HER2 gerichte therapie gemetaseerde setting
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van de tucatinib als toevoeging aan de behandeling met trastuzumab en capecitabine in vergelijking met trastuzumab en capecitabine bij vrouwen met gemetastaseerd HER2-positieve borstkanker?
Aanbeveling
Overweeg behandeling met trastuzumab deruxtecan bij patiënten met gemetastaseerd HER2-positieve borstkanker na eerdere behandeling met tenminste trastuzumab en een taxaan.
Overweeg de toevoeging van tucatinib aan de behandeling met trastuzumab en capecitabine bij patiënten met gemetastaseerd HER2-positieve borstkanker na eerdere behandeling met trastuzumab, pertuzumab en TDM-1.
Andere behandelopties in latere lijnen met anti-HER2 behandeling zijn:
- Een combinatie van single agent chemotherapie met trastuzumab
- Een combinatie van endocriene behandeling met trastuzumab
- De combinatie van lapatinib met capecitabine.
De optimale volgorde van mogelijke anti-HER2 behandelingen is niet bekend.
De keuze van therapie voor HER2-positieve gemetastaseerde ziekte wordt gemaakt op grond van diverse factoren waaronder voorbehandelingen, eerdere respons, bijwerkingen en kwaliteit van leven. De keuze dient geïndividualiseerd en in nauw overleg met patiënt genomen te worden.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Tucatinib
Het rapport van de commissie ter Beoordeling Oncologische Middelen (BOM) gaf in 2021 op basis van de HER2CLIMB studie (Murthy, 2020) een positief advies over het toevoegen van tucatinib aan behandeling met trastuzumab en capecitabine na eerdere behandeling met trastuzumab, pertuzumab en T-DM1 bij patiënten met een gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom (NVMO-BOM, 2021).
Follow-up data van deze studie op gebied van kwaliteit van leven (Mueller, 2021) en overleving (Curigliano, 2022) zijn later gepubliceerd. Voor beide cruciale uitkomstmaten (algehele overleving en progressie-vrije overleving) zijn uitkomsten gerapporteerd. Er is voor beide uitkomsten sprake van een klinisch relevant voordeel voor de toevoeging van tucatinib aan de behandeling met trastuzumab en capecitabine. Na een mediane follow-up van 29.6 maanden liet de HER2CLIMB studie een mediane overleving zien van 24.7 maanden (233 events: 56.5%) in de tucatinib groep in vergelijking met een mediane overleving van 19.2 maanden (137 events: 67.8%) in de controle groep bij patiënten met een gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom na eerdere behandeling met trastuzumab, pertuzumab en T-DM1 (Curigliano, 2022). Dit verschil is klinisch relevant.
Daarnaast is progressievrije overleving (PFS) gerapporteerd in de studie met follow-up data van 7.6 maanden (319 events: 77.8%) in de tucatinib groep en 4.9 maanden (163 events: 80.6%) in de controle groep. Dit verschil is klinisch relevant. Opmerkelijk is dat in het cohort patiënten met hersenmetastasen de geschatte 1-jaars-intracraniele PFS 40 procent in de tucatinib-groep was en 0 procent in de controlegroep.
De bewijskracht voor de cruciale uitkomstmaten is laag. Dit heeft met name te maken met het risico op bias door invloed en sponsoring van de industrie op het design van de studie en schrijven van het manuscript. Daarnaast liet het betrouwbaarheidsinterval voor de beide uitkomsten, ook de mogelijkheid tot geen verschil zien tussen de behandeling met tucatinib, trastuzumab en capecitabine in vergelijking met alleen behandeling met trastuzumab en capecitabine.
Toxiciteit is in de HER2CLIMB trial ook onderzocht. Bijwerkingen van graad drie of hoger werden in de tucatinib combinatie groep bij 60.6 procent van de patiënten gezien en in de controle groep bij 51.2 procent. In de tucatinib combinatie groep leidde voor zes patiënten (1.5%) de bijwerkingen tot overlijden en in de controle groep was dit voor vijf patiënten (2.5%). De toevoeging van tucatinib gaat gepaard met iets meer bijwerkingen, waarbij met name hand-voetsyndroom en diarree van graad 3 en hoger iets vaker voorkwamen. Ook werd er vaker een verhoogd ASAT, ALAT, bilirubine en creatinine vastgesteld in de groep patiënten behandeld met tucatinib, maar dit lijkt niet klinisch relevant te zijn.
Kwaliteit van leven is in een follow-up studie met data van de HER2CLIMB trial onderzocht. Data ten aanzien van de EQ-VAS score na 30 dagen follow-up, konden uit de studie gehaald worden. De tucatinib combinatie groep had een mediane score van 74.9 en de controle groep had een mediane score van 69.9. Deze verschillen zijn niet klinisch relevant.
De bewijskracht voor de belangrijke uitkomstmaten toxiciteit en kwaliteit van leven is laag. Ook dit heeft te maken met het risico op bias door invloed en sponsoring van de industrie op het design van de studie en schrijven van het manuscript. Daarnaast waren er een laag aantal events in zowel de interventie als controle groep.
Trastuzumab-deruxtecan
Het rapport van de Commissie BOM gaf in 2022 op basis van de DESTINY-Breast-03-studie een advies over de behandeling met trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) (NVMO-BOM, 2022). In de DESTINY-Breast03-studie wordt behandeling met trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) vergeleken met behandeling met trastuzumab-emtansine (T-DM1) bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom die eerder waren behandeld met ten minste trastuzumab en een taxaan voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte of die progressie van ziekte vertoonden binnen 6 maanden na het afronden van (neo)adjuvante therapie met ten minste trastuzumab en een taxaan.
De mediane follow-up bedroeg 16,2 maanden in de T-DXd-groep en 15,3 maanden in de T-DM1-groep (Cortés, 2022).
In totaal hadden 134 (52,1 procent) van de patiënten behandeld met T-DXd ten minste één bijwerking van graad 3 of hoger ten opzichte van 126 patiënten (48,3 procent) in de T-DM1-groep. In de studie zijn geen patiënten overleden aan bijwerkingen van de behandeling. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of 4 in de T-DXd-groep waren neutropenie (19,1 procent), trombocytopenie (7,0 procent), leukopenie (6,6 procent), misselijkheid (6,6 procent), anemie (5,8 procent) en moeheid (5,1 procent). Bij 36,2 procent van de patiënten behandeld met T-DXd was er sprake van enige mate van haaruitval (graad 3 0,4 procent).
Pneumonitis kwam voor bij 27 van de 261 patiënten in de T-DXd-groep (10,5 procent): graad 1 bij 7 patiënten, graad 2 bij 18 patiënten en graad 3 bij 2 patiënten (0,8 procent). In de T-DXd–groep moesten 21 patiënten (8,2 procent) de behandeling staken vanwege een pneumonitis of een interstitieel longbeeld.
Het primaire eindpunt PFS was statistisch significant beter in de T-DXd-groep dan in de T-DM1-groep (HR: 0,28 [95% BI: 0,22-0,37]; P = <0,0001). De mediane PFS was nog niet bereikt (95%BI: 18,5 – niet bereikt) in de T-DXd-groep en 6,8 maanden (95%BI: 5,6-8,2) in de T-DM1-groep. De 1-jaars progressievrije overleving was 75,8 procent in de T-DXd-groep en 34,1 procent in de T-DM1-groep. Bijwerkingen van T-DXd zijn over het algemeen hanteerbaar en vergelijkbaar in ernst en frequentie met die van T-DM1. Pneumonitis is een bijwerking die wel vaker voorkomt bij T-DXd en bij 8 procent van de patiënten leidt tot permanent staken van de behandeling.
Dit resultaat voldoet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL-criteria voor palliatieve behandeling. De overall survival (OS), secundair eindpunt van de DESTINY-Breast-03-studie, is nog onvoldoende matuur.
