Wat is het optimale beleid ten aanzien van leefstijlinterventies voor patiënten met borstkanker (en ter preventie van borstkanker)?

Onderstaand een overzicht van het effect van leefstijl op de universele preventie van borstkanker, de zorggerelateerde preventie na borstkanker en de complicaties van behandeling.

Deze module behandelt de volgende onderwerpen:

1. Universele preventie borstkanker
2. Zorggerelateerde (secundaire) preventie na mammacarcinoom
3. Leefstijlinterventies tijdens of na (neo-)adjuvante behandeling en metastasering
4. Complicaties van operatieve en bestralingsbehandelingen voor borstkanker
5. Medicatie en leefstijlfactoren
6. Het effect van leefstijlinterventies op de kwaliteit van leven na de behandeling voor borstkanker
7. Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun naasten)
8. Kosten (middelenbeslag)

1. Universele preventie borstkanker
Roken

De schadelijke effecten van tabaksrook, waaronder de kankerverwekkende (carcinogene) effecten, zijn algemeen bekend (Agency research cancer, 2012). Roken beïnvloedt onder andere de hormoonhuishouding. Nicotine zorgt ervoor dat er meer adrenale androgenen (mannelijke hormonen) worden geproduceerd via de stimulatie van adrenocorticotrope hormonen (ACTH) (Baron, 1990). Daarnaast vermindert roken de activiteit van aromatase, een enzym dat androgenen omzet in oestrogenen (vrouwelijke hormonen), waardoor minder oestrogenen worden aangemaakt (MacMahon, 1982; Khaw, 1988; Baron, 1990; Ihenacho, 2022). Hoge niveaus van androgenen in het bloed worden in verband gebracht met een verhoogd risico op borstkanker bij zowel pre- als postmenopauzale vrouwen (Key, 2002; Key, 2013; Ihenacho, 2022). Een grote Zweedse cohortstudie onder 65.000 postmenopauzale vrouwen toonde aan dat hoge testosteronspiegels in het bloed gerelateerd waren aan roken (OR 1,85 [95% CI 1,06-3,23]). Daarnaast bleek dat het roken van 10 sigaretten per dag het risico op borstkanker met een factor 1,55 verhoogde (Manjer, 2005).

Epidemiologisch onderzoek heeft aangetoond dat zowel actief als passief roken het risico op borstkanker verhoogt. Dit wordt ondersteund door verschillende studies, meta-analyses en systematische reviews (Morabia, 2002; Hamajima, 2002; Gaudet, 2013; Macau, 2015). Morabia (2002) publiceerde een overzicht van het epidemiologische bewijs voor deze relatie, zonder een meta-analyse uit te voeren. Hoewel alle geïncludeerde studies een relatief risico (RR) van 1,1 tot 3,5 voor actief roken en borstkanker rapporteerden, werd slechts in 6 van de 12 studies statistische significantie bereikt. Het verhoogde risico werd ook bevestigd door een grote gecombineerde cohortstudie van de ‘Collaborative Group’ uit datzelfde jaar, waarbij meer dan 58.000 borstkankergevallen werden onderzocht. Na correctie voor alcoholgebruik werd een RR van 1,05 (95% CI 1,01-1,09) voor actief roken gevonden (Hamajima, 2002). In 2013 werden meer dan 73.000 Amerikaanse vrouwen geanalyseerd, van wie er 3.721 borstkanker ontwikkelden gedurende een mediane follow-up van bijna 14 jaar (Gaudet, 2013). Voor zowel actieve rokers als ex-rokers werd een verhoogd risico gevonden, met respectievelijke hazard ratios (HR) van 1,25 [95% CI 1,07-1,42] en 1,13 [95% CI 1,06-1,21]. Een meta-analyse uit dezelfde studie toonde eveneens een verhoogd risico voor actieve rokers (HR 1,12 [95% CI 1,08-1,16]) en ex-rokers (HR 1,09 [95% CI 1,04-1,15]) (Gaudet, 2013).

Het risico op borstkanker lijkt dus te verschillen tussen ex-rokers en actieve rokers. Dit werd in 2015 opnieuw bevestigd met een meta-analyse (Macacu, 2015). Hoewel zowel prospectieve als retrospectieve studies waren opgenomen, toonde de analyse van alleen de prospectieve studies (n=31, met lage heterogeniteit, I² = 0%) een relatief risico (RR) van 1,13 (95% CI 1,09-1,17) voor actief roken (Macacu, 2015). Zelfs wanneer ex-rokers werden meegerekend, bleef het risico verhoogd, met een RR van 1,10 (95% CI 1,09-1,12) (Macacu, 2015). Passief roken werd onderzocht in elf prospectieve studies en liet een RR van 1,07 (95% CI 1,02-1,13) zien, met een lage heterogeniteit (I² = 1%) (Macacu, 2015). In 2017 werd een cohort van bijna 103.000 vrouwen onderzocht, waarvan er 1.815 borstkanker ontwikkelden tijdens een gemiddelde follow-up van 7,7 jaar. De hazard ratio (HR) voor ex- en actieve rokers was 1,14 (95% CI 1,03-1,25) (Jones, 2017). Nyante, et al. volgden een cohort van 186.000 vrouwen waarvan er bijna 7.500 borstkanker ontwikkelden gedurende een gemiddelde follow-up van 9,6 jaar (Nyante, 2014). Dit onderzoek liet zien dat zowel actieve als ex-rokers een verhoogd risico hadden, met HR's van respectievelijk 1,19 (95% CI 1,10-1,28) en 1,07 (95% CI 1,01-1,13) (Nyante, 2014). Alle bovengenoemde meta-analyses en cohortstudies wijzen op een consistent verhoogd risico (HR 1,1-1,2) op borstkanker voor zowel actieve als voormalige rokers.

In 2015 werd in een meta-analyse de "summary slope estimate"-methode gebruikt om het risico op borstkanker per jaar actief roken te berekenen. Deze summary slope estimate kwam uit op 1,005. Dit betekent dat elk extra jaar roken het relatieve risico (RR) op borstkanker met 1,005 vermenigvuldigt. Omgerekend leidt dit tot een verhoging van het relatieve risico op borstkanker met 5%, 10% en 16% na respectievelijk 10, 20 en 30 jaar roken (Macacu, 2015).

Overgewicht

Naast borstkanker zijn er minstens 13 andere kankersoorten die in verband worden gebracht met obesitas (World Cancer Research Fund, 2018). Verschillende lokale en systemische factoren zijn van invloed op de relatie tussen obesitas en het ontwikkelen van borstkanker, zoals verhoogde niveaus van circulerende insuline, glucose en oestrogenen, die worden geproduceerd door vetcellen (adipocyten). Ook adipokines en ontstekingsmediatoren spelen een rol in dit proces (Brown, 2021).

Een grote prospectieve cohortstudie uit 2007 (Million Women Study, Reeves 2007) toonde aan dat een verhoogde BMI het risico op borstkanker bij postmenopauzale vrouwen vergroot, met een relatief risico van 1,4 per 10 BMI-punten. Binnen deze groep is vooral het risico op oestrogeengevoelige carcinomen verhoogd. In een meta-analyse van Munsel et al. (2014) werd aangetoond dat een BMI boven de 30 geassocieerd is met een summary risk ratio van 1,39 (95% CI: 1,14-1,70) voor receptor-positieve postmenopauzale borstkankers.

Een verhoogde BMI bij premenopauzale vrouwen blijkt het risico op borstkanker juist te verlagen, met een relatief risico (RR) van 0,86 per 10 BMI-punten. Echter, binnen deze groep obese premenopauzale vrouwen is er wel een verhoogd risico op het ontwikkelen van oestrogeenreceptor (ER)-negatieve en triple-negatieve borstkanker. Bij ER-negatieve/HER2-positieve mammacarcinomen is het risico licht verhoogd, maar bij triple-negatieve borstkanker tonen twee meta-analyses een aanzienlijk verhoogd risico van respectievelijk 80% en 43% in geval van obesitas (Picon-Ruiz, 2017).

Voor zowel pre- als postmenopauzale vrouwen is het risico op inflammatoir mammacarcinoom drie tot vijf keer hoger bij obesitas (Picon-Ruiz, 2017). Gewichtsverlies, eventueel door middel van bariatrische chirurgie, verlaagt het risico op het ontwikkelen van borstkanker (Picon-Ruiz, 2017). Daarnaast blijkt een BMI boven de 30 een onafhankelijke risicofactor te zijn voor borstkanker-specifiek overlijden, met een relatief risico (RR) van 1,63 bij een BMI >30 en 2,12 bij een BMI >40. Dit komt mede door de verhoogde kans op recidief (zie ‘preventie na borstkanker’ hieronder) (Calle, 2003).

Lichaamsbeweging

Er zijn honderden observationele studies die beogen het verband tussen lichaamsbeweging en borstkankerrisico in kaart te brengen. Deze studies verschillen echter sterk in opzet, populatie, definities van (voldoende) lichaamsbeweging, duur van de follow-up en de mate waarin er gecorrigeerd wordt voor mogelijke confounders.

