Patiënten met gemetastaseerde hormoonreceptor-positieve borstkanker komen in aanmerking voor endocriene therapie. Dit geldt voor hormoonreceptor-positieve borstkanker ongeacht de mate van ER- en PR positiviteit, alhoewel de kans op respons meestal hoger is bij een hoger percentage van hormoonreceptor-positieve tumorcellen. Vanwege mogelijke disconcordantie in hormoonreceptor status tussen de primaire tumor en latere metastasen wordt een biopt van een metastase aanbevolen [Amir 2012, Hoefnagel 2013]. De uitslag van de hormoonreceptor status van een botbiopt dient hierbij voorzichtig geïnterpreteerd te worden, omdat het decalcificatie-proces de uitslag soms kan beïnvloeden [Schrijver 2016]. Alleen patiënten met een viscerale crisis (ernstige orgaandysfunctie bij viscerale metastasen met snelle progressie) of bewezen endocriene resistentie hebben een indicatie voor primaire behandeling met chemotherapie [Cardoso 2014, Cardoso 2017]. Aanwijzingen voor een verminderde kans op effect van endocriene therapie bij primaire endocriene resistentie zijn het optreden van recidief ziekte gedurende de eerste 2 jaar van adjuvante endocriene therapie of progressie binnen 6 maanden op eerstelijns endocriene therapie, alhoewel voor de klinische praktijk hiervoor geen strikte definities gegeven kunnen worden [Cardoso 2014]. Secundaire of verkregen endocriene resistentie kan later optreden.

Duur

De keuze van endocriene therapie bij gemetastaseerde ziekte hangt af van de menopauzale status van de patiënt, het type en de duur van de gegeven adjuvante endocriene therapie en de duur vanaf het einde van de adjuvante endocriene therapie [Rugo 2016, Cardoso 2017]. De clinical benefit (het percentage patiënten met respons + stabiele ziekte) op eerstelijns endocriene therapie varieert van ongeveer 50% bij ER+/PR- tumoren tot ongeveer 70% bij ER+/PR+ tumoren. De mediane duur van de clinical benefit is 12-18 maanden, maar kan zeer variabel en soms zeer langdurig zijn. De reactie op endocriene therapie treedt soms langzaam op, een observatieperiode van 3 maanden of langer kan nodig zijn om regressie waar te nemen [Muss 1994]. De endocriene therapie wordt gecontinueerd tot aan evidente ziekteprogressie, zoals vastgesteld op basis van klachten, lichamelijk onderzoek en radiologisch onderzoek [Rugo 2016]. Het veranderen van therapie gebaseerd op alleen tumormarkers verbetert de uitkomst voor patiënten niet [Rugo 2016]. Een ‘tumor flare’ reactie (tijdelijke toename in tumor-gerelateerde klachten) kan soms kort na start van endocriene therapie optreden, vooral bij tamoxifen, en dient niet met progressieve ziekte verward te worden.