Kosten (middelenbeslag)
De commissie BOM heeft in het rapport beschreven dat de kosten van behandeling met tucatinib nog niet bekend zijn (d.d. maart 2021).
De beroepsvereniging NVMO stelt dat bij een positief advies van de commissie BOM er een indicatie is voor het gebruik en dat de effecten de extra middelen waard zijn.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
De toevoeging van Tucatinib aan trastuzumab en capecitabine in de HER2CLIMB trial heeft een positief advies gekregen van de commissie BOM, omdat deze behandeling volgens de Paskwil criteria een relevant verschil in OS en DFS geeft en geen negatief effect op kwaliteit van leven of toxiciteit.
Het resultaat uit de DESTINY-Breast-03-studie voldoet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL-criteria voor palliatieve behandeling. De overall survival, secundair eindpunt van de DESTINY-Breast-03-studie, is nog onvoldoende matuur.
Onderbouwing
Achtergrond
Er zijn in de afgelopen jaren een aantal HER2-gerichte middelen bijgekomen. Een aantal middelen is door de commissie ter Beoordeling Oncologische Middelen (BOM) beoordeeld maar nog niet in de richtlijn opgenomen. Een van deze middelen is tucatinib, een tyrosine kinase remmer met een specifieke binding aan het HER2-eiwit, wat in combinatie met HER2-gerichte middelen en chemotherapie onderzocht werd in tweede lijn en hoger voor HER-positief gemetastaseerd mammacarcinoom nadat deze patiënten eerder met trastuzumab, pertuzumab en T-DM1 behandeld werden.
Een ander middel is trastuzumab-deruxtecan (T-DXd), een antilichaam-geneesmiddel-conjugaat (ADC) bestaande uit het antilichaam trastuzumab (T), dat gekoppeld is aan de cytotoxische stof deruxtecan (DXd). T-DXd was ten tijde van de zoekvraag voor deze revisie nog niet door de commissie BOM beoordeeld maar wordt wel in deze module meegenomen. DXd is een derivaat van exatecan, een topo-isomerase I-remmer. T-DXd bindt aan de HER2-receptor, waarna het middel in de HER2 tot expressie brengende cel wordt opgenomen en deruxtecan vervolgens in de cel en lokaal aan omringend weefsel wordt vrijgegeven. Het voordeel van dit werkingsmechanisme is dat gezonde cellen minder worden blootgesteld aan de chemotherapie, waardoor bijwerkingen worden beperkt. De ratio DXd per antilichaam bedraagt 8. Dat wil zeggen dat er 8 moleculen DXd aan één trastuzumab antilichaam zijn gekoppeld.
Conclusies
Overall survival
|
Low GRADE |
The evidence suggests that treatment with tucatinib in combination with trastuzumab and capecitabine may increase overall survival when compared with treatment with trastuzumab and capecitabine alone in patients with HER2 metastatic breast cancer who have progressive disease (including patients with brain metastases) after therapy with trastuzumab, pertuzumab and TDM1.
Source: Murthy, 2020; Curigliano, 2022 |
Progression-free survival
|
Low GRADE |
The evidence suggests that treatment with tucatinib in combination with trastuzumab and capecitabine increases progression-free survival when compared with treatment with trastuzumab and capecitabine alone in patients with HER2 metastatic breast cancer who have progressive disease (including patients with brain metastases) after therapy with trastuzumab, pertuzumab and TDM1.
Source: Murthy, 2020; Curigliano, 2022 |
Quality of life
|
Low GRADE |
The evidence suggests that treatment with tucatinib in combination with trastuzumab and capecitabine may result in little to no difference regarding quality of life when compared with treatment with trastuzumab and capecitabine alone in patients with HER2 metastatic breast cancer who have progressive disease (including patients with brain metastases) after therapy with trastuzumab, pertuzumab and TDM1.
Source: Mueller, 2021 |
Toxicity
|
Low GRADE |
The evidence suggests that treatment with tucatinib in combination with trastuzumab and capecitabine results in little to no difference in toxicity when compared with treatment with trastuzumab and capecitabine alone in patients with HER2 metastatic breast cancer who have progressive disease after therapy with trastuzumab, pertuzumab and TDM1.
Source: Murthy, 2020; Curigliano, 2022 |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Murthy (2020) performed an international multicenter, double blind phase III trial (the HER2CLIMB trial). Patients diagnosed with advanced HER2-positive breast cancer, including patients with brain metastases, who were previously treated with trastuzumab, pertuzumab and trastuzumab emtansine (TDM1) and with an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance-status score of 0 and 1 were included in this study from January 2016. Patients who were previously treated for metastatic disease with capecitabine or a HER2-targeted tyrosine kinase inhibitor or patients with leptomeningeal disease were excluded. Patients were randomly assigned to the intervention group and placebo group, using a 2:1 ratio.
The intervention consisted of treatment with tucatinib (300 milligram orally twice daily throughout the treatment period) in combination with trastuzumab (6 milligram per kilogram of bodyweight intravenously once every 21 days, with an initial loading dose of 8 milligram per kilogram) and capecitabine (1000 mg per square meter of body-surface area orally twice daily on days 1 to 14 of each 21-day cycle). The control treatment consisted of treatment with placebo (orally twice daily throughout the treatment) in combination with trastuzumab (6 milligram per kilogram of bodyweight intravenously once every 21 days, with an initial loading dose of 8 milligram per kilogram) and capecitabine (1000 mg per square meter of body-surface area orally twice daily on days 1 to 14 of each 21-day cycle). The tucatinib group consisted of 410 patients with a median age of 55 years. The placebo group consisted of 202 patients with a median age of 54 years. In the tucatinib group, 59.3 percent of the patients had a positive oestrogen receptor (ER) and/or progesterone receptor (PR) status. In the placebo group, 62.9 percent had a positive ER and/or PR status. In the tucatinib group 34.9 percent and in the placebo group 38.1 percent of the patients had stage IV at initial diagnosis.
Murthy (2020) reported overall survival, progression-free survival and toxicity.
Mueller (2021) evaluated patient-reported Health-Related Quality of Life (HR-QoL) of patients from the HER2CLIMB trial as described by Murthy (2020). Selection criteria and treatment were as reported by Murthy (2020). Assessment of HR-QoL was initiated in August 2017 and therefore only administered to patients enrolled after this date.
The tucatinib group consisted of 218 patients with median age of 55 years. The placebo group consisted of 113 patients with median age of 54 years.
Mueller (2021) reported HR-QoL using the EuroQol five dimensions five levels (EQ-5D-5L) questionnaire which consists of five dimensions (mobility, usual activities, self-care, pain/discomfort and anxiety/depression) each rated on a five-point scale (EuroQol, 2019). The EQ-5D-5L also includes a visual analogue scale (EQ-VAS) in which patients rate current overall health from zero (worst imaginable health state) to 100 (best imaginable health state). Patients completed the HR-QoL questionnaire before treatment administration at day one of cycle one, every two cycles during cycles three to nine, every three cycles starting at cycle twelve and at 30-day follow-up visit after stopping treatment.
Curigliano (2022) performed the final overall survival analysis with the data from the HER2CLIMB trial as described by Murthy (2020). Inclusion and exclusion criteria were as reported by Murthy (2020). Intervention and control treatment of the HER2CLIMB trial were as reported by Murthy (2020). Curigliano (2022) reported overall survival data, progression-free survival data and toxicity in addition to the study of Murthy (2020). Median follow-up for OS was 29.6 months (an additional 15.6 months from the primary analysis by Murthy (2020).
Among patients who were randomized to receive placebo (n=197), 26 crossed over to the tucatinib combination group. Patients who crossed over and received tucatinib were included in the assessments of the placebo combination group, which introduced a bias in the ITT analysis favoring the placebo combination group. Several sensitivity analyses were carried out, however, and did not show any significant difference from the ITT analysis.