Enkele meta-analysen hebben de resultaten van de prospectieve studies gepoold. Een meta-analyse van Poorolajal et al. onderzocht verschillende risicofactoren voor borstkanker, waaronder lichaamsbeweging (Poorolajal, 2021). Deze studie vond een relatief risico (RR) van 0,90 (95% CI 0,86-0,95) voor het ontwikkelen van borstkanker bij "voldoende lichaamsbeweging" (gedefinieerd als minstens 30 minuten matige tot zware fysieke inspanning per dag of 150 minuten per week) in vergelijking met onvoldoende lichaamsbeweging. De resultaten worden echter niet verder uitgesplitst in subcategorieën.

Een eerdere meta-analyse van prospectieve studies die specifiek naar lichaamsbeweging en borstkanker keek (Wu, 2013), evenals een recentere studie (Chen, 2019) maakten wel onderscheid tussen type, hoeveelheid en timing van lichaamsbeweging en het subtype borstkanker. Beide studies rapporteren een relatief risico (RR) op het ontwikkelen van borstkanker van 0,88 (95%CI 0,85-0,91) voor Wu (2013) en 0,87 (95%CI 0,84-0,90) voor Chen (2019) bij voldoende lichaamsbeweging.

Beide meta-analysen beschrijven vergelijkbare resultaten wat betreft verschillende subcategorieën van lichaamsbeweging en type borstkanker. Er werd geen verschil gevonden tussen werkgerelateerde lichaamsbeweging of lichaamsbeweging in de vrije tijd, noch tussen Europese, Aziatische of Amerikaanse populaties. Het verlaagde risico bij voldoende lichaamsbeweging werd gezien bij zowel vrouwen met een BMI onder als boven de 25kg/m², alsook bij premenopauzale en postmenopauzale vrouwen, en voor zowel ER/PR (progesteron-receptor)-positieve als -negatieve tumoren.

Wu (2013) beschrijft dat het relatieve risico bij voldoende lichaamsbeweging lager is voor premenopauzale vrouwen (RR 0,77 [95% BI 0,72-0,84]), vrouwen met een BMI onder de 25 kg/m² (RR 0,72 [95% CI 0,65-0,81]), en voor ER/PR-negatieve tumoren (RR 0,80 [95% CI 0,73-0,87]). Lichaamsbeweging in alle levensfasen (≤25 jaar, 26-50 jaar, en >50 jaar) is ook geassocieerd met een verlaagd risico op borstkanker (Wu, 2013).

Daarnaast werd er een lineaire dosis-effectrelatie gevonden: hoe meer lichaamsbeweging, hoe lager het risico. Wu (2013) geeft aan dat voor elke extra twee uur matige tot zware recreatieve inspanning per week de kans op borstkanker met 5% afneemt (RR 0,95 [95% CI 0,93-0,97]). Chen (2019) beschrijft ook dat langdurig voldoende lichaamsbeweging (< 1 jaar, 1-5 jaar, > 5 jaar, levenslang) geassocieerd is met een lagere kans op borstkanker.

Deze meta-analyses van observationele studies hebben verschillende beperkingen. Ondanks het gebruik van prospectieve gegevens, kan er bijvoorbeeld sprake zijn van publicatiebias, selectiebias en onbetrouwbare metingen. Daarnaast kunnen verschillende definities van lichaamsbeweging, evenals confounding en covariantie tussen risicofactoren, de resultaten beïnvloeden. Hoewel deze studies een associatie aantonen tussen meer lichaamsbeweging en een lager risico op borstkanker, is er (nog) geen bewijs voor causaliteit.

Concluderend tonen meta-analyses van prospectief observationeel onderzoek aan dat voldoende lichaamsbeweging - meestal gedefinieerd als 30 minuten per dag of 150 minuten per week van matige tot zware inspanning - geassocieerd is met een lagere kans op borstkanker, met een relatief risico (RR) rond de 0,88. Er lijkt een dosis-effectrelatie te zijn: een toename in matige en zware lichaamsbeweging leidt tot een verdere verlaging van het risico op borstkanker. Dit effect lijkt van toepassing op alle leeftijdscategorieën, zowel bij mensen met als zonder overgewicht, en voor zowel pre- als postmenopauzale vrouwen, evenals voor ER/PR-positieve en -negatieve borstkanker. Het is echter moeilijk om een causaal verband te bewijzen, aangezien lichaamsbeweging vaak samenhangt met andere leefstijlfactoren.

Alcoholconsumptie

De consumptie van alcohol verhoogt het risico op verschillende vormen van kanker, waaronder borstkanker (Suzuki, 2005; Agabio, 2022; Zhou X. Yu, 2022; Donat-Vargas, 2021; Freudenheim, 2020; Howell, 2014). Zowel postmenopauzale als premenopauzale vrouwen hebben een verhoogde kans op borstkanker bij alcoholgebruik, waarbij het sterkste bewijs voor een oorzakelijke relatie met borstkanker geldt voor postmenopauzale vrouwen (World Cancer Research Fund, 2018). In een Europese studie werd een sterkere associatie tussen alcoholconsumptie en ER-positieve tumoren vastgesteld (Assi, 2020). Een Amerikaanse studie daarentegen vond geen verschil tussen ER-positieve en ER-negatieve borstkanker, terwijl een onderzoek onder een Afrikaans cohort een sterkere associatie voor triple-negatieve tumoren liet zien (Key, 2019; Baglia, 2018; Jung, 2016).

Het relatieve risico op borstkanker stijgt met 7-10% per 10 gram alcoholinname per dag (World Cancer Research Fund, 2018). Een standaardconsumptie bevat ongeveer 14 gram alcohol. Hoe meer alcohol iemand gedurende zijn leven heeft gedronken, hoe hoger het risico op borstkanker (Donat-Vargas, 2021). Vrouwen die dagelijks één eenheid alcohol consumeren, hebben een lifetime risk op borstkanker dat 7-10% hoger is dan vrouwen die niet drinken. Bij een alcoholinname van vier eenheden per dag is het relatieve risico 50% hoger (Chen, 2011).

De associatie tussen alcoholconsumptie en risico op borstkanker lijkt geen genetische basis te hebben. Onderzoek naar varianten in genen die coderen voor alcoholdehydrogenases - enzymen die essentieel zijn voor de verwerking van alcohol in het lichaam - heeft geen effect op het borstkankerrisico aangetoond (Hahn, 2018). Daarnaast vertoonden patiënten met BRCA1- of BRCA2-genmutaties ook geen extra verhoogd risico op borstkanker als gevolg van alcoholgebruik (Cybulski, 2015).

De onderliggende mechanismen die de relatie tussen alcoholconsumptie en het risico op borstkanker zouden kunnen verklaren, zijn nog onvoldoende onderzocht. Er zijn verschillende hypothesen beschreven, waaronder oxidatieve stress, celproliferatie en hormonaal gestuurde mechanismen (met name gerelateerd aan steroïden) (Yu, 2022). Ethanol verhoogt de expressie van oestrogenen en stimuleert de proliferatie van ER-positieve borstkankercellen (Fan, 2000; Singletary, 2001; Suzuki, 2005). Vanaf een alcoholconsumptie van 15-30 gram per dag stijgt het oestrogeengehalte in het serum (Shield, 2016).

Naast hormonale factoren lijkt ook DNA-schade door acetaldehyde - een metaboliet van alcohol die zich kan ophopen in borstcellen - een rol te spelen bij de inductie van carcinogenese (IARC, 2010). Bovendien kan alcohol het microbioom aantasten, wat mogelijk invloed heeft op het risico op borstkanker (Engen, 2015).

2. Zorggerelateerde (secundaire) preventie na mammacarcinoom

Roken

In een recent gepubliceerde systematische review van Alkhaifi en collega’s werd een significant verhoogde kans op recidief gevonden bij actieve rokers met stadium I-III borstkanker (Alkhaifi, 2022). Dit bevestigt de bevinding in de studie van Pierce et al. die de relatie tussen levenslang roken en de prognose van borstkanker onderzochten (Pierce, 2014). In hun studie bleek dat de kans op recidief 41% groter was voor actieve rokers (n = 710) in vergelijking met niet-rokers (n = 4.812) met een hazard ratio (HR) van 1,41 [95% CI 1,16-1,71]) (Pierce, 2014). Voor ex-rokers werd een dosisafhankelijke relatie gevonden tussen het aantal pakjaren en de kans op recidief borstkanker. Ex-rokers met 20-34,9 pakjaren (n = 808) hadden een 22% hogere kans op recidief vergeleken met niet-rokers (HR 1,22 (95%CI 1,01-1,48)), terwijl het risico met 37% toenam bij ex-rokers met 35 of meer pakjaren (HR 1,37 (95%CI 1,13-1,66) (Pierce, 2014). Deze dosisafhankelijke relatie werd ook aangetoond in de recente studie van Wu (2020). De toegenomen kans op recidief zou kunnen worden verklaard door de cumulatieve schade door tabak-geïnduceerde carcinogenen in de loop der tijd (Pierce, 2014).

Naast het effect van roken op de kans op een locoregionaal recidief, wijzen verschillende onderzoeken ook op een relatie tussen roken en het ontstaan van metastasen bij borstkanker.

Een studie van Huszno et al. (2015) onderzocht deze relatie specifiek voor HER2-positieve borstkanker en vond dat roken een risicofactor was voor de ontwikkeling van levermetastasen tijdens de therapie met trastuzumab. Een eerdere studie (Murin, 2001) vond ook een associatie tussen roken en de ontwikkeling van longmetastasen bij borstkankerpatiënten, maar de auteur gaf ook aan dat verder onderzoek noodzakelijk was (Murin, 2001).