Eerstelijn

De aanbevolen volgorde van endocriene therapie bij gemetastaseerde borstkanker is in onderstaand schema samengevat. Fase III studies tonen dat de aromataseremmers anastrozol, letrozol en exemestaan als eerstelijns therapie bij postmenopauzale patiënten meerwaarde hebben in vergelijking met tamoxifen [Bonneterre 2000, Mouridsen 2001, Nabholtz 2000, Paridaens 2004]. Deze meerwaarde bestaat uit een hogere responskans, een langere tijd tot progressie en langere tijd van overleven en minder trombo-embolische complicaties. In de gerandomiseerde FALCON studie werden 462 postmenopauzale patiënten gerandomiseerd voor fulvestrant (500 mg) of anastrozol [Robertson 2016]. Deze studie bevestigde de fase II FIRST studie naar fulvestrant (500 mg) of anastrozol in eerstelijns setting [Ellis 2015]. Geen enkele patiënt was eerder behandeld met (adjuvante) endocriene therapie. Na een mediane follow-up van 25 maanden was de progressievrije overleving (PFS) significant beter voor patiënten behandeld met fulvestrant: 16,6 maanden vs. 13,8 maanden met anastrozol (HR 0,797; p=0,0486). In de praktijk zijn echter de meesten met gemetastaseerde hormoonreceptor-positieve borstkanker al in adjuvante setting endocrien voorbehandeld. De combinatie van anastrozol en fulvestrant (met een lage dosis van 250 mg) werd in 2 studies vergeleken met alleen anastrozol als eerstelijns therapie. In de FACT studie werd geen verschil gevonden, terwijl de SWOG 0226 studie (waarin meer dan helft van de patiënten geen enkele endocriene voorbehandeling had ontvangen) voor de combinatie een betere PFS vond van 15,0 vs.13,5 maanden (HR 0,80; 95%CI 0,68-0,94) [Bergh 2012, Mehta 2012]. Bij de combinatiebehandeling werd in de SWOG studie een lagere spiegel van anastrozol gezien, wat mogelijk op een farmacologische interactie wijst [Hertz 2016]. De beperkte data ondersteunen tot dusverre niet een klinisch relevant voordeel van het combineren van endocriene therapie met een andere endocriene therapie of met chemotherapie.

Bij endocriene therapie bij premenopauzale patiënten wordt de toevoeging van ovariële suppressie middels een ovariëctomie of LHRH agonist geadviseerd. De beslissing en de keuze van ovariële suppressie dient gezamenlijk met de patiënt genomen te worden. Hierbij dient uiteraard aandacht gegeven te worden aan de bijkomende gevolgen van het (definitief) induceren van een premature menopauzale situatie met alle bijkomende bijwerkingen zoals osteoporose, libidoverlies, infertiliteit, opvliegers en psychische klachten. In een meta-analyse van 4 studies bij 506 premenopauzale patiënten gaf de combinatie van tamoxifen met LHRH in de eerste lijn een langere ziektevrije overleving dan behandeling met een van beide middelen alleen [Klijn 2001]. Enkele fase II studies toonden effectiviteit van ovariële suppressie in combinatie met aromataseremmers bij premenopauzale patiënten [Carlson 2010, Cheung 2010, Nishimura 2013].

Zowel de ASCO Guidelines 2016 als de ESMO Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC3) stellen dat eerstelijns endocriene therapie afhangt van adjuvante voorbehandeling en kan bestaan uit een aromataseremmer, tamoxifen of fulvestrant, al dan niet met een CDK4/6 remmer [Rugo 2016, Cardoso 2017]. Beide richtlijnen adviseren voor premenopauzale patiënten toevoeging van ovariële suppressie [Rugo 2016, Cardoso 2017].

Tweedelijn en later

Een volgende lijn van endocriene behandeling dient overwogen te worden tot er geen klinisch voordeel is geweest van twee voorgaande endocriene lijnen. De optimale volgorde van type endocriene therapie na eerstelijns endocriene therapie is niet bekend [Rugo 2016, Cardoso 2017]. Ook na chemotherapie kan endocriene therapie als consolidatie worden overwogen. Na falen van een niet-steroïdale aromataseremmer kan soms een respons optreden met de steroïdale aromataseremmer exemestaan [Paridaens 2004]. Het anti-oestrogeen fulvestrant dient te worden toegediend met een oplaadschema en een maandelijkse dosering van 500 mg. Met deze dosering werd een significant langere tijd tot progressie bereikt ten opzichte van een eerder onderzochte dosering van 250 mg [Di Leo 2010].

CDK 4/6 remmers en endocriene therapie

De cycline-afhankelijke kinasen CDK4 en CDK6 bevorderen de overgang van de G1-fase naar de S-fase in de celcyclus. Veranderingen in de cycline-CDK4/6-retinoblastoom cascade zijn geassocieerd met endocriene resistentie bij hormoonreceptor-positieve borstkanker. De waarde van toevoeging van de selectieve CDK4/6-remmers palbociclib en ribociclib aan endocriene therapie is onderzocht bij postmenopauzale patiënten (of premenopauzale patienten die postmenopauzaal gemaakt werden met een LHRH agonist) met gemetastaseerde hormoonreceptor-positieve borstkanker.

