemaakt mammacarcinoom hormonale therapie krijgt en zwanger wil worden, kan dit de hormonale therapie doorkruisen.

Preventie van botverlies en osteoporose
De richtlijn osteoporose en fractuurpreventie [CBO, 2010] beschrijft risicofactoren voor de aanwezigheid van osteopenie, osteoporose en daarmede samenhangende fracturen. Een samenvatting van de aspecten die van belang zijn bij patiënten die behandeld worden voor een mammacarcinoom wordt hieronder weergegeven.

Hormonale therapie en osteoporose
Bij vrouwen met mammacarcinoom kunnen vooral hormonale effecten van adjuvante behandeling de kans op botverlies vergroten. Dit komt door (toegenomen) depletie van oestrogenen, van belang voor een optimale conditie van trabeculair- en in mindere mate corticaal bot. Vervroegde (tijdelijke) uitval van de ovariële functie door ovariectomie, LHRH analogen of ten gevolge van chemotherapie leidt tot een afname van de botmineraaldichtheid (BMD) van 4-10% gedurende de eerste jaren [Bruning, 1990; Delmas, 1997; Saarto, 1997; Shapiro, 2001; Greenspan, 2007; Gnant, 2008, Hershman 2010]. Na terugkeer van de menstruele cyclus herstelt de botdichtheid zich weer (deels) [Gnant, 2008]. Bij gebruik van aromataseremmers bij postmenopauzale vrouwen is de kans op extra botverlies en fracturen significant hoger dan bij gebruik van tamoxifen of placebo [Coleman, 2007; Perez, 2006; Eastell, 2006; Confravreux, 2007; Forbes, 2009; Rabaglio, 2009]. Daarentegen is het effect van selectieve estrogeenreceptor modulatoren (SERM's) op het botmetabolisme minder eenduidig: bij premenopauzale vrouwen wordt door tamoxifen beperkt (tot 4% na 3 jaren) botverlies geïnduceerd [Powels, 1996; Vehmanen, 2006]. Bij gebruik van een LHRH analoog plus tamoxifen is het botverlies (-11,6% na 3 jaren) kleiner dan tijdens de combinatie LHRH en aromataseremmer (-14% na 3 jaren) [Gnant, 2008]. Bij postmenopauzale vrouwen hebben de meeste SERM's een beschermend effect op het bot met ook een reductie in de kans op heupfracturen [Powles, 1996; Vehmanen, 2006, Vestergaard, 2008, Cooke 2008].
Maatregelen voor patiënten met een verhoogd risico op botverlies en fracturen betreffen een advies voor voldoende lichaamsbeweging [Schwartz, 2007; Martyn-St James, 2008] en voldoende inname van calcium en vitamine D. Daarnaast kunnen medicamenteuze interventies aan de orde komen. Toediening van zoledronaat aan patiënten die werden behandeld met LHRH analogen plus tamoxifen of anastrozol kan het vastgestelde botverlies als gevolg van de endocriene behandeling (maximaal ruim 1 SD in T score (10% verlies) na 3 jaren) voorkomen [Gnant, 2008; Hershman, 2010]. Greenspan (2007) vond bij een kleine groep patiënten (n=87) dat behandeling met risedronaat botverlies als gevolg van door chemotherapie geïnduceerde uitval van de ovariële functie significant verminderde. Bisfosfonaten zijn bewezen effectief bij de preventie van botverlies tijdens gebruik van aromataseremmers bij postmenopauzale vrouwen zoals aangetoond door Confravreux met risedronaat (2007), Brufsky met zoledronaat (2008), en Lester met ibandronaat (2008). Maar de effecten van bisfosfonaten op preventie van fracturen bij patiënten met mammacarcinoom zijn minder eenduidig. Valachis (2010) vond in een meta analyse van 14 gerandomiseerde trials dat behandeling met bisfosfonaten bij patiënten die adjuvante hormonale therapie kregen niet leidde tot een significante reductie van fracturen.
Denosumab remt de door ligand geactiveerde Receptor Activator van de Nucleaire factor Kappa B (RANK-L) op (pre-)osteoclasten, en daarmede de osteoclasten activiteit en botverlies. Bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose of met een botdichtheid van T -1 tot < T -2,5 en gebruik van aromataseremmers nam tijdens gebruik van denosumab, 60 mg s.c. per half jaar, de botdichtheid in de wervelkolom of daarbuiten statistisch significant toe met 7-9% respectievelijk 3-6% [Ellis, 2008; Smith, 2009; Cummings, 2009]. Daarbij daalde bij het aantal fracturen met ongeveer 70% [Smith, 2009; Cummings, 2009]. De registratie voor denosumab betreft vrouwen met osteoporose en ook postmenopauzale vrouwen die aromataseremmers gebruiken. Denosumab is dus een alternatief voor bisfosfonaten, zeker indien daartegen contra-indicaties of andere beperkingen bestaan. Een belangrijk bezwaar is nog dat mogelijke langetermijn implicaties van langdurige remming van RANK-L onbekend zijn.
Men dient zich te realiseren dat de meeste van deze aanbevelingen in de doelgroep (patiënten met mammacarcinoom) niet prospectief op effectiviteit zijn onderzocht.

Diagnostiek
De botmineraaldichtheid (Bone Mineral Density, BMD) wordt meestal gemeten door middel van Dual Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA) ter plaatse van de laagthoracale wervelkolom en/of de heup. Men spreekt van osteopenie respectievelijk osteoporose indien de BMD, ongeacht de lokalisatie, > 1 respectievelijk > 2,5 SD lager is dan de gemiddelde BMD van jong volwassenen (T-score).
Het opsporen van wervelfracturen kan met gestandaardiseerde beeldvormende technieken van de laterale wervelkolom.

Indicaties voor meting van de BMD
De richtlijn voor osteoporose en fractuurpreventie [CBO, 2010] geeft adviezen voor de indicatie voor het verrichten van een bepaling van de BMD en voor therapeutische interventies, deze zijn uitgewerkt in de aanbevelingen.

Indicaties voor therapie
De ASCO richtlijn voor vrouwen met primair mammacarcinoom [Hillner, 2003] adviseert behandeling met bisfosfonaten bij een T-score van ≤ -2,5, ongeacht de aanwezigheid van fracturen, maar is bij T-scores van -1 tot -2,5 veel terughoudender dan de richtlijn osteoporose en fractuurpreventie [CBO, 2010]. Er is voor gekozen om de therapieadviezen van deze laatste richtlijn in de aanbevelingen op te nemen.

Duur van de behandeling met botresorptieremmers, controle en compliance.
In de richtlijn osteoporose en preventie van fracturen wordt een behandelduur van 1,5-5 jaar genoemd. Bij de meeste vrouwen met mammacarcinoom werd de bisfosfonaat behandeling gedurende de periode van adjuvante hormonale therapie voortgezet. Evaluatie van de BMD tijdens behandeling met bisfosfonaten wordt in de osteoporoserichtlijn terughoudend geadviseerd, en dan om de 2 tot 3 jaar. Bijzondere aandacht dient te worden geschonken aan de compliance van orale behandeling met bisfosfonaten. Deze bedroeg in de fractuurstudies gemiddeld slechts 50% na 1-2 jaar [Kothawala, 2007]. Voor denosumab gelden overeenkomstige adviezen.