In vitro-studies hebben de onderliggende mechanismen van het verhoogde risico op metastasering door roken onderzocht en geconcludeerd dat borstkankercellen die aan sigarettenrook zijn blootgesteld, fenotypes aannemen die metastasering bevorderen. Dit omvat onder andere verhoogde motiliteit, toegenomen invasiviteit en epitheliale-mesenchymale transitie (Kispert, 2015; Di Cello, 2013).

Samenvattend wijzen deze studies erop dat roken een mogelijke risicofactor is voor metastasering bij borstkanker, maar dat verder onderzoek nodig is om deze relatie te bevestigen. Daarnaast was het risico om te overlijden aan borstkanker 60% hoger onder rokers (HR 1,61 [95% CI 1,28-2,03]), en hadden deze patiënten een twee keer zo hoog risico op overall mortaliteit (HR 2,17 [95% CI 1,85-2,54]) (Pierce, 2014). Dit werd ook bevestigd door de studie van Wu et al. (2020), waarin werd gevonden dat het aantal pakjaren significant geassocieerd was met verhoogde totale en borstkanker-specifieke mortaliteit (Wu, 2020).

Concluderend tonen recente studies een associatie aan tussen roken en de kans op recidief bij borstkanker. Daarbij blijkt de kans op recidief ook afhankelijk te zijn van het aantal pakjaren en of iemand nog actief rookt ten tijde van de diagnose of behandeling. Het is belangrijk om te benoemen dat roken niet alleen het risico op recidief verhoogt, maar ook de kans op overlijden bij borstkankerpatiënten vergroot.

Overgewicht

Obesitas is geassocieerd met slechtere uitkomsten bij borstkankerpatiënten (Lynch, 2011; Vernaci, 2019). Vernaci (2019) vond dat obesitas een onafhankelijke prognostische factor is voor het ontwikkelen van recidief borstkanker, en rapporteerde dat patiënten met obesitas een slechtere overall survival vertoonden na 15 jaar follow-up. Een hogere BMI gaat vaak gepaard met verhoogde insulineresistentie, wat op zijn beurt de kans op recidief vergroot (Gordon, 2021; Sinicrope, 2011). Bovendien produceert meer vetweefsel (en dus meer adipocyten) hogere niveaus van oestrogenen, adipokines en cytokines, met name in postmenopauzale vrouwen (Lyengar, 2018).

Het is bekend dat de oestrogeenhuishouding een significante invloed heeft op het ontwikkelen van borstkanker (Brown, 2021). Circa 84% van alle mammacarcinomen is ER-positief (Mesa-Eguiagaray, 2020). Een verhoogde oestrogeenproductie veroorzaakt, door middel van pro-inflammatoire cytokines, een chronische (subklinische) inflammatie, wat de kans op het ontwikkelen van carcinomen vergroot (Lyengar, 2018; McTiernan, 2018). Bij patiënten met ER-positieve borstkanker blijft het risico op een recidief langer aanhouden (Pan, 2017).  

Ook heeft een verhoogde hoeveelheid vetweefsel en/of een hoog BMI een ongunstig effect op de recidiefkans bij patiënten met een triple-negatief mammacarcinoom. Onder andere Widschwenter, et al. vinden een significant slechtere ziektevrije overleving bij patiënten met een BMI boven de 40 (HR 3,02 [95%CI 1,50–6,08]). Dit kan deels verklaard worden door de bovengenoemde toegenomen insulineresistentie en de verhoogde cytokine-afgifte door het vetweefsel, wat de groei van carcinomen beïnvloedt (Zhang, 2022). Hierdoor is de prognose voor triple-negatieve borstkanker bij patiënten met obesitas slechter in vergelijking met die met een gezond lichaamsgewicht (Widschwendter, 2015; Zhang, 2022).

Onderzoek naar de relatie tussen gewichtsverlies na de diagnose en het effect op de recidiefkansen is nog gaande en laat wisselende resultaten zien. Hoewel het behoud van een gezond gewicht over het algemeen wordt geassocieerd met betere gezondheidsuitkomsten, is de specifieke impact van gewichtsverlies op het verminderen van het risico op terugkeer van borstkanker minder duidelijk.

Lichaamsbeweging en leefstijlinterventies

Meerdere studies hebben aangetoond dat er een reductie in de borstkanker-geassocieerde mortaliteit kan optreden van meer dan 25% wanneer patiënten meer dan 10 Metabolic Equivalent of Task (MET) uren per week aan fysieke activiteit ondernemen (Beasly, 2012; Lynch, 2011; Ibrahim, 2010; Borugian, 2004). De mechanismen die aan deze observatie ten grondslag liggen zijn vergelijkbaar met die bij obesitas en omvatten factoren zoals hormoonhuishouding, insulineresistentie, adipokines, en de daaruit voortvloeiende chronische inflammatie (Lynch, 2011).

Daarnaast geeft toename van lichaamsbeweging niet alleen een verlaagd risico op borstkanker-geassocieerde mortaliteit maar ook op de overall mortaliteit (Lynch, 2011). Gewichtstoename na de behandeling voor borstkanker is juist geassocieerd met een slechtere overleving (Camoriano, 1990; Kroenke, 2005). Interventies op het gebied van dieet én lichaamsbeweging zouden deze risico’s kunnen reduceren. Daarnaast heeft bewegen een positieve invloed op de kwaliteit van leven.

Een meta-analyse uit 2020 heeft aangetoond dat er geen significant verschil was in de incidentie van borstkankerrecidief tussen de groep die een leefstijlinterventie onderging en de controlegroep (RR 1,95 [95%CI 0,68-5,60]) (Shaik, 2020). Dit wijst op de noodzaak voor verder onderzoek naar de effectiviteit van gecombineerde leefstijlinterventies (GLI) met betrekking tot de recidiefkans van borstkanker.

Alcoholconsumptie

Het is aangetoond dat alcoholconsumptie gerelateerd is aan het ontwikkelen van borstkanker (Zhou, 2022; Sun, 2020). Het daarnaast van belang om de invloed van alcohol op de ontwikkeling van recidief borstkanker te onderzoeken. In een systematische literatuurreview uit 2016, waarin verschillende studies werden samengevoegd, werd gekeken naar deze relatie (Simapivapan, 2016). Van de 16 geïncludeerde studies toonden 11 studies een licht verhoogde kans op borstkankerrecidief bij patiënten met een hogere alcoholconsumptie. Het vergelijken van deze studies bleek moeilijk vanwege de heterogeniteit in zowel de patiëntenpopulaties als de methodologie (Simapivapan, 2016). Een latere review uit 2021, uitgevoerd door Terry et al., bevatte een aanzienlijk aantal overlappende studies en kwam tot vergelijkbare conclusies (Terry, 2021). De associaties met recidieven leken al op te treden bij een alcoholinname van ongeveer 6 gram per dag (1 glas bevat ongeveer 10 gram alcohol) (Simapivapan, 2016).

De effecten lijken voornamelijk aanwezig te zijn bij postmenopauzale vrouwen, waar een hazard ratio van 1,51 werd gevonden (95%CI 1,05-2,19), en bij vrouwen met overgewicht (HR 1,60 [95% CI 1,08-2,38]) (Kwan, 2010; Simapivapan, 2016).

In 2018 publiceerden Lafourcade et al. een studie die de factoren onderzocht die geassocieerd zijn met borstkankerrecidief binnen een Frans cohort (Lafourcade, 2018). Deze studie maakte gebruik van een subpopulatie uit de E3N-studie (Étude Épidémiologique auprès de Femmes de la Mutuelle Générale de l’Éducation Nationale), een prospectieve studie die diverse factoren en hun associaties met verschillende vormen van kanker evalueert. De substudie van Lafourcade omvatte 4.926 vrouwelijke deelnemers met borstkanker, met een gemiddelde follow-up van 7,2 jaar. Van de deelnemers gebruikten 4.105 vrouwen alcohol ten tijde van hun diagnose, terwijl 523 vrouwen geen alcohol consumeerden. Er werd geen associatie gevonden tussen alcoholconsumptie en de kans op een recidief. Verder vonden ook Schmidt (2020) en Kreklau (2021) geen associatie tussen alcoholconsumptie en borstkankerrecidief in hun onderzoeken (Schmidt, 2020; Kreklau, 2021). Het betrof hier zowel prospectieve als retrospectieve studies. Net als in de studie van Lafourcade werd in deze onderzoeken alcoholconsumptie als dichotome variabele geanalyseerd zonder gedetailleerde rapportage van consumptie-eenheden.

Een belangrijke factor in het onderzoek naar de relatie tussen alcoholconsumptie en borstkankerrecidief is dat de meeste studies vertrouwen op zelfgerapporteerde alcoholconsumptie, wat waarschijnlijk leidt tot een onderschatting van de werkelijke consumptieniveaus (Stockwell, 2004).

Samenvattend is er aanzienlijke heterogeniteit tussen de verschillende studies en is er momenteel weinig bewijs dat alcoholconsumptie een significante rol speelt in de verhoogde kans op recidief borstkanker.  