Results
Overall survival
Murthy (2020) reported overall survival (OS). The estimated OS in the tucatinib group was 44.9 percent and 26.6 percent in the placebo group. In the tucatinib group a median OS of 21.9 months (130 events; 31.7%) was reported and in the placebo group 17.4 months (85 events: 42.1%) (HR 0.66 [95%CI 0.50-0.88]). This difference is clinically relevant.
Curigliano (2022) reported the final OS analysis in addition to the OS data of Murthy (2020). In the tucatinib group a median OS of 24.7 months (233/410 events: 56.8%) was reported and in the placebo group 19.2 months (137/202 events: 67.8%) (HR 0.73 [95%CI 0.59-0.90]). Curigliano (2022) also reported an estimated two-year OS rate of 51 percent in the tucatinib group and 40 percent in the control group. This difference in clinically relevant.
Progression-free survival
Murthy (2020) reported progression-free survival (PFS). In the tucatinib group a median PFS of 7.8 months (178 events) was reported and in the placebo group 5.6 months (97 events) (HR 0.54 [95%CI 0.42-0.71]). This difference in clinically relevant.
Curigliano (2022) reported the final PFS analysis in addition to the PFS data of Murthy (2020). In the tucatinib group a median PFS of 7.6 months (319/410 events: 77.8%) was reported and in the control group 4.9 months (163/202 events: 80.6%) (HR 0.57 [95%CI 0.47-0.70]). Curigliano (2022) also reported an estimated one-year PFS rate of 29 percent in the tucatinib group and 14 percent in the control group. These differences are clinically relevant. Regarding patients with brain metastases in this study, the estimated 1-year intracranial PFS (CNS-PFS) was 40% in the tucatinib arm and 0% in the control arm. In patients with untreated or treated and progressing (active) brain metastases, estimated 1-year CNS-PFS was 35% in the tucatinib arm and 0% in the control arm, and in patients with treated (stable) brain metastases, it was 53% in the tucatinib arm and 0% in the control arm (Curigliano, 2022).
Quality of Life
Mueller (2021) reported median scores on the EQ-VAS at 30-day follow-up.
In the tucatinib group a median score of 74.9 on the EQ-VAS at 30-day follow-up was reported and in the placebo group a median score of 69.6 was reported. This difference is not clinically relevant.
The EQ-5D-5L was only visually displayed in a graphic with percentage of patients reporting no or slight problems for the different subscales or moderate, severe or extreme problems for the different subscales. It was not possible to extract mean scores for the two groups.
Toxicity
Murthy (2020) reported any adverse events, grade ³ three adverse events, adverse events leading to discontinuation of tucatinib or placebo and adverse events leading to death.
In the tucatinib group 223 patients experienced a grade ³ 3 adverse event (55.2%) and in the placebo group 96 patients experienced a grade ³ 3 adverse event (48.7%). Most common grade ³ 3 adverse events were diarrhea with 12.9 percent in the tucatinib group and 8.6 percent in the placebo group and Palmar-Plantar Erythrodysesthesia (PPE) syndrome with 13.1 percent in the tucatinib group and 9.1 percent in the placebo group.
There were 23 adverse events (5.7%) leading to discontinuation of tucatinib reported and 6 adverse events (3.0%) leading to discontinuation of the placebo treatment. In the tucatinib group six adverse events (5.7%) leading to death were reported and in the placebo group five (2.5%).
These differences are not clinically relevant.
Curigliano (2022) reported the final adverse events in addition to the adverse events Murthy (2020) reported in the HER2CLIMB trial. Only grade ³ three treatment-emergent adverse events and treatment-emergent adverse events leading to discontinuation of tucatinib or placebo, comprised new data. Regarding grade ³ three adverse events, 245 events (60.6%) in the tucatinib group were reported and 101 events (51.3%) in the control group. Regarding final data for adverse events leading to discontinuation of tucatinib or placebo, 52 events (12.9%) were reported in the tucatinib group and 23 events (11.7%) in the control group.
In the tucatinib group six adverse events (1.5%) leading to death were reported an in the placebo group five (2.5%)
These differences are not clinically relevant.
Level of evidence of the literature
Overall survival
The level of evidence regarding the outcome measure overall survival was downgraded by two levels because of study limitations (-1; risk of bias regarding sponsor involvement in study design and writing) and number of included patients (-1; imprecision because the confidence interval includes the possibility of no clinically relevant effect). Therefore the level of evidence was graded as low.
Progression-free survival
The level of evidence regarding the outcome measure progression-free survival was downgraded by two levels because of study limitations (-1; risk of bias regarding sponsor involvement in study design and writing) and number of included patients (-1; imprecision because confidence interval includes the possibility of a positive effect or no effect). Therefore the evidence was graded as low.
Quality of life
The level of evidence regarding the outcome measure quality of life was downgraded by two levels because of study limitations (-1; risk of bias because of sponsor involvement in original study design and writing assistance) and number of included patients (-1; because of small number of events). Therefore the evidence was graded as low.
Toxicity
The level of evidence regarding the outcome measure toxicity was downgraded by two levels because of study limitations (-1; risk of bias regarding sponsor involvement in study design and writing) and number of included patients (-1; imprecision because of the small number of events). Therefore the evidence was graded as low.
Zoeken en selecteren
An analysis of the literature was performed to answer the following question:
What is the effect of treatment with tucatinib, trastuzumab and capecitabine compared with treatment with trastuzumab and capecitabine on overall survival, progression-free survival, quality of life and toxicity for women diagnosed with HER2-positive metastatic breast cancer?
P: Women diagnosed with HER2-positive metastatic breast cancer
I: Treatment with tucatinib, trastuzumab and capecitabine
C: Treatment with trastuzumab and capecitabine
O: Overall survival, progression-free survival, quality of life and toxicity
Relevant outcome measures
The guideline development group considered overall survival and progression-free survival as critical outcome measures for decision making and toxicity and quality of life as important outcome measures for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group defined the following differences as a minimal clinically (patient) important difference:
- Overall survival>12 weeks or HR<0.7 (NVMO-BOM, 2016)
- Progression-free survival: >12 weeks or HR<0.7 (NVMO-BOM, 2018)
- Toxicity: Lethal complications ³5% or serious complications ³25% (NVMO-BOM, 2016)
- Quality of life: ³7 points change on the EQ-VAS (Pickard, 2007) or ³ 10 points on the EORTC QLQ-C30 or a difference of a similar magnitude on other quality of life instruments
Search and select (Methods)
The report of the Dutch evaluation committee of oncological drugs (BOM committee) was used to answer this question (BOM, 2021). The BOM committee evaluated the HER2CLIMB trial (Murthy, 2020) following the registration of tucatinib in combination with trastuzumab and capecitabine by the European Medicines Agency (EMA) registration. Regarding the HER2CLIMB trial, two follow-up studies (Mueller, 2021; Curigliano, 2022) were published with data from the HER2CLIMB trial after the publishing date of the report of the BOM committee and therefore the studies of Mueller (2021) and Curigliano (2022) were also selected.
Results
Three studies were included in the analysis of the literature (Murthy, 2020; Mueller, 2021, Curigliano, 2022). Important study characteristics and results are summarized in the evidence table. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias table.
Referenties
- 1 - Cortés J, Kim SB, Chung WP, Im SA, Park YH, Hegg R, Kim MH, Tseng LM, Petry V, Chung CF, Iwata H, Hamilton E, Curigliano G, Xu B, Huang CS, Kim JH, Chiu JWY, Pedrini JL, Lee C, Liu Y, Cathcart J, Bako E, Verma S, Hurvitz SA; DESTINY-Breast03 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154. doi: 10.1056/NEJMoa2115022. PMID: 35320644.
