Bij 15-20% van alle borstkankers is er overexpressie van HER2. Patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker komen in aanmerking voor systemische behandeling met anti-HER2 middelen. De huidige beschikbare anti-HER2 middelen zijn trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab-emtansine (T-DM1) en lapatinib.

• Trastuzumab is een monoclonaal antilichaam dat aan het extracellulaire domein van HER2 bindt.
• Pertuzumab is een monoclonaal antilichaam dat aan het extracellulaire dimeriserende domein van HER2 bindt.
• Het antibody-conjugate trastuzumab-emtansine (T-DM1) is een conjugaat bestaande uit trastuzumab gekoppeld aan emtansine, een anti-microtubuli cytostaticum.
• Lapatinib is een tyrosine kinase inhibitor tegen EGFR1 (HER1) en HER2.

Trastuzumab, pertuzumab en T-DM1 worden intraveneus toegediend, lapatinib is een oraal middel. Trastuzumab kan ook subcutaan worden toegediend.

Behandeling van voorbehandelde patiënten met trastuzumab monotherapie resulteerde in fase II studies bij 10-20% in een objectieve respons, met een responsduur van ongeveer 9 maanden [Cobleigh 1999, Estrevez 2003]. In de studie van Vogel (2002) werd trastuzumab monotherapie als eerstelijns behandeling gegeven. De responskans was in deze studie ongeveer 35% met een mediane responsduur van meer dan 12 maanden.
In de tweede generatie studies werd anti-HER2 behandeling gecombineerd met chemotherapie, waarbij grotere effecten gezien werden dan met alleen chemotherapie [Burstein 2001, Marty 2005, Slamon 2001]. In gerandomiseerde fase II/III studies toonden combinaties van trastuzumab met chemotherapie (paclitaxel, doxorubicine of docetaxel) een langere (progressievrije) overleving [Slamon 2001, Chan 2007, Geyer 2006]. De combinaties van trastuzumab met andere chemotherapie zoals vinorelbine was eveneens effectief [Bartsch 2007, Chan 2007]. De combinatie van trastuzumab met capecitabine versus capecitabine monotherapie liet een responskans zien van 48% vs. 27%,tijd tot progressie (8,2 vs. 5,6 maanden (HR 0,69) en overleving 25,5 versus20,4 maanden[von Minckwitz 2009]. Duale anti-HER2 behandeling is onderzocht voor de combinaties trastuzumab met pertuzumab, trastuzumab met lapatinib en T-DM1 met pertuzumab [Gradisher 2017, Diéras 2017, Perez 2017]. De combinatie van trastuzumab met endocriene therapie is onderzocht in de TanDEM studie [Kaufman 2009].

Keuze van anti-HER2 behandeling
De behandeling van HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker is afhankelijk van de fase waarin de metastasen optreden. Er wordt onderscheid gemaakt naar primair gemetastaseerde ziekte of metastasen ontstaan meer dan 6 maanden na adjuvante anti-HER2 behandeling versus metastasen ontstaan tijdens of binnen 6 maanden na adjuvante anti-HER2 behandeling [Diéras 2017]. Ook de eerder gegeven behandelingen, de ER-status van de metastase, bijwerkingen van eerdere behandelingen en de wens van de patiënt spelen een rol bij de behandelkeuze.

Eerstelijns anti-HER2 behandeling
De eerstelijns behandeling van patiënten met primair gemetastaseerde borstkanker of metastasen ontstaan >6 maanden na adjuvante anti-HER2 behandeling is gebaseerd op de CLEOPATRA studie en bestaat uit trastuzumab, pertuzumab in combinatie met docetaxel.In deze studie met 808 patiënten gaf de toevoeging van pertuzumab aan trastuzumab gecombineerd met 6-8 cycli docetaxel een verbetering van de respons (80% vs. 69%) en van zowel progressievrije als totale overleving (respectievelijk mediaan 18,7 vs. 12,4 maanden en 56,5 vs. 40,8 maanden (HR 0,68 95%CI 0,56-0,84). In deze studie hadden 48 (12%) patiënten in de controlearm een cross-over naar pertuzumab, en werd de duale HER2-blokkade gecontinueerd tot aan progressie. [Swain 2015]. In de fase II studie van Dang (2015) bleek de combinatie van pertuzumab, trastuzumab en wekelijks paclitaxel effectief (mediane PFS van 19,5 maanden in eerste en tweede lijn) en goed te tolereren. Uit de MARIANNE studie bleek niet dat T-DM1, al dan niet met pertuzumab, beter was dan (in de eerste lijn gegeven) behandeling met trastuzumab plus een taxaan [Perez 2017].De uitkomsten van deze studie geven geen aanleiding om de eerstelijns anti-HER2 behandeling te veranderen.

Tweedelijns anti-HER2 behandeling
Behandeling in de tweedelijn van patiënten met progressieve gemetastaseerd ziekte na trastuzumab plus een taxaan (of binnen 6 maanden na afgeronde adjuvante anti-HER2 behandeling) is gebaseerd op de EMILIA trial en bestaat uit T-DM1 [Dieras 2017]. In deze studie werden 991 patiënten na minimaal 2 lijnen anti-HER2 therapie behandeld met T-DM1 of capecitabine plus lapatinib. Na een mediane follow-up van 35 maanden was de PFS 10 vs. 6 maanden; de respons 44 vs. 31% (HR 0,65; 95%CI 0,55-0,77) en de OS 29,9 vs. 25,9 maanden (HR 0,75; 95%CI 0,64-0,88) [Diéras 2017]. Er zijn echter geen data over T-DM1 na behandeling met HER2-blokkade met trastuzumab plus pertuzumab. Evenmin zijn er data over HER2-blokkade met trastuzumab plus pertuzumab na progressie op duale blokkade in eerste lijn.

Na tweedelijns anti-HER2 behandeling
Indien er in eerdere lijn nog geen behandeling met T-DM1 heeft plaatsgevonden, is T-DM1 geïndiceerd. Dit is gebaseerd op de TH3RESA studie, waarbij 602 patiënten behandeld werden met trastuzumab-emtansine of treatment of physicians choice (meestal trastzumab plus chemotherapie). Behandeling met T-DM1 resulteerde in een betere mediane overleving (22,7 maanden (95%CI 19,4-27,5) vs. 15,8 maanden (95%CI 13,5-18,7); HR 0,68 (95%CI 0,54-0,85)) [Krop 2017].
Andere behandelopties in latere lijnen met anti-HER2 behandeling zijn een combinatie van single agent chemotherapie plus trastuzumab, een combinatie van endocriene behandeling plus trastuzumab of capecitabine plus lapatinib. Er is geen bewijs dat in deze setting een bepaald schema de voorkeur verdient, zoals ook gesteld in de ASCO richtlijnen uit 2014 [Ramakrishna 2014] en de ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC3) uit