3. Leefstijlinterventies tijdens of na (neo-)adjuvante behandeling en metastasering

Roken en (neo-)adjuvante therapie

Er is nog weinig onderzoek gedaan naar de invloed van roken op de resultaten van verschillende behandelingen bij borstkanker. Wel zijn er studies die suggereren dat roken de reactie op chemo- en radiotherapie bij andere soorten kanker beïnvloedt (Persson, 2016), en mogelijk de effectiviteit van deze behandelingen verlaagt (An, 2012). Zo onderzocht Hoff (2012) het effect van roken op de respons op radiotherapie bij patiënten met hoofd-halskanker en ontdekte een significant negatief effect van roken (Hoff, 2012). Dit negatieve effect kan worden verklaard door de weefselhypoxie die ontstaat door de stoffen die vrijkomen door roken. Omdat zuurstof belangrijk is voor het doden van kankercellen tijdens radiotherapie, maakt hypoxie kankercellen minder gevoelig voor deze behandeling (Bishop, 2013).

Het effect van roken op de effectiviteit van chemotherapie bij borstkankerpatiënten is nog nauwelijks onderzocht. De studies die deze relatie wel bespreken, zijn voornamelijk in vitro-onderzoeken waarin het effect van sigarettenrook op celniveau wordt bestudeerd. Uit diverse onderzoeken blijkt dat sigarettenrook resistentie tegen chemotherapie kan veroorzaken op celniveau, wat wordt toegeschreven aan het feit dat nicotine de door chemotherapie geïnduceerde apoptose remt (Persson, 2016; An, 2012).

Hormoontherapie is een van de meest effectieve behandelingen voor oestrogeenreceptorpositieve mammacarcinomen. Er is echter nog weinig onderzoek gedaan naar de invloed van roken op de effectiviteit van hormoontherapie bij borstkanker. In een prospectieve studie onderzochten Persson et al. (2016) de impact van roken bij een cohort van 1065 borstkankerpatiënten, waarvan 87,1% ER-positief was. Bij patiënten met een ER-positieve tumor die werden behandeld met aromataseremmers, werd een verband gevonden tussen roken en een verhoogd risico op lokaal of regionaal recidief en nieuwe primaire borstkanker (HR 2,97 [95%CI 1,44-6,13]), het ontwikkelen van metastasen (HR 4,19 [95%CI 1,81-9,72]), en zelfs verhoogde mortaliteit (HR 3,52 [95%CI 1,59-7,81]) (Persson, 2016).

Samenvattend zijn er aanwijzingen voor een associatie tussen roken en een verminderde effectiviteit van (neo-)adjuvante behandelingen bij borstkanker, zowel voor systemische therapieën als mogelijk voor radiotherapie, hoewel dat laatste nog niet specifiek voor borstkanker is onderzocht. Er wordt gesuggereerd dat roken niet alleen de effectiviteit van behandelingen verlaagt, maar ook dat kankercellen blootgesteld aan sigarettenrook fenotypen ontwikkelen die metastasering bevorderen. Dit wijst erop dat roken mogelijk ook een rol speelt in de ontwikkeling van metastasen bij borstkanker. Verdere studies zijn nodig om deze relatie verder te onderzoeken.

Overgewicht en chemotherapie
Chemotherapie vermindert de kans op afstandsmetastasen bij borstkanker (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group, 2002). Het is echter bekend dat vrouwen met borstkanker en overgewicht (BMI 25-30) of obesitas (BMI > 30) een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van metastasen op afstand (Picon-Ruiz, 2017). Dit verhoogde risico kan deels worden verklaard door een verminderde effectiviteit van chemotherapie bij patiënten met een hoge BMI (Ewertz, 2010). In de literatuur worden verschillende mechanismen genoemd die dit kunnen verklaren (Ewertz, 2010): patiënten met een hoge BMI hebben een veranderde farmacokinetiek, krijgen vaak lagere doseringen vanwege een verminderde tolerantie voor chemotherapie, en verkeren in een toestand van laaggradige chronische inflammatie en metabole ontregeling.

Chemotherapie voor borstkanker verkleint de kans op afstandsmetastasering (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group, 2002). Het is bekend dat vrouwen met borstkanker en overgewicht (overgewicht=BMI 25-30, obesitas=BMI > 30) meer kans hebben op metastasen op afstand (Picon- Ruiz 2017). Dit zou deels verklaard kunnen worden door een verminderde werking van chemotherapie bij patiënten met een hoge BMI (Ewertz, 2010). Er worden verschillende mechanismen beschreven in de literatuur die hieraan ten grondslag kunnen liggen (Ewertz, 2010): Patiënten met een hoge BMI hebben een veranderde farmacokinetiek, krijgen een lagere medicatiedosering bij verminderde tolerantie van de chemotherapie en verkeren in een staat van laaggradige chronische inflammatie en metabole disregulatie.

Neoadjuvante chemotherapie (NAC) wordt steeds vaker toegepast bij patiënten met borstkanker. Een pathologisch complete respons (pCR) is geassocieerd met een verbeterde (ziektevrije) overleving. Een belangrijk voordeel van de neoadjuvante setting is dat de chemosensitiviteit in vivo kan worden beoordeeld. Verschillende studies hebben daarom het effect van BMI op de effectiviteit van NAC en de kans op een pCR onderzocht (Wang, 2021; Raman, 2016; Karatas, 2016).

Wang (2021) heeft in een meta-analyse het effect van BMI op het bereiken van een pathologische complete respons na neoadjuvante chemotherapie bij borstkanker onderzocht. In totaal werden 13 studies met 18.702 vrouwen geïncludeerd. Twee van deze studies waren gepoolde analyses van prospectieve klinische onderzoeken (10.669 patiënten), terwijl de overige case-controlstudies waren (8.033 patiënten). Alle studies hanteerden dezelfde BMI-afkapwaarden (BMI < 25 versus BMI ≥ 25). De gepoolde resultaten toonden aan dat vrouwen met overgewicht of obesitas minder kans hadden op een pCR na NAC in vergelijking met vrouwen met ondergewicht of met een normaal gewicht (OR 0,80 [95% CI 0,68-0,93]). Van de 13 studies voerden 11 ook analyses uit met drie BMI-categorieën (BMI < 25, 25 ≤ BMI < 30, BMI ≥ 30), waaruit bleek dat zowel de groep met overgewicht als de groep met obesitas minder kans hadden om pCR te bereiken in vergelijking met vrouwen met ondergewicht of met een normaal gewicht (OR 0,77 [95% CI 0,65-0,93] en OR 0,68 [95% CI 0,61-0,77]). Verdere prospectieve studies zijn nodig om deze bevindingen te bevestigen en de mogelijke onderliggende mechanismen te onderzoeken (Wang, 2021).

Daarnaast blijkt een relatief groot aantal borstkankerpatiënten tijdens (neoadjuvante) chemotherapie aan te komen in gewicht. Slechts een beperkt aantal studies heeft gekeken naar het effect van gewichtstoename tijdens NAC op pCR-kans en overleving. Fang (2019) vond in een retrospectieve studie dat een toename van de BMI met meer dan 2 kg/m² tijdens (neo-)adjuvante chemotherapie geassocieerd is met een slechtere overleving, hoewel de kans op pCR niet verschilde. Kogawa (2018) vond vergelijkbare resultaten in een studie met meer dan 4.000 vrouwen die neoadjuvant werden behandeld: een toename van een normaal naar een hoog BMI tijdens NAC was geassocieerd met een significant slechtere overleving (HR 1,637; 95% CI 1,066-2,514). Daarnaast zijn er aanwijzingen dat verlies van skeletspiermassa tijdens chemotherapie prognostisch ongunstig kan zijn (Amitani, 2022).

Overgewicht en hormonale therapie

De relatie tussen obesitas en de prognose van borstkanker in combinatie met hormonale therapie is complex. Verhoogde aromatasespiegels in het vetweefsel van postmenopauzale vrouwen met overgewicht kunnen zorgen voor een suboptimale onderdrukking van systemische oestrogenen.

Hoewel er studies zijn uitgevoerd naar het gebruik van diverse hormonale therapieën, met de nadruk op aromataseremmers (AI’s), en de klinische uitkomsten bij vrouwen met overgewicht en vroege borstkanker, zijn de resultaten gemengd.

Een systematisch literatuuronderzoek, uitgevoerd volgens de PRISMA-richtlijnen, onderzocht de invloed van obesitas op de werkzaamheid van hormonale therapie, met een focus op AI’s bij hormoonreceptor-positieve borstkanker in een vroeg stadium (Shirdarreh, 2021). De primaire uitkomstmaten waren ziektevrije overleving, recidiefvrije overleving, verre recidiefvrije overleving, borstkankervrije overleving en algehele overleving. Secundaire uitkomsten omvatten therapietrouw en het effect van hormonale therapie bij gemetastaseerde borstkanker bij overgewicht, evenals het verloop van het gewicht tijdens de hormonale therapie.

Van de 491 geïdentificeerde studies voldeden er acht aan de inclusiecriteria voor in de review van Shirdarreh (2021): drie retrospectieve cohortstudies, één prospectieve cohortstudie en vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Vier studies beperkten zich tot postmenopauzale vrouwen. Het percentage patiënten met overgewicht in de studies varieerde van 10 tot 30 procent. Twee studies onderzochten het gebruik van AI's alleen, terwijl de overige studies patiënten includeerden die werden behandeld met ofwel AI's ofwel tamoxifen (Shirdarreh, 2021).