- 2 - Curigliano G, Mueller V, Borges V, Hamilton E, Hurvitz S, Loi S, Murthy R, Okines A, Paplomata E, Cameron D, Carey LA, Gelmon K, Hortobagyi GN, Krop I, Loibl S, Pegram M, Slamon D, Ramos J, Feng W, Winer E. Tucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2+ metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB): final overall survival analysis. Ann Oncol. 2022 Mar;33(3):321-329. doi: 10.1016/j.annonc.2021.12.005. Epub 2021 Dec 23. PMID: 34954044.
- 3 - EuroQol Research Foundation. EQ-5D-5L user guide. 2019. Available from: https://euroqol.org/publications/user-guides.
- 4 - Mueller V, Wardley A, Paplomata E, Hamilton E, Zelnak A, Fehrenbacher L, Jakobsen E, Curtit E, Boyle F, Harder Brix E, Brenner A, Crouzet L, Ferrario C, Muñoz-Mateu M, Arkenau HT, Iqbal N, Aithal S, Block M, Cold S, Cancel M, Hahn O, Poosarla T, Stringer-Reasor E, Colleoni M, Cameron D, Curigliano G, Siadak M, DeBusk K, Ramos J, Feng W, Gelmon K. Preservation of quality of life in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer treated with tucatinib or placebo when added to trastuzumab and capecitabine (HER2CLIMB trial). Eur J Cancer. 2021 Aug;153:223-233. doi: 10.1016/j.ejca.2021.05.025. Epub 2021 Jun 29. PMID: 34214937.
- 5 - Murthy RK, Loi S, Okines A, Paplomata E, Hamilton E, Hurvitz SA, Lin NU, Borges V, Abramson V, Anders C, Bedard PL, Oliveira M, Jakobsen E, Bachelot T, Shachar SS, Müller V, Braga S, Duhoux FP, Greil R, Cameron D, Carey LA, Curigliano G, Gelmon K, Hortobagyi G, Krop I, Loibl S, Pegram M, Slamon D, Palanca-Wessels MC, Walker L, Feng W, Winer EP. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):597-609. doi: 10.1056/NEJMoa1914609. Epub 2019 Dec 11. Erratum in: N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):586. PMID: 31825569.
- 6 - NVMO-commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM). PASKWIL-criteria 2016: palliatieve behandeling. Available from: https://www.nvmo.org/over-de-adviezen/
- 7 - NVMO-commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM). PASKWIL-criteria 2018: adjuvante behandeling. Available from: https://www.nvmo.org/over-de-adviezen/
- 8 - NVMO-commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM). Tucatinib, trastuzumab en capecitabine bij het gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom. Medische oncologie. 2021. April, 31.
- 9 - NVMO-commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM). Trastuzumab-deruxtecan bij het irresectabel of gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom. Medische oncologie. 2022. November.
- 10 - Pickard AS, Neary MP, Cella D. Estimation of minimally important differences in EQ-5D utility and VAS scores in cancer. Health Qual Life Outcomes. 2007 Dec 21;5:70. doi: 10.1186/1477-7525-5-70. Erratum in: Health Qual Life Outcomes. 2010;8:4. PMID: 18154669; PMCID: PMC2248572.
Evidence tabellen
Research question: What is the effect of treatment with tucatinib, trastuzumab and capecitabine compared with treatment with trastuzumab and capecitabine on overall survival, progression-free survival, quality of life and toxicity for women diagnosed with HER2-positive metastatic breast cancer?
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Murthy, 2020
|
Type of study: Double-blind phase III randomised controlled trial
Setting and country: Multicenter in 15 countries
Funding and conflicts of interest: Funded by Seattle Genetics. The steering committee and representatives of the sponsor designed the trial. Manuscript was written with assistance of a medical writer funded by the sponsor. |
Inclusion criteria: - Patients 18 years of age or older - Diagnosed with advanced breast carcinoma that had been determined to be HER2-positieve - Previous treatment with trastuzumab, pertuzumab and trastuzumab emtansine - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance-status score of 0 or 1 - Patients with brain metastases - Patients with untreated brain metastases lager than 2 cm in diameter with approval of the medical monitor
Exclusion criteria: - Patients who were previously treated for metastatic disease with capecitabine or a HER2-targeted tyrosine kinase inhibitor (although patients who had received lapatinib more than 12 months before initiating a trial regimen were eligible for inclusion) - Patients with brain metastases who were in need of immediate local intervention, in which case they could receive local therapy and be enrolled subsequently - Patients with leptomeingeal disease
N total at baseline: Intervention: 410 Control: 202
Important prognostic factors2: Median age in years: I: 55.0 C: 54.0
Hormone-receptor status – Oestrogen receptor (ER) and/or progesterone receptor(PR) positive: I: N=243 (95.3%) C: N=127 (62.9%)
Hormone-receptor status – ER and/or PR negative: I: N=161 (39.3%) C: N=75 (37.1%)
Stage IV at initial diagnosis I: N=143 (34.9%) C: N=77 (38.1%)
Location of other metastases – Lung: I: N=200 (48.8%) C: N=100 (49.5%)
Liver: I: N=137 (33.4%) C: N=78 (38.6%)
Bone: I: N=223 (54.4%) C: N=111 (55.0%)
Presence or history of brain metastases: I: N=198 (48.3%) C: N=93 (46.0%)
Previous lines of therapy, median (range): I: 4 (2-14) C: 4 (2-17)
Previous therapies – trastuzumab: I: N=410 (100%) C: N=202 (100%)
Pertuzumab: I: N=409 (99.8%) C: N=201 (99.5%)
Trastuzumab emtansine: I: N=410 (100%) C: N=202 (100%)
Lapatinib: I: N=24 (5.9%)
Groups are comparable at baseline
|
Intervention: Treatment with tucatinib (300 mg orally twice daily throughout the treatment period) in combination with trastuzumab (6 mg per kilogram of bodyweight intravenously once every 21 days, with an initial loading dose of 8 mg per kilogram; subcutaneous administration was allowed) and capecitabine (1000 mg per square meter of body-surface area orally twice daily on days 1 to 14 of each 21-day cycle)
|
Control: Treatment with placebo (orally twice daily) in combination with trastuzumab (6 mg per kilogram of bodyweight intravenously once every 21 days, with an initial loading dose of 8 mg per kilogram; subcutaneous administration was allowed) and capecitabine (1000 mg per square meter of body-surface area orally twice daily on days 1 to 14 of each 21-day cycle)
|
Length of follow-up: Median duration of follow-up: 14.0 months
Loss to follow-up: Intervention: N=286 discontinued study N=202 progressive disease N=31 clinical progression N=23 adverse events N=19 subjects withdrawal N=5 physician decision N=3 death N=1 lost to follow-up N=2 other
Control: N=170 discontinued study N=134 progressive disease N=17 clinical progression N=6 adverse events N=7 subjects withdrawal N=4 physician decision N=0 death N=0 lost to follow-up N=2 other
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Overall survival Median overall survival (N=612): I: 21.9 months (130/410 events) C: 17.4 months (85/202 events) HR 0.66 (95%CI 0.50-0.88)
Progression-free survival Median progression-free survival (N=480): I: 7.8 months (178 events) C: 5.6 months (97 events) HR 0.54 (95%CI 0.42-0.71)
Median progression-free survival – patients with brain metastases: I: 7.6 months (95%CI 6.2-9.5) C: 5.4 months (95%CI 4.1-5.7)
Toxicity Any adverse event: I: N=401 (99.3%) C: N=191 (97.0%) RR 1.03 (95%CI 0.99-1.07)
Grade ³ 3 adverse event: I: N=223 (55.2%) C: N=96 (48.7%) RR 1.14 (95%CI 0.96-1.36)
Adverse event leading to discontinuation of tucatinib or placebo: I: N=23 (5.7%) C: N=6 (3.0%) RR 1.88 (95%CI 0.78-4.56)
Adverse event leading to death: I: N=6 (1.5%) C: N=5 (2.5%) RR 0.59 (95%CI 0.18-1.91)
|
Authors conclusion: In conclusion, tucatinib plus trastuzumab and capecitabine is an active combination in heavily pretreated patients with HER2-positive meta- static breast cancer, including those with previously untreated, treated and stable, or treated and progressing brain metastases. Primary end-point analysis at 1 year: Estimated progression-free survival. Primary end-point analysis population included the first 480 patients who were randomly assigned to the intervention and control group.