In de PALOMA-2 studie werd palbociclib plus letrozol vergeleken met letrozol plus placebo als eerstelijns therapie bij 666 patiënten [Finn 2016]. Toevoeging van palbociclib gaf een toename van mediane PFS van 14,5 naar 24,8 maanden (HR 0,58; 95%CI 0,46-0,72). Eerdere adjuvante endocriene therapie was toegestaan mits >12 maanden interval tussen beëindiging en het optreden van metastasen, wat bij 56% van de geïncludeerde patiënten het geval was. In de PALOMA-3 studie werd palbociclib met fulvestrant vergeleken met fulvestrant met placebo als tweedelijns therapie bij 521 patiënten [Cristofanilli 2016]. Ruim 20% had ziekteprogressie tijdens of na adjuvante endocriene therapie en bijna 80% kreeg eerdere endocriene therapie vanwege metastasen. Toevoeging van palbociclib gaf een toename van de mediane progressievrije overleving van 4,6 naar 9,5 maanden (HR 0,46; 95%CI 0,36-0,59). In beide studies werd (nog) geen overlevingswinst aangetoond. In de MONALEESA-2 studie werd ribociclib met letrozol vergeleken met letrozol met placebo als eerstelijns therapie bij 668 patiënten [Hortobagyi 2016]. Na 18 maanden was het PFS percentage 63,0% voor de combinatie versus 42,2% voor de placebo groep (HR 0,56; 95%CI 0,43-0,72). Toevoeging van ribociclib gaf een toename van mediane PFS van 16,0 naar 25,3 maanden (HR 0,57; 95% CI 0,46-0,70) [O’Shaugnessy 2018]. In bovengenoemde studies werd de toevoeging van een CDK4/6 remmer goed verdragen en werd met name vaker leukopenie en neutropenie gezien, overigens zonder neutropene koorts.

Concluderend werd het voordeel in PFS waargenomen bij alle vooraf gedefinieerde patiëntensubgroepen en werd de combinatiebehandeling goed verdragen. Een mogelijk effect op overleving en de periode waarmee start van palliatieve chemotherapie kan worden uitgesteld is nog niet gerapporteerd. Daar een deel van de patiënten met alleen endocriene therapie ook een langdurige respons bereikt, zonder de noodzaak van meer frequente ziekenhuiscontroles en met minder kosten, is het voor artsen en patienten de vraag of CDK4/6 remmers het beste in eerste of tweedelijn toegepast kunnen worden.

Everolimus

Activatie van de intracellulaire mTOR (mammalian target of rapamycin) cascade kan een oorzaak zijn van resistentie voor endocriene therapie. Everolimus is een selectieve mTOR-remmer die oraal toegediend wordt. In de BOLERO-2 studie werd everolimus met exemestaan vergeleken met exemestaan met placebo als tweede- of hogerelijns therapie bij 724 postmenopauzale patiënten met ER+ en HER2- gemetastaseerde borstkanker met progressie op de non-steroïdale aromataseremmer letrozol of anastrozol [Baselga 2012, Yardley 2013]. De mediane PFS voor patiënten met everolimus-exemestaan was 7,8 maanden en voor patiënten met exemestaan 3,2 maanden (HR 0,45; 95%CI 0,38-0,54). De mediane overleving was niet significant beter met 31,0 versus 26,6 maanden (HR 0,89; 95%CI 0,73-1,10) [Piccart 2014]. De meest voorkomende graad 3-4 bijwerkingen van everolimus zijn stomatitis, huiduitslag, vermoeidheid, diarree, infecties, misselijkheid [Baselga 2012]. Met preventieve mondspoelingen met een dexamethason oplossing gedurende 8 weken kan de incidentie en de ernst van stomatitis als bijwerking van everolimus aanzienlijk worden gereduceerd [Rugo 2017].