Vijf van de zeven studies suggereerden een negatief effect van obesitas op de werkzaamheid van AI's, inclusief de enige studie die premenopauzale patiënten includeerde (Pfeiler, 2011; Gnant, 2011; Wisse, 2018; Wolters, 2012; Jiralersprong, 2013). Twee studies vonden geen effect (Sendur, 2012; Ewertz, 2012). De risico’s verschillen aanzienlijk: in de studies waarin een verschil werd gevonden, was er sprake van een tot 60% hogere kans op recidief en een 200% hogere kans op overlijden bij vrouwen met overgewicht in vergelijking met vrouwen met een BMI < 25 (Pfeiler, 2011; Sestak, 2010; Gnant, 2011; Dignam, 2003). Het blijft echter onduidelijk of dit verschil veroorzaakt wordt door het overgewicht zelf of door de verminderde effectiviteit van hormonale therapie (Wisse, 2018; Sestak, 2010; Gnant, 2011).

Slechts één studie onderzocht het effect van verlengd gebruik van AI’s, waarbij werd gevonden dat patiënten met een normaal gewicht bij verlengd AI-gebruik een aanzienlijk lager risico hadden op recidief en overlijden (relatief risico ongeveer gehalveerd), terwijl patiënten met overgewicht geen winst behaalden (Gnant, 2013).

Wat betreft tamoxifen laten vijf studies geen verschil zien in werkzaamheid bij verschillende BMI-categorieën (Sestak, 2010; Ewertz, 2012; Wisse, 2018; Wolters, 2012; Pfeiler, 2013). Twee studies tonen echter een slechtere ziektevrije en/of totale overleving bij patiënten met overgewicht (Pfeiler, 2011; Jiralersprong, 2013), wat mogelijk wijst op een BMI-onafhankelijk effect bij tamoxifen, in tegenstelling tot AI’s. De verschillende studies hanteren echter verschillende uitkomstmaten en ook verschillende BMI-afkappunten, wat de interpretatie bemoeilijkt (Shirdarreh, 2021).

In de gemetastaseerde setting liet de combinatie van fulvestrant en AI vergelijkbare effecten zien bij verschillende BMI-categorieën. Abemaciclib gecombineerd met AI toonde mogelijk betere resultaten bij patiënten met een lager of normaal gewicht. Een normaal gewicht lijkt in de gemetastaseerde setting ook een beschermende rol te spelen (Zewenghiel, 2018; Franzoi, 2021).

Een betere therapietrouw en een hogere BMI worden geassocieerd met meer klachten bij hormonale therapie. Meer klachten kunnen weer leiden tot een slechtere therapietrouw, maar BMI zelf bleek daarnaast een onafhankelijke voorspeller van korter gebruik van AI’s (Hagen, 2019; Cho, 2022). In grote klinische studies werd geen relevante of significante gewichtstoename gezien (Nyrop, 2016).

De resultaten van de systematische review benadrukken de noodzaak van verder onderzoek naar de optimale hormonale therapie voor vrouwen met overgewicht (Shirdarreh, 2021). Er is op dit moment onvoldoende bewijs om aan te bevelen de adjuvante hormonale therapie af te stemmen op het gebruik van specifieke AI's of de dosering van AI's bij deze patiëntenpopulatie aan te passen. Dit verdient verdere aandacht.

Ook is meer aandacht voor therapietrouw en bijwerkingen noodzakelijk bij de behandeling van vrouwen met overgewicht of obesitas met hormonale therapie.

Bewegen en (neo)adjuvante chemotherapie

Er zijn diverse studies uitgevoerd naar de effecten van beweging en sporten tijdens (neo-)adjuvante chemotherapie. Een Cochrane-review uit 2016 stelde dat extra beweging tijdens therapie mogelijk enige voordelen kan bieden (Furmaniak, 2016). In deze meta-analyse werden 22 studies opgenomen. De resultaten toonden aan dat sporten leidde tot vermindering van vermoeidheid en verbetering van de fysieke fitheid, evenals een verbeterde cognitieve functie. Wat betreft de kans op depressies en de algemene of kankergerelateerde kwaliteit van leven, werd geen effect waargenomen. De review concludeerde dat het bewijs voor deze effecten nog beperkt is en benadrukte de noodzaak van verdere studies om de voordelen en nadelen van beweging tijdens neoadjuvante chemotherapie te onderzoeken.

Een studie uit de adjuvante setting is de Nederlandse PACES-studie uit 2016. Deze onderzocht het effect van laag- en midden/hoog-intensieve fysieke activiteit tijdens adjuvante chemotherapie op fysieke fitheid, vermoeidheid en het voltooien van de chemotherapie (Hanna van Waart et al., 2016). In deze studie werden 230 patiënten gerandomiseerd in twee groepen: één groep voerde thuis een beweegprogramma uit, een andere groep volgde een begeleid aerobicsprogramma, en beide werden vergeleken met een controlegroep. De resultaten toonden aan dat patiënten die bewogen (in beide interventiegroepen) een kleinere afname in cardiopulmonale fitheid hadden (p < 0.001), beter fysiek functioneerden (p < 0.001), en minder misselijkheid en braken ervoeren (p = 0.029 en p = 0.031), evenals minder pijn (p = 0.03 en p = 0.11), vergeleken met de controlegroep. In de hoge-intensiteitsgroep waren er bovendien verbeteringen in spierkracht (p = 0.002) en fysieke vermoeidheid (p < 0.001). Ook hadden patiënten in deze groep minder vaak een dosisreductie van de chemotherapie nodig (p = 0.002)dan in beide andere groepen (p 0.002).

Verder bleken patiënten in beide interventiegroepen sneller weer aan het werk te gaan (p = 0.012) en meer uren te werken (p = 0.014) dan de controlegroep. Na zes maanden follow-up (na het stoppen met zowel de chemotherapie als het sporten) keerden de meeste resultaten echter weer terug naar het baselineniveau in alle drie de groepen. De studie concludeerde dat begeleid sporten met een hoog-intensief aerobicsprogramma het meest effectief is voor patiënten tijdens chemotherapie, maar dat thuis sporten een goed alternatief kan zijn.

Hoewel het nog wachten is op de resultaten van grotere studies, wijzen de bestaande bevindingen op een (klein en tijdelijk) positief effect van sporten tijdens neoadjuvante chemotherapie voor borstkankerpatiënten, zowel op fysiek als psychisch vlak. Er is geen bewijs gevonden voor negatieve effecten van sporten, wat betekent dat bewegen de voorkeur heeft boven niet bewegen.

Bewegen en (neo)adjuvante hormonale therapie

In 2015 toonde Irwin aan dat patiënten die tijdens hun hormonale therapie deelnamen aan een gesuperviseerd beweegprogramma significant minder last hadden van gewrichtspijnen in vergelijking met patiënten in de controlegroep. Na één jaar rapporteerde de interventiegroep een afname van klachten van 29%, terwijl de controlegroep juist een toename van 3% zag (p < 0.001) (Irwin, 2015).

Een andere studie onderzocht de effecten van gesuperviseerd sporten op kwaliteit van leven en fysieke fitheid direct na het beëindigen van adjuvante endocriene therapie. In deze studie werden 100 patiënten gerandomiseerd in een groep die gesuperviseerd sportte en een standaard controlegroep. Na drie maanden gesuperviseerd sporten werd een significante verbetering gerapporteerd in zowel de kwaliteit van leven als fysieke fitheid ten opzichte van de controlegroep (Dieli-Conwright, 2018).

Er zijn momenteel nog geen studies bekend die specifiek de invloed van beweging op de effectiviteit van de endocriene therapie of op de therapietrouw (adherentie) hebben onderzocht.

De bevindingen suggereren dat beweging tijdens adjuvante endocriene therapie een gunstig effect kan hebben op gewrichtspijnen en fysieke fitheid. Verder onderzoek is echter nodig om de mogelijke invloed van beweging op de effectiviteit en adherentie van endocriene therapie te verhelderen.

Alcoholconsumptie en (neo-)adjuvante therapie

Op het gebied van alcohol in relatie tot (neo-)adjuvante behandeling is weinig bekend in de huidige literatuur.

In 2013 publiceerde Lemieux et al. een retrospectieve cohortstudie over het verband tussen alcoholconsumptie en cardiotoxiciteit bij 299 vrouwen met HER2-positieve invasieve borstkanker die trastuzumab ontvingen in de (neo-)adjuvante setting. In een subgroep van 139 vrouwen werd consumptie van veel alcohol (>10 glazen per week) geassocieerd met een verhoogd risico op cardiotoxiciteit (OR 8,77 [95%CI 1,54-50,14]), zelfs na correctie voor mogelijke confounders (OR 7,42 [95%CI 1,09–50,38]). De andere hoeveelheden alcoholconsumptie binnen deze studie lieten geen associatie met cardiotoxiciteit zien. Omdat het een retrospectieve studie is en het aantal vrouwen dat meer dan 10 glazen per week dronk klein was (n=6), is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van deze resultaten (Lemieux, 2013).