Median duration of exposure to tucatinib was 7.3 months and median duration of exposure to placebo was 4.4 months. |
|
Mueller, 2021 Follow-up study HER2CLIMB trial (Murthy, 2020) |
Type of study: Double-blind phase III randomised controlled triala
Setting and country: Multicenter in 15 countriesa
Funding and conflicts of interest: Original study HER2CLIMB trial (Murthy, 2020) was funded by Seattle Genetics. The steering committee and representatives of the sponsor designed the trial. Manuscript was written with assistance of a medical writer funded by the sponsor. |
Inclusion criteriaa: - Patients 18 years of age or older - Diagnosed with advanced breast carcinoma that had been determined to be HER2-positieve - Previous treatment with trastuzumab, pertuzumab and trastuzumab emtansine - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance-status score of 0 or 1 - Patients with brain metastases - Patients with untreated brain metastases lager than 2 cm in diameter with approval of the medical monitor
Exclusion criteriaa: - Patients who were previously treated for metastatic disease with capecitabine or a HER2-targeted tyrosine kinase inhibitor (although patients who had received lapatinib more than 12 months before initiating a trial regimen were eligible for inclusion) - Patients with brain metastases who were in need of immediate local intervention, in which case they could receive local therapy and be enrolled subsequently - Patients with leptomeingeal disease
N total at baseline: Intervention: 218 Control: 113
Important prognostic factors2: Median age in years (range): I: 55.0 (22-79) C: 54.0 (25-76)
Patients with brain metastases (N=164): I: N=107 C: N=57
ECOG performance status 0: I: N=106 (49%) C: N=52 (46%)
ECOG performance status 1: I: N=112 (51%) C: N=61 (54%)
Stage 0-III at initial diagnosis: I: N=140 (64%) C: N=72 (64%)
Stage IV at initial diagnosis: I: N=77 (35%) C: N=40 (35%)
Oestrogen receptor and/or progesterone receptor positive: I: N=135 (62%) C: N=71 (63%)
Oestrogen receptor and/or progesterone receptor negative: I: N=79 (36%) C: N=42 (37%)
Overall prior lines of therapy, median (range): C: 4.0 (2-12)
Metastatic setting prior lines of therapy, median (range): I: 3.0 (1-11) C: 3.0 (1-11)
Groups are comparable at baseline
|
Interventiona: Treatment with tucatinib (300 mg orally twice daily throughout the treatment period) in combination with trastuzumab (6 mg per kilogram of bodyweight intravenously once every 21 days, with an initial loading dose of 8 mg per kilogram; subcutaneous administration was allowed) and capecitabine (1000 mg per square meter of body-surface area orally twice daily on days 1 to 14 of each 21-day cycle)
|
Controla: Treatment with placebo (orally twice daily) in combination with trastuzumab (6 mg per kilogram of bodyweight intravenously once every 21 days, with an initial loading dose of 8 mg per kilogram; subcutaneous administration was allowed) and capecitabine (1000 mg per square meter of body-surface area orally twice daily on days 1 to 14 of each 21-day cycle)
|
Length of follow-up: 30 days after stopping treatment
Loss to follow-up: All patients: Intervention: N=30 (13.8%)
Control: N=20 (17.7%)
Patients with brain metastases: N=8 (7.5%)
Control: N=13 (22.8%)
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
EQ-VAS Median EQ-VAS scores at 30-day follow-up: I: 74.9 C: 69.9
EQ-5D-5L Not possible to extract data from graphical overview |
|
|
Curigliano, 2022 Follow-up study HER2CLIMB trial (Murthy, 2020) |
Type of study: Double-blind phase III randomised controlled triala
Setting and country: Multicenter in 15 countriesa
Funding and conflicts of interest: Original study HER2CLIMB trial (Murthy, 2020) was funded by Seattle Genetics. The steering committee and representatives of the sponsor designed the trial. Manuscript was written with assistance of a medical writer funded by the sponsor. |
Inclusion criteriaa: - Patients 18 years of age or older - Diagnosed with advanced breast carcinoma that had been determined to be HER2-positieve - Previous treatment with trastuzumab, pertuzumab and trastuzumab emtansine - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance-status score of 0 or 1 - Patients with brain metastases - Patients with untreated brain metastases lager than 2 cm in diameter with approval of the medical monitor
Exclusion criteriaa: - Patients who were previously treated for metastatic disease with capecitabine or a HER2-targeted tyrosine kinase inhibitor (although patients who had received lapatinib more than 12 months before initiating a trial regimen were eligible for inclusion) - Patients with brain metastases who were in need of immediate local intervention, in which case they could receive local therapy and be enrolled subsequently - Patients with leptomeingeal disease
N total at baseline: Intervention: 410 Control: 202
Important prognostic factors2: Median age in years: I: 55.0 C: 54.0
Hormone-receptor status – Oestrogen receptor (ER) and/or progesterone receptor(PR) positive: I: N=243 (95.3%) C: N=127 (62.9%)
Hormone-receptor status – ER and/or PR negative: I: N=161 (39.3%) C: N=75 (37.1%)
Stage IV at initial diagnosis I: N=143 (34.9%) C: N=77 (38.1%)
Location of other metastases – Lung: I: N=200 (48.8%) C: N=100 (49.5%)
Liver: I: N=137 (33.4%) C: N=78 (38.6%)
Bone: I: N=223 (54.4%) C: N=111 (55.0%)
Presence or history of brain metastases: I: N=198 (48.3%) C: N=93 (46.0%)
Previous lines of therapy, median (range): I: 4 (2-14) C: 4 (2-17)
Previous therapies – trastuzumab: I: N=410 (100%) C: N=202 (100%)
Pertuzumab: I: N=409 (99.8%) C: N=201 (99.5%)
Trastuzumab emtansine: I: N=410 (100%) C: N=202 (100%)
Lapatinib: I: N=24 (5.9%)
Groups are comparable at baseline
|
Interventiona: Treatment with tucatinib (300 mg orally twice daily throughout the treatment period) in combination with trastuzumab (6 mg per kilogram of bodyweight intravenously once every 21 days, with an initial loading dose of 8 mg per kilogram; subcutaneous administration was allowed) and capecitabine (1000 mg per square meter of body-surface area orally twice daily on days 1 to 14 of each 21-day cycle)
|
Controla: Treatment with placebo (orally twice daily) in combination with trastuzumab (6 mg per kilogram of bodyweight intravenously once every 21 days, with an initial loading dose of 8 mg per kilogram; subcutaneous administration was allowed) and capecitabine (1000 mg per square meter of body-surface area orally twice daily on days 1 to 14 of each 21-day cycle)
|
Length of follow-up: Median follow-up for overall survival: 29.6 months
Loss to follow-up: Intervention: Did not receive intervention treatment: N=6 Discontinued study: N=256 (63%)
Control: Did not receive control treatment: N=5 Patients who crossed over: N=26 Discontinued study: N=142 (72%)
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Overall survivala Median overall survival: I: 24.7 months (95%CI 21.6-28.9) (233/410 events: 56.8%) C: 19.2 months (95%CI 16.4-21.4) (137/202 events: 67.8%) HR for death 0.73 (95%CI 0.59-0.90)
Estimated 2-year overall survival rate: I: 51% (95%CI 46-56) C: 40% (95%CI 33-47)
Progression-free survivala Median progression-free survival: I: 7.6 months (95%CI 6.9-8.3) (319/410 events: 77.8%) C: 4.9 months (95%CI 4.1-5.6) (163/202 events: 80.6%) HR for disease progression or death 0.57 (95%CI 0.47-0.70)
Estimated 1-year progression-free survival rate: I: 29% (95%CI 24-34) C: 14% (95%CI 9-20)
Toxicitya Any adverse event: No additional data after study Murthy (2020)
Grade ³ 3 adverse event: I: N=245 (60.6%) C: N=101 (51.3%) RR 1.19 (95%CI 1.01-1.40)
Adverse event leading to discontinuation of tucatinib or placebo: I: N=52 (12.9%) C: N=23 (11.7%) RR 1.11 (95%CI 0.70-1.77)
Adverse event leading to death: No additional data after study Murthy (2020)
|
Authors conclusion: The continued OS benefit and tolerability of tucatinib in combination with trastuzumab and capecitabine augments data from the primary analysis and further supports the use of this combination in patients with previously treated HER2þ metastatic breast cancer after progression on two HER2-targeted therapies. After progression on tucatinib combination, majority of the patients (77%) received additional anticancer therapies: 86% received ³ 1 additional anti-HER2 regimens; 17% received ³ 1 additional hormonal or cyclin-dependent kinase inhibitor therapies and 8% received ³ 1 additional PD-1 or PD-L1 therapies. |
|
a Data from HER2CLIMB trial (Murthy, 2020) |
|||||||
Risk of bias table for intervention studies
Research question: What is the effect of treatment with tucatinib, trastuzumab and capecitabine compared with treatment with trastuzumab and capecitabine on overall survival, progression-free survival, quality of life and toxicity for women diagnosed with HER2-positive metastatic breast cancer?