Hoewel er enkele aanwijzingen zijn dat alcoholconsumptie van invloed kan zijn op de uitkomsten van (neo-)adjuvante behandelingen is de bewijslast op dit gebied nog beperkt. De huidige literatuur laat mogelijke associaties zien, met name in relatie tot trastuzumab, alcohol en cardiotoxiciteit, maar de uitkomsten variëren tussen studies (Kowalski 2018, Furrer 2017), en er zijn nog veel onzekerheden. Verdere studies zijn nodig om de effecten van alcoholconsumptie op de werkzaamheid en bijwerkingen van (neo-)adjuvante therapieën, zoals chemotherapie, hormoontherapie en doelgerichte therapieën zoals trastuzumab, beter te begrijpen.

 4. Complicaties van operatieve en bestralingsbehandelingen voor borstkanker

Roken en mastectomie met reconstructie (zie ook richtlijn borstreconstructie 2019)

In een systematische review van Wong et al. (2020) werd het verband onderzocht tussen roken en het risico op complicaties na een mastectomie met reconstructie bij patiënten met borstkanker. Alle zes de geïncludeerde studies vonden dat reconstructie-falen en complicaties significant vaker voorkwamen bij rokers. Niet alleen kwamen complicaties bij rokers vaker voor, ook bleken de complicaties ernstiger van aard te zijn vergeleken met niet-rokers (Wong, 2020). De prospectieve cohortstudie van Sadok et al. (2020) met 56 borstkankerpatiënten die een borstreconstructie met implantaat ondergingen, vond dat rokers een verhoogd risico hadden op ernstige complicaties in vergelijking met niet-rokers (OR 8,0 [95% CI 1,3-49]) (Sadok, 2020). Dit werd verder bevestigd door de retrospectieve studie van Hall et al. (2020), uitgevoerd bij 41 borstkankerpatiënten die mastectomie met een directe of latere reconstructie ondergingen. Dit onderzoek richtte zich op factoren die het ontstaan van reconstructieve complicaties beïnvloedden. Hieruit bleek dat rokers significant meer reconstructieve complicaties hadden dan niet-rokers, namelijk 58% versus 17% (p=0,02) (Hall, 2022).

Uit meerdere recente studies blijkt dat roken de voornaamste risicofactor is voor het ontstaan van postoperatieve complicaties bij borstreconstructies na borstkanker (Vanaclocha, 2021; Park, 2020; Thorarinsson, 2017). De complicaties die hierbij het meest voorkomen zijn onder andere kapselcontractie, slechte wondgenezing, necrose en hematoomvorming (Wong, 2020; Vanaclocha, 2021; Prantl, 2020). Daarnaast komen operatiegerelateerde infecties vaker voor bij rokers (Chung, 2015; Davis, 2013). Prantl (2020) toonde ook aan dat partial flap loss en vertraagde wondgenezing significant vaker voorkwamen bij rokers. De studie van Prantl et al (2020) identificeerde roken zelfs als een onafhankelijke risicofactor voor revisiechirurgie. Roken lijkt dus niet alleen een groter risico op complicaties bij behandelingen van borstkanker te geven, het lijkt ook de kans op revisiechirurgie te vergroten. Dit wordt ondersteund door de bevinding van Manyam (2019) dat roken een significante voorspeller is voor het ontwikkelen van complicaties die revisiechirurgie vereisten (Manyam, 2019). Een kleine studie van Duraes et al. (2015) (n=130) bevestigde dat actief roken een significante risicofactor is voor complicaties en revisiechirurgie (Duraes, 2015).

Roken en mammasparende therapie
De studies van Lyngholm (2013) en Munhoz (2011) laten zien dat roken het risico op complicaties bij borstsparende therapie verhoogt (Munhoz, 2011; Lyngholm 2013). Lyngholm (2103) vond dat één op de vier patiënten die radiotherapie onderging in het kader van borstsparende behandeling matige tot ernstige fibrose ontwikkelde. Deze complicatie bleek, naast chemotherapie, ook geassocieerd te zijn met roken, hoewel het effect van roken in een multivariate analyse niet statistisch significant was. De studie van Munhoz (2011) richtte zich op complicaties na oncoplastische reconstructie bij mammasparende therapieën en vond dat roken zowel in univariate als multivariate analyses significant gerelateerd was aan complicaties (OR 4,3 [95% CI 1,5-12,5], P=0,006).

In een cohortstudie van borstkankerpatiënten die zowel met mastectomie (50%) als met borstsparende operaties (50%) behandeld waren, werd aangetoond dat zowel lichte als zware rokers een verhoogd risico hadden op complicaties, waaronder wondinfecties, skin flap necrose en epidermolysis (Sorenson, 2002). Een kanttekening bij deze studie is dat de resultaten van beide operaties samen werden geanalyseerd, en dat borstsparende operaties vrijwel altijd gevolgd worden door radiotherapie. Hierdoor kunnen eventuele effecten van roken op radiotherapie-uitkomsten een rol spelen. Er is verder onderzoek nodig om het afzonderlijke effect van roken op zowel de operatie als de radiotherapie-uitkomsten te onderzoeken.

Roken en radiotherapie

Acute bijwerkingen van radiotherapie bij borstkanker betreffen voornamelijk huidreacties, zoals dermatitis. Uit onderzoek blijkt dat roken een van de belangrijkste risicofactoren is voor het ontwikkelen van acute huidreacties tijdens radiotherapie (Sharp, 2013). De systematische review van Wong (2020) concludeerde dat borstkankerpatiënten die roken significant meer huidtoxiciteit vertonen tijdens radiotherapie. In 10 studies binnen deze review werd aangetoond dat rokers aanzienlijk slechtere radiotherapie-uitkomsten hadden met betrekking tot bijwerkingen in vergelijking met niet-rokers (Wong, 2020).

Daarnaast lopen rokers die radiotherapie ondergaan mogelijk een verhoogd risico op het ontwikkelen van longcarcinoom. Dit risico is afhankelijk van factoren zoals de gemiddelde longdosis, de duur van het roken en de leeftijd van de patiënt (Wennstig, 2021; Taylor, 2017; Ford, 2003).

Overgewicht/obesitas en peri- en postoperatieve complicaties

Obesitas brengt verschillende perioperatieve uitdagingen met zich mee. Studies hebben aangetoond dat patiënten met obesitas, en hieraan gerelateerde comorbiditeiten zoals OSAS, een verhoogd risico lopen op complicaties tijdens algehele anesthesie, waaronder luchtwegproblemen, hartritmestoornissen en awareness (Cook, 2024; Members, 2014; Pandit, 2014). Naast een verhoogd risico op anesthesiologische complicaties, hebben deze patiënten ook een grotere kans op chirurgische complicaties, zoals tromboflebitis, wondinfecties en slechtere wondgenezing (Pierpont, 2014). Ook op de lange termijn hebben patiënten met obesitas een verhoogde kans op complicaties, zoals chronische pijn (Leysen, 2017).

Overgewicht/obesitas en mammasparende operatie (Cochrane, 2003)

Verschillende observationele studies die laten zien dat de cosmetische uitkomst na borstsparende behandeling slechter is bij obese patiënten dan bij niet-obese patiënten (Moody, 1994; Meshulam-Derazon, 2023; Kimoto, 2023). Een recente Braziliaanse studie onder 300 vrouwen die oncoplastische chirurgie ondergingen, toont bovendien aan dat een verhoogde BMI significant geassocieerd is met verminderde tevredenheid over het cosmetisch resultaat (de Oliveira-Junior, 2023). Daarnaast toonde één studie een verhoogd risico op chronische postoperatieve pijn bij obese patiënten na oncoplastische chirurgie (Maggi, 2023). Een andere studie onder meer dan 800 Nederlandse vrouwen identificeerde een BMI >30 als een risicofactor voor postoperatieve wondinfecties (Wijgman, 2017), wat wordt ondersteund door bevindingen uit grote internationale datasets (de Blacam, 2012; Teija-Kaisa, 2013; Xue, 2012). Een gerandomiseerde studie naar het effect van profylactische antibiotica bij borstkankeroperaties toonde een verhoogd risico op wondinfectie bij patiënten met een verhoogde BMI, maar vond geen significant of klinisch relevant voordeel van profylactische behandeling met antibiotica in deze groep (Stallard, 2022).

Aan de andere kant leiden borstsparende behandelingen met oncoplastische chirurgie bij vrouwen met obesitas tot minder complicaties dan ablatieve behandelingen met reconstructie (Tong, 2016). De auteurs concluderen daarom dat oncoplastische reductie een acceptabele optie is voor deze patiënten, mits zij goed geïnformeerd worden over de operatierisico’s (Fortenbery, 2024).

Overgewicht/obesitas en mastectomie.

Bij patiënten die een mastectomie ondergaan lijkt obesitas geassocieerd met een verhoogd risico op wondinfectie, evenals op minder ernstige (zoals urineweginfectie) en ernstige complicaties (zoals veneuze trombo-embolieën, cardiale complicaties of ernstige wondgenezingsstoornissen) (Garland, 2018). In een grote Amerikaanse populatiestudie waren obesitas en roken de enige twee vormen van comorbiditeit die onafhankelijk geassocieerd waren met het risico op heropname na mastectomie  (Chow, 2015). Een systematische review uit 2018 laat zien dat patiënten met obesitas een 2,3 keer hoger risico hebben op postoperatieve complicaties na reconstructieve chirurgie dan vrouwen met een normaal gewicht. De kans op wonddehiscentie was 2,5 keer groter, en de kans op heroperatie 1,9 keer (Panaya, 2018). Tot 25% van de patiënten met obesitas loopt risico op verlies van de prothese door complicaties zoals huidnecrose en infecties (Fischer, 2013). Ook bij autologe reconstructies is het risico op complicaties zoals falen van de reconstructie, hematoomvorming, necrose, infecties, wondgenezingsproblemen, seroom en herniatie groter bij patiënten met obesitas (Lee, 2019; Mrad, 2022). Bovendien zijn patiënten met protheses vaak minder tevreden over het resultaat, waarschijnlijk omdat het bij een groter borstvolume moeilijker is om een symmetrisch resultaat te bereiken.

Overgewicht/obesitas en axillaire chirurgie.

Grote multicentrische studies tonen aan dat het bij patiënten met een hogere BMI vaker voorkomt dat de schildwachtklier (sentinel node) niet geïdentificeerd kan worden (Derossis, 2003). Daarnaast is een hogere BMI geassocieerd met problemen bij de preoperatieve lokalisatie (“mapping”) van de schildwachtklier (Cox, 2002). Bij patiënten die een okselklierdissectie ondergaan, blijkt een hogere BMI gerelateerd aan een verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfoedeem (Boyages, 2023; Shen, 2024).

Overgewicht/obesitas en radiotherapie.

Een recente systematische meta-analyse heeft aangetoond dat een verhoogde BMI en een groter borstvolume significante voorspellers zijn voor het ontwikkelen van acute radiatie-dermatitis (Xie, 2021). BMI is sterk geassocieerd met borstvolume (Steele, 2020), en patiënten met grotere borsten kunnen door hun anatomie (door de positie van de borsten ten opzichte van de borstwand in rugligging) blootstaan aan verhoogde doses radiotherapie op vitale organen, zoals het hart en de longen. Dit verhoogt het risico op radiatiepneumonitis bij patiënten met overgewicht (Allen, 2005). Ondanks deze risico's, lijkt hypofractionering van radiotherapie ook bij vrouwen met obesitas veilig te zijn (Dorn, 2012; Weng, 2021; Xie, 2021).

Alcoholconsumptie

In tegenstelling tot de associatie tussen roken en complicaties bij met name operatieve behandeling, is er nog weinig onderzoek gedaan naar de relatie tussen alcoholconsumptie en het risico op postoperatieve complicaties bij borstkanker (Menezes, 2020). Een studie uit 2002, gericht op de effecten van roken op uitkomsten en complicaties na borstkankeroperaties, suggereerde dat het consumeren van meer dan 14 glazen alcohol per week (vergeleken met onthouding) geassocieerd is met een verhoogd risico op wondinfecties na een operatie (OR 3,08 [95% CI 1,11-8,84]) (Sorensen, 2002). Echter, een recenter onderzoek uit 2020 vond geen significante associatie tussen alcoholconsumptie en een verhoogd risico op wondinfecties of andere complicaties na een borstkankeroperatie (Menezes, 2020). Deze prospectieve cohortstudie onderzocht 458 vrouwen tussen de 40 en 69 jaar en analyseerde de relatie tussen alcoholgebruik in de 30 dagen voorafgaand aan de operatie en verschillende wondcomplicaties. Uit de resultaten bleek dat 315 patiënten (65,2%) enige vorm van postoperatieve wondcomplicaties rapporteerden. Zowel matige alcoholconsumptie (OR 1,12 [95% CI 0,55-2,21]) als regelmatige alcoholconsumptie (OR 0,76 [95% CI 0,43-1,35]) toonden echter geen associatie met een verhoogd risico op postoperatieve complicaties vergeleken met vrouwen die niet dronken (Menezes, 2020).

Afgezien van deze studies is er weinig literatuur beschikbaar over de relatie tussen alcoholconsumptie en het risico op postoperatieve complicaties specifiek bij borstkanker. In tegenstelling tot de bevindingen uit 2002, werd in het recentere onderzoek uit 2020 geen associatie gevonden. Een mogelijke complicerende factor bij studies over alcoholconsumptie is dat alcoholgebruik vaak zelf-gerapporteerd is, wat kan leiden tot onderrapportage (Stockwell, 2004). Over het algemeen lijkt er weinig overtuigend bewijs te zijn voor een associatie tussen alcoholconsumptie en het risico op complicaties bij borstkankeroperaties.

Alcohol en radiotherapie

Er is weinig literatuur beschikbaar over het effect van alcoholconsumptie op radiotherapie bij borstkankerpatiënten.

Tweede primaire tumor: Een retrospectieve studie onder 10.676 vrouwen met borstkanker onderzocht de invloed van alcohol op de incidentie van een tweede primaire tumor. Deze studie concludeerde dat alcohol geen invloed had op de ontwikkeling van een tweede primaire tumor na een mediane follow-up van 6,2 jaar. Het onderzoek rapporteerde alcohol echter als een dichotome variabele en vermeldde niet de mate van alcoholinname (DiMarzio, 2018).

Toxiciteit: In een prospectieve studie van Macchia et al. werden 321 borstkankerpatiënten geëvalueerd die na een borstsparende operatie adjuvante intensiteits-gemoduleerde radiotherapie (50 Gy) kregen, met een boost van 10 Gy (totaal 25 bestralingen). Na een mediane follow-up van 52 maanden werd er geen ongunstig effect van alcoholconsumptie (minstens 1 glas per dag) gezien op het ontwikkelen van cutane of subcutane toxiciteit (Macchia, 2020).

Concluderend is het bewijs voor de invloed van alcoholconsumptie op (neo-)adjuvante therapie momenteel zeer beperkt, waardoor er geen duidelijke aanbevelingen gedaan kunnen worden op basis van de beschikbare gegevens.

5. Medicatie en leefstijlfactoren
Medicatie en gewichtsverandering

Het gebruik van bepaalde medicatie kan de energiehomeostase verstoren, wat de positieve effecten van leefstijlinterventies belemmert. Voorbeelden hiervan zijn antidepressiva, antipsychotica, insuline en corticosteroïden (Verhaegen, 2021). Het is daarom van belang om met patiënten te bespreken of zij gewichtstoename-inducerende medicatie gebruiken, aangezien het stoppen of afbouwen van deze middelen gewichtsverlies zou kunnen bevorderen. Dit kan op zijn beurt gunstige effecten hebben op de behandeling van borstkanker.

Een recente observationele studie liet bij een cohort van 76.252 postmenopauzale vrouwen (50-89 jaar) een significante toename in BMI zien bij patiënten die antidepressiva, bètablokkers of insuline gebruikten (Stanford, 2020). Het mechanisme waardoor deze medicamenten bijdragen aan gewichtstoename varieert per type middel. Zo kunnen sommige antidepressiva en antipsychotica de eetlust verhogen en/of de stofwisseling vertragen (Savas, 2019). Gewichtstoename door corticosteroïden is voornamelijk te wijten aan een toename van centrale adipogenese, verhoogde lipolyse en verminderde lipoproteïne-lipase-activiteit in perifeer vet (Fardet, 2014). Daarnaast kunnen corticosteroïden de eetlust stimuleren, de stofwisseling vertragen en vochtretentie veroorzaken. Gewichtstoename door insulinegebruik wordt voornamelijk toegeschreven aan een verhoogde calorische inname en het anabole effect van insuline, vooral bij (te) hoge doseringen (Russell-Jones, 2007).

Voor verdere details over dit onderwerp verwijzen wij naar de richtlijn ‘Overgewicht en obesitas bij volwassenen’.

Medicatie als behandeling van obesitas

Er zijn medicijnen beschikbaar die obesitas kunnen behandelen als aanvulling op leefstijlinterventies Voor de meest recente informatie hieromtrent wordt verwezen naar de richtlijn ‘Overgewicht en obesitas bij volwassenen’.

6. Het effect van leefstijlinterventies op de kwaliteit van leven na de behandeling voor borstkanker

Vrouwen die in het verleden borstkanker hebben gehad, worden geconfronteerd met verschillende uitdagingen op het gebied van de kwaliteit van leven (QoL) na hun behandeling (Denmark-Wahnefried, 2015). Deze kwaliteit van leven wordt niet alleen beïnvloed door de psychologische impact van de ziekte, maar ook door de ongunstige bijwerkingen van de therapieën die zij hebben ondergaan.

Vrouwen met obesitas en een inactieve leefstijl na de behandeling van borstkanker lopen een hoger risico op terugkeer van de ziekte dan vrouwen die lichamelijk actief zijn (Speck, 2010; Holmes, 2005; Winkels, 2017). Bovendien heeft een hoge BMI (>25 kg/m²) na de behandeling een negatief effect op de gezondheid-gerelateerde kwaliteit van leven (Imayama, 2013). Het is daarom cruciaal om bij herstellende borstkankerpatiënten met obesitas het metabool syndroom te behandelen, met behulp van dieet en lichaamsbeweging, om het risico op comorbiditeiten te verlagen en de lange-termijnuitkomsten van borstkanker te verbeteren (Dieli-Conwright, 2018). Ondanks dat onderzoek heeft aangetoond dat overgewicht en lichamelijke inactiviteit het risico op terugkeer van borstkanker verhogen (Speck, 2010; Holmes, 2005; Winkels, 2017), zijn gecombineerde leefstijlinterventies voor deze populatie nog steeds geen gangbare praktijk na de behandeling van borstkanker.