|
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
LOW Some concerns HIGH |
|
Murthy, 2020 |
Probably yes;
Reason: A dynamic hierarchical randomization scheme was used with stratification according to three factors: (1) Presence or history of treated or untreated brain metastases (2) Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (3) Region of world (US, Canada, Rest of the world)
|
Probably yes;
Reason: Protocol reported that the investigator, study center personnel, clinical research organisation staff and sponsor personnel (except for pre-specified safety personnel) did not have access to the randomization scheme |
Probably yes;
Reason: Double-blind trial |
Probably yes;
Reason: 70.6% in the intervention group discontinued the study because of progressive disease compared with 78.8% in the placebo (control) group. Loss to follow-up because of adverse events was 8% in the intervention group and 3.5% in the placebo (control) group. |
Probably no;
Reason: Compared to the methods section of the paper and the clinical trial registry, not all outcomes were reported (Clinical benefit rate)
|
Probably no;
Reason: Involvement of the sponsor in study design and manuscript written with assistance of a medical writer funded by the sponsor |
Some concerns (overall survival, disease-free survival, toxicity)
|
|
Mueller, 2021 Follow-up study HER2CLIMB trial (Murthy, 2020) |
Probably yesa;
Reason: A dynamic hierarchical randomization scheme was used with stratification according to three factors: (1) Presence or history of treated or untreated brain metastases (2) Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (3) Region of world (US, Canada, Rest of the world)
|
Probably yesa;
Probably yes;
Reason: Protocol reported that the investigator, study center personnel, clinical research organisation staff and sponsor personnel (except for pre-specified safety personnel) did not have access to the randomization scheme |
Probably yesa;
Reason: Double-blind trial |
Probably yes;
Reason: In the intervention group 13.8% was lost to follow-up compared with 17.7% in the control (placebo) group. No information regarding reasons for loss to follow-up |
Probably yes;
Reason: The study protocol reported quality of life as outcome measure (although the analysis using meaningful deterioration was not pre-specified in the protocol)
|
Probably no;
Reason: Involvement of the sponsor in writing assistance and involvement in original studya |
Some concerns (Quality of life) |
|
Curigliano, 2022 Follow-up study HER2CLIMB trial (Murthy, 2020)
|
Probably yesa;
Reason: A dynamic hierarchical randomization scheme was used with stratification according to three factors: (1) Presence or history of treated or untreated brain metastases (2) Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (3) Region of world (US, Canada, Rest of the world)
|
Probably yesa;
Reason: Protocol reported that the investigator, study center personnel, clinical research organisation staff and sponsor personnel (except for pre-specified safety personnel) did not have access to the randomization scheme |
Probably yesa;
Reason: Double-blind trial |
Probably yes;
Reason: In total 63% in the intervention group discontinued the study and 72% in the control group. |
Probably noa;
Reason: Compared to method section of the paper and the clinical trial registry, not all outcomes were reported (Clinical benefit rate)
|
Probably noa;
Reason: Involvement of the sponsor in study design and manuscript written with assistance of a medical writer funded by the sponsor |
Some concerns (overall survival and disease-free survival)
Some concerns (toxicity) |
|
a Follow-up study HER2CLIMB trial (Murthy, 2020) |
|||||||
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
|
No systematic search was performed therefore no studies were excluded |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-11-2021
Laatst geautoriseerd : 01-12-2023
Geplande herbeoordeling : 01-01-2024
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Doel en doelgroep
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen en handelingsinstructies ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt aangegeven wat in het algemeen de beste zorg is voor de patiënt met (verdenking op) borstkanker of voor hen die voor screening in aanmerking komen. De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van de screening, diagnostiek, behandeling en nazorg van borstkanker. Tevens wordt deze richtlijn gebruikt voor het maken van informatiemateriaal voor patiënten, in samenwerking met kanker.nl en thuisarts.nl. Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die aan de ontwikkeling van deze richtlijn hebben bijgedragen.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met borstkanker.
|
Werkgroeplid |
Namens |
|
dr. M.A.W.M.C. (Marlene) Hoynck van Papendrecht |
BVN |
|
drs. C. (Cristina) Guerrero Paez |
BVN |
|
drs. M.A. (Marjolein) Scholten |
BVN |
|
C.M. (Marco) van Esterik |
Contactgroep Phyllodes |
|
M. (Michelle) Verseveld MSc |
KNGF |
|
prof. dr. G.H. (Truuske) de Bock |
NHG |
|
dr. B.E.P.J. (Birgit) Vriens |
NIV |
|
dr. A. (Agnes) Jager |
NIV |
|
dr. C.H. (Carolien) Smorenburg, voorzitter |
NIV |
|
dr. H. (Hiltje) de Graaf |
NIV |
|
dr. J.R. (Judith) Kroep |
NIV |
|
dr. H.H. (Huub) van Rossum |
NVKC |
|
dr. ir. C. (Christiaan) van Swol |
NVKF |
|
dr. F. (Frederiek) van den Bos |
NVKG |
|
dr. C.D.L. (Carine) Bavelaar-Croon |
NVNG |
|
dr. L.A.E. (Leonie) Woerdeman |
NVPC |
|
prof. dr. M.A.M. (Marc) Mureau |
NVPC |
|
dr. A.N. (Astrid) Scholten |
NVRO |
|
dr. H.J.G.D. (Desiree) van den Bongard |
NVRO |
|
dr. J.H. (John) Maduro |
NVRO |
|
dr. M.J.C. (Maurice) van der Sangen |
NVRO |
|
dr. N. (Nina) Bijker |
NVRO |
|
prof. dr. L.J. (Liesbeth) Boersma |
NVRO |
|
dr. D.J.P. (Dominique) van Uden |
NVvH |
|
dr. E.L. (Emily) Postma |
NVvH |
|
dr. J.H. (José) Volders |
NVvH |
|
dr. L.J.A. (Luc) Strobbe |
NVvH |
|
mr. dr. F.H. (Frederieke) van Duijnhoven |
NVvH |
|
drs. E.M. (Elise) Bekers |
NVVP |
|
dr. A.I.M. (Inge-Marie) Obdeijn |
NVvR |
|
dr. C.E. (Claudette) Loo |
NVvR |
|
dr. M.B.I. (Marc) Lobbes |
NVvR |
|
dr. C. (Carla) Meeuwis |
NVvR |
|
drs. L.M.H. (Lidy) Wijers |
NVvR |
|
drs. M.W. (Mechli) Imhof-Tas |
NVvR |
|
A. (Angelie) van den Bosch |
V&VN |
|
C. (Celine) Zoetbrood |
V&VN |
|
A.M.J. (Antoinette) Holterman |
V&VN oncologie |
|
drs. J.M. (Margriet) Collée |
VKGN |
Met ondersteuning van
Drs. S.N. (Sarah) van Duijn
Dr. L. (Linda) Oostendorp
Drs. M. (Miriam) te Lintel Hekkert
Dr. N. (Nadine) Zielonke
Dr. J. (Joppe) Tra
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Clusterstuurgroep
|
Clusterlid |
Functie |
Nevenwerkzaamheden |
Gemelde belangen |
|
Smorenburg (voorzitter) |
* Internist-oncoloog Antoni van Leeuwenhoek (0,9 fte - betaald) |
Lid Bestuur gasthuis Antoni van Leeuwenhoek (onbetaald) |
In 2018 een vergoeding van €1,307,00 ontvangen van Pfizer.
|
|
Guerrero Paez |
Directeur Borstkanker Vereniging Nederland |
Lid Raad van Toezicht SPL te Leiden (onbetaald) |
Als patiëntenorganisatie leveren wij vanuit patïëntenperspectief advies aan. Persoonlijk ben ik alleen betrokken bij het Covid consortium waar we onderzoek doen naar Covid en Borstkanker. Trekker is IKNL (geen rol als projectleider). Verder werken wij met de PAG samen en allerlei vrijwilligers. Wij ontvangen van de farmacie gelden voor specifieke projecten op het gebied van informatievoorziening en/of lotgenotencontact. Deze zijn multisponsored en worden altijd opgenomen in het transparantieregister. |
|
Vriens |
Internist-oncoloog Catherinaziekenhuis Eindhoven |
In 2018 een vergoeding van €870,00 ontvangen van Novartis. |
|
|
Mureau |
Plastisch chirurg, Erasmus MC, Universitair Medisch Centrum Rotterdam |
* Maatschapslid AZR>SFG, werkzaamheden als plastisch chirurg (betaald) |
Polytech Health & Aesthetics GmbH - Long-term results of breast reconstruction with polyurethane covered implants: a multicenter randomized controlled trial - Projectleider |
|
Lobbes |
* Radioloog - Zuyderland Medisch Centrum, afdeling Medische Beeldvorming (0,9 fte) |
Lid wetenschappelijke adviesraad LRCB - Lid wetenschappelijke raad Zuyderland Medisch Centrum |
* GE Healtcare - Rapid Access to Contrast-Enchanced mammography in Recalls form breast cancer screening (RACER) – Projectleider * Boegbeeldfunctie wereldwijd van contrast-enhance mammography (CEM) * Betrokkenen heeft financiële vergoedingen gekregen voor het verzorgen van workshops, presentatie en deelname van medical advisory boards van onder andere GE Healthcare, Hologic, Tromp Medical, Suazio, Bayer |
|
Bosch, van den |
Verpleegkundig specialist mammacarcinoom in het Catherinaziekenhuis te Eindhoven |
Gast-docent HBO-V studenten aan Fontys Hogeschool te Eindhoven (betaald) |
Geen |
|
Bongard, van den |
Radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam UMC |
* Lid NABON bestuur (onbetaald) |
* KWF/ Pink Ribbon - Eenmalige hoge dosis radiotherapie mammacarcinooom (ABLATIVE project, 2013 en 2020) - Projectleider; VARIAN grant voor Adaptive Radiotherapy in Breast Cancer patients (BREAST-ART, 2020) - Projectleider. * Lid landelijke werkgroep hypofractionering mammacarcinoom |
|
Van Swol |
* Klinisch Fysicus, St. Antonius Ziekenhuis (0,9 fte) |
Voorzitter Bestuur Stichting Opleiding Klinische Fysica - onbetaald. Zie www.stichtingokf.nl |
Geen |
|
Van Duijnhoven |
Chirurg-oncoloog, Nederlands Kanker Instituut / Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis |
* European Organization for Research and Treatment of Cancer, secretary of the Breast Cancer Group |
* Innovatiefonds Zorgverzekeraars - Towards omitting breast surgery in patients with a complete response to neoadjuvant chemotherapy - biopten past NAC ter evaluatie respons onderzoek inmiddels afgerond- Geen projectleider, co-PI * KWF - Management of low risk ductal carcinoma in situ (low-risk DCIS): a non-randomized, multicenter, non-inferiority trial between standard therapy approach versus active surveillance - clinical trial ongoing - Geen projectleider, co-PI * KWF - Clinically node negative breast cancer patients undergoing breast conserving therapy: Sentinel lymph node procedure versus follow-up - randomized clinical trial, accural complete January 2022 - Geen projectleider, local PI * EORTC-quality of life group - Follow-up in Early and Locally Advanced Breast Cancer Patients: An EORTC QLG-BCG-ROG Protocol - clinical study in which quality of life data are registered in patients treated for breast cancer < 3 years ago - Geen projectleider, local PI * Als arts ook betrokken bij de patiëntenvereniging voor Phyllodes tumoren van de borst, wat 1 van de geformuleerde knelpunten vanuit onze beroepsvereniging is. |
|
Volders |
Oncologische chirurg |
* Bestuurslid werkgroep Mammachirurgie NVCO - onbetaald |
Geen |
|
Van der Sangen |
Radiotherapeut-oncoloog, afdeling Radiotherapie, Catharina Ziekenhuis Eindhoven |
Bestuurslid BOOG (Borstkanker Onderzoeksgroep Nederland), onbetaald |
NVRO/IKNL - Retrospectief onderzoek naar het gebruik van radiotherapie in Nederland - Geen projectleider |
Clusterexpertisegroep
|
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
|
Bavelaar-Croon |
Nucleair Geneeskundige - Ziekenhuis Gelderse Vallei in Ede |
* Voorzitter werkgroep mammacarcinoom NVNG (Nederlandse Vereniging Nucleaire Geneeskunde) |
Geen |
|
Imhof-Tas |
Mammaradioloog en screeningsradioloog Radboud UMC (100%) |
Geen |
Geen |
|
Obdeijn |
Mammaradioloog in het Erasmus MC |
Geen |
* ZonMw - KWF, Sisters Hope, Pink Ribbon Stichting… - MRI versus mammography for breast cancer screening in women with familial risk (FAMRIsc: a multicentre randomised, controlled trial (Lancet Oncology 2019) |
|
Wijers |
Mamma- en neuroradioloog Alrijne Zorggroep (Leiderdorp - Leiden - Alphen) |
* Lid NABON |
In 2020 een vergoeding van €1270,00 ontvangen van Bayer. |
|
Collée |
Klinisch geneticus, Erasmus MC Rotterdam |
Geen |
* KWF - Nationwide infrastructure integrating research and health care to improve management for Dutch women with familial breast cancer risk Infrastructure Initiatives – * KWF Building in the Archipelago of Ovarian Cancer Research - Geen projectleider |
|
Rossum, van |
Laboratorium specialist Klinische Chemie, Afdeling Algemeen Klinisch Laboratorium Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Amsterdam |
* Eigenaar en directeur Huvaros B.V. (onbetaald) |
* Health Holland - Subsidie voor vingerprik bloedafname systeem voor Covid-19 serologie - Projectleider
|
|
Bock, de |
Hoogleraar oncologische epidemiologie en interim afdelingshoofd afdeling Epidemiologie van het UMCG (voltijds aanstelling) |
* Lid werkgroep herziening richtlijn familiaire en erfelijke eierstokkanker |
* W.J. Thijnstichting - STIC, het begin of het einde - Projectleider samen met gynaecoloog
|
|
Bos, van den |
Internist-ouderengeneeskunde LUMC |
Voorzitter kerngroep ouderen NIV (onbetaald) |
SKMS - Keuzehulpen nij patiënten met multimorbiditeit - Projectleider
|
|
Verseveld |
* Bestuurslid Nederlandse Vereniging voor fysiotherapie bij Lymfologie en Oncologie, portefeuilehouder Wetenschap Oedeem en Oncologie: 8 uur per week |
* NVFL: vrijwillige functie |
Geen |
|
Loo |
Radioloog, gespecialiseerd mammaradiologie & screening BVO (regio midden west). NKI-AVL (Nederlands Kanker Instituut, Antoni van Leeuwenhoek) en BVO midden west |
* Wetenschappelijke cie NBCA (deels betaals/vacatie) |
In 2019 een vergoeding van €1749,00 ontvangen van Bayer. |
|
Meeuwis |
Mammaradioloog Ziekenhuis Rijnstate |
* NABON - werkgroep standaardisatie verslaglegging (onbetaald) |
* SENO medical - Echografie gecombineerd met laserlicht voor de diagnostiek bij verdachte massa's in de borst - Projectleider
|
|
Louwe |
Gynaecoloog, 0,9 aanstelling Leids Universitair Medisch Centrum |
Geen |
Geen |
|
Graaf, de |