Tot op heden zijn er verschillende gecombineerde leefstijlinterventies toegepast bij patiënten die de behandeling voor borstkanker succesvol hebben doorstaan, waarbij de kwaliteit van leven na behandeling gemeten is (Rock, 2015; Befort, 2012; Brown, 2022; Brown, 2021; Goodwin, 2014).

In 2015 vond de eerste grote gerandomiseerde trial (ENERGY) plaats met 692 vrouwen met borstkanker in de voorgeschiedenis, met een gemiddelde leeftijd van 56,2 ± 9,5 jaar en met obesitas (BMI 31,6 ± 0,5 kg/m²). Deze trial had als doel om een gewichtsreductie van 7% te bereiken na twee jaar (Rock, 2015). Na een jaar bleek het gemiddelde gewichtsverlies in de interventiegroep 6,0% van het oorspronkelijke gewicht te zijn, vergeleken met 1,5% in de controlegroep (p<0,0001). Dit resultaat werd behaald door een negatieve calorie-inname van 500-1000 kcal per dag en dagelijkse fysieke activiteit van 60 minuten op gemiddelde intensiteit. Een andere studie van Befort (2012) toonde ook een significante vermindering van depressieve symptomen aan na een 6-maands gecombineerde leefstijlinterventie, vergeleken met de baseline (p=0,001) bij 34 personen met een BMI van 33,7 ± 4,4 kg/m² en een geschiedenis van borstkanker. Daarnaast verbeterde het fysiek functioneren aanzienlijk na zes maanden (p<0,001), met een gemiddelde gewichtsreductie van 12,8% ten opzichte van de baseline. Een beperking van deze studie was echter het ontbreken van een controlegroep.

In 2021 volgden echter trials met een controlegroep; onder andere een gerandomiseerde 2x2 factoriale gecontroleerde studie met 351 deelnemers (59,4 ± 8,7 jaar) met een BMI van 34,0 ± 5,9 kg/m² en een voorgeschiedenis van borstkanker. In deze studie leidde een gecombineerde interventie na een jaar tot significante verbeteringen op de symptoomschaal voor fysiek functioneren (main effect 5,39; 95% BI 0,55-10,22) van de Short Form Health Survey (SF-36) (Brown, 2021). Deze interventie bestond uit twee keer per week krachttraining en 180 minuten cardio per week op gemiddelde intensiteit. In vergelijking met de ENERGY trial was deze interventie iets minder intensief, wat mogelijk leidt tot betere resultaten op het gebied van kwaliteit van leven.

Naast deze lange interventie van een jaar toonde in 2021 een 15-weeks gecombineerde leefstijlinterventie goede resultaten op de kwaliteit van leven aan bij 60 deelnemers (52 ± 9 jaar) met obesitas (BMI 31,8 ± 5,4 kg/m²), waarvan 76,7% eerder borstkanker had gehad(Brown, 2022). De interventiegroep nam deel aan een groepsinterventie gericht op een gewichtsverlies van 7%. Na 15 weken was er een gemiddelde gewichtsreductie van 4,6 ± 3,9 kg in de interventiegroep en verbeterde het lichamelijk functioneren (6,2 ± 2,9, p=0,02), terwijl slapeloosheid (-17,1 ± 7,4, p=0,03) en slaapstoornissen (-4,9 ± 1,6, p=0,005) verminderden vergeleken met de controlegroep. Het gewichtsverlies dat door deze 15-weekse interventie werd geïnduceerd, bleef tot 30 weken behouden. Een 15-weekse klinische groepsinterventie lijkt dus qua intensiteit en duur voldoende om gezondheidsgerelateerde parameters na borstkankerbehandeling te verbeteren. De LISA-trial was de eerste studie waarin geïndividualiseerde coaching werd toegepast (Goodwin, 2014). Deze trial omvatte 336 deelnemers (61,6 ± 6,7 jaar) met obesitas (BMI 31,4 ± 5,0) en een voorgeschiedenis van borstkanker. Er werd een snellere toename in lichamelijk functioneren gemeten op de 36-SF in de interventiegroep vergeleken met de controlegroep bij alle halfjaarlijkse metingen tot en met twee jaar (p=0,005).

7. Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun naasten)

De ontwikkeling van borstkanker wordt door meerdere factoren beïnvloed. Leefstijl speelt een rol bij zowel het ontstaan van borstkanker als bij het succes van de behandeling. Preventie is essentieel voordat borstkanker zich ontwikkelt, en deze richtlijn richt zich daar gedeeltelijk op. Bij de diagnose van borstkanker hebben patiënten behoefte aan informatie over welke leefstijlaanpassingen een positief effect kunnen hebben en hoe groot dat effect kan zijn.

Passende voorlichting is de eerste stap in het gezamenlijke besluitvormingsproces rondom de behandeling van borstkanker. Patiënten moeten – afgestemd op hun behoefte - geïnformeerd worden over de risico's van leefstijlfactoren en de mogelijke voor- en nadelen van leefstijlaanpassingen vóór, tijdens en na de behandeling. Op basis van deze informatie wordt samen met de patiënt een behandelplan opgesteld (samen beslissen). Patiënten moeten ook de mogelijkheid krijgen om na te denken over het behandelplan via een time-out.

Factoren zoals sociaal-economische status, omgeving en cultuur spelen een belangrijke rol bij het succes van leefstijlinterventies. Deze aspecten moeten meegenomen worden in het gesprek over leefstijl en bij het aanbieden van leefstijlinterventies (Wang, 2023; Streur-Kranenburg, 2023).

Het moment waarop leefstijl wordt besproken is ook van belang. Onderzoeken tonen aan dat het bespreken van leefstijl het meeste effect heeft rond de diagnose. Een nieuwe kankerdiagnose blijkt vaak de sterkste motivatie voor patiënten om hun leefstijl aan te passen (Westmaas, 2015; Maunsell, 2002). Patiëntenorganisaties geven aan dat het belangrijk is om informatie en keuzes herhaaldelijk te bespreken gedurende meerdere gesprekken.

BVN pleit voor bewustwording van de mogelijke risicoverhoging door bepaalde leefstijlelementen, maar benadrukt dat iedere persoon zijn of haar eigen keuzes kan maken, afhankelijk van de context en persoonlijke mogelijkheden.

8. Kosten (middelenbeslag)

Adviezen over leefstijl voor patiënten met borstkanker zullen naar verwachting leiden tot minder kosten. Hoewel er bewijs is dat leefstijlaanpassingen de kwaliteit van leven kunnen verbeteren en mogelijk het risico op terugkeer van borstkanker kunnen verminderen, zijn er ook andere overwegingen bij het beoordelen van kostenbesparingen.

Kosten van leefstijlinterventies: deze kunnen bestaan uit programma's voor voeding, lichaamsbeweging, counseling en andere ondersteunende diensten. Bij het evalueren van de totale kosteneffectiviteit is het belangrijk deze kosten in verhouding te zien tot de kosten van een ongezonde leefstijl, zoals roken en obesitas, die jaarlijks ten minste €10.000 kunnen bedragen.

Daarnaast worden veel leefstijlinterventies vergoed vanuit het basispakket, zoals stoppen-met-roken-programma's. Gemeenten bieden vaak kosteloze faciliteiten aan, zoals sportprogramma's om leefstijl te verbeteren.

Gezondheidsresultaten: als leefstijlaanpassingen leiden tot een betere gezondheid en minder kans op terugkeer van borstkanker, resulteert dit niet alleen in een betere kwaliteit van leven en betere overleving, maar ook in minder dure behandelingen.

Voorkomen van comorbiditeiten: leefstijlaanpassingen kunnen ook het risico op andere gezondheidsproblemen, zoals hart- en vaatziekten of diabetes, verminderen, wat op zijn beurt weer kostenbesparend kan werken door het vermijden van medische kosten gerelateerd aan deze aandoeningen.

Universele (primaire) preventie borstkanker

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
De huidige risicoprofileringstools, zoals PREDICT 2.0, Adjuvant! en Memorial Sloan Kettering Cancer Center, houden nog geen rekening met de performance status van de patiënt en andere patiëntspecifieke kenmerken. Het is echter slechts een kwestie van tijd voordat deze factoren worden opgenomen in de berekeningen om het risico op recidief en metastasering nauwkeuriger te voorspellen.

Zorggerelateerde/secundaire preventie na borstkanker

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventie

Secundaire preventie omvat zowel de zorg voor patiënten met een benigne aandoening zoals een fibroadenoom als de zorg voor patiënten met borstkanker. In het geval van een benigne aandoening wordt verwezen naar de aanbevelingen genoemd onder universele/primaire preventie. In geval van borstkanker geldt het volgende.

Medicatie en leefstijlfactoren

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventie
Verschillende veel voorgeschreven geneesmiddelen, zoals insuline, corticosteroïden en antidepressiva, zijn een belangrijke factor bij het ontstaan van overgewicht en obesitas.