Internist-oncoloog MCL |
Lid commissie kwaliteit NVMO. Medisch manager Oncologisch Netwerk Friesland (ONF) Coach Coassistenten Lid raad van toezicht zorg en welzijn |
Geen |
|
Jager |
Internist-oncoloog Erasmus MC Kanker Instituut Rotterdam |
* Voorzitter Stichting BOOG (Borstkanker onderzoeksgroep) - onbezoldigd |
* KWF - Prediction of Breast Cancer chemotherapy response in patients by determination of chemosensitivity in tumor tissue ex vivo - Projectleider In 2019 een vergoeding van €980,00 ontvangen van Roche Pharma. |
|
Strobbe |
Borstkankerchirurg CWZ Nijmegen fulltime staflid |
Geen |
Geen |
|
Maduro |
Radiotherapeut oncoloog, Universitaire Medische Centrum Groningen en Prinses Maxima Centrum voor kinderoncologie |
Bestuur BOOG, onbetaald |
EU - HARMONIC, gevolgen straling bij kinderen - Geen projectleider
|
|
Boersma |
Radiotherapeut-oncoloog Maastro, Maastricht |
* Klinische werkzaamheden en wetenschappelijke werkzaamheden * Voorzitter van Landelijk Platform Protonentherapie en lid van commissie kwaliteit NVRO |
ZonMw - MOVE project: verbeteren zorgpaden protonentherapie; SKMS project: INNOVATE: verbeteren implementatie van innovaties. KWF: Descartes studie: de-escalatie van bestraling bij patiënten met pCR na Neoadjuvante chemotherapie
|
|
Scholten |
Radiotherapeut-oncoloog, NKI-AVL |
- |
KWF - PPAPBI-2 trial - Projectleider
|
|
Postma |
Oncologisch chirurg Antonius Ziekenhuis Nieuwegein |
Geen |
Geen |
|
Uden |
Fellow chirurgische oncologie: per 17-1-2022 te Gelre Ziekenhuizen (hiervoor fellow chirurgische oncologie in het Rijnstate Ziekenhuis) |
Niet van toepassing |
Onbetaald en ongefinancierd promotie onderzoek naar inflammatoir mammacarcinoom: nu geen aandachtspunt voor de revisie. |
|
Bijker |
Radiotherapeut-oncoloog Amsterdam UMC |
* Kartrekker lateralisatie mammazorg AmsterdamUMC, onbetaald |
* KWF 12900 - Reduction of organ motion during radiotherapy by non-invasive mechanical ventilation supported berating control - Geen projectleider
|
|
Kroep |
Internist-Oncoloog, LUMC |
Betaald adviseurschap: AstraZeneca, GSK, Eisai, Lilly, MSD, Novartis |
* AstraZeneca - FAB, DOMEC en MMRd-GREEN studie; behandeling ovariumca (FAB) en endometrium carcinoom (DOMEC en MMRd-GREEN) drugs (olaparib, durvalumab) en onregstricted grant - Projectleider * Novartis - NEOLBC studie met neoadjuvant chemotherapie vs ribociclib en letrozol in hormoongevoelig mammacarcinoom. ribociclib en unregstricted grant - Projectleider * Philips - NEOLBC studie met neoadjuvant chemotherapie vs ribociclib en letrozol in hormoongevoelig mammacarcinoom. unrestricted grant - Projectleider |
|
Woerdeman |
Plastisch chirurg Antoni van Leeuwenhoek Amsterdam |
* Hoofd afdeling plastische chirurgie Antoni van Leeuwenhoek |
Dutch Cancer Society, Grand/Award Number: - Ontwikkeling borst reconstructie keuzehulp - Projectleider
|
|
Esterik, van |
Tot 2014 zelfstandige als Invalbakker |
* Brood en Banker Bakker |
Geen |
|
Scholten, M |
* Belangenbehartiger bij BVN (Borstkankervereniging), 50% |
* Zitting in Medische Advies Raad Parkinsonvereniging (vrijwillig) |
Geen |
|
Hoynck van Papendrecht |
Vrijwilligster BVN |
* Gepensioneerd arts |
Geen |
|
Bekers |
Patholoog, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis |
Geen |
Geen |
|
Zoetbrood |
|
|
|
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de Borstkankervereniging Nederland (BVN) uit te nodigen voor de invitational conference en de werkgroep. Het verslag hiervan [zie aanverwante producten] is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan BVN en de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK). De eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en waar mogelijk verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er [waarschijnlijk geen/ mogelijk] substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module HER2-gerichte therapie in adjuvante setting |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten met HER2-positieve borstkanker) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven |
|
Module HER2-gerichte therapie in gemetastaseerde setting |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten met HER2-positieve borstkanker) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven |
|
Module immuuntherapie in gemetastaseerde setting |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten met borstkanker en indicatie immuuntherapie in gemetastaseerde setting) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven |
|
Module directe borstreconstructie en radiotherapie |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten met borstkanker, directe borstreconstructie en radiotherapie) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven |
|
Module uitgestelde borstreconstructie en radiotherapie |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten met borstkanker, uitgestelde borstreconstructie en radiotherapie) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven |
|
Module nacontrole: detectie van nieuwe carcinoom manifestaties |
geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar zijn (>5.000 patiënten jaarlijks in nacontrole voor borstkanker), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
|
Module Phyllodestumoren – beeldvorming en pathologie |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten met Phyllodestumoren) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven |
|
Module phyllodestumoren - radiotherapie |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten met Phyllodestumoren) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven |
|
Module phyllodestumoren – resectiemarges |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten met Phyllodestumoren) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven |
|
Module phyllodestumoren – systemische therapie |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten met Phyllodestumoren) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven |
|
Phyllodestumoren - nacontrole |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten met Phyllodestumoren) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven |
|
Module screening buiten het bevolkingsonderzoek tijdens zwangerschap en borstvoeding |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten met indicatie screening buiten het bevolkingsonderzoek tijdens zwangerschap en borstvoeding) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven |
|
Module immuuntherapie in neoadjuvante setting |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten met borstkanker en indicatie immuuntherapie in neoadjuvante setting) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep schriftelijk de knelpunten in de zorg voor patiënten met borstkanker. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model met behulp van Review Manager 5.4. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
Definitie |
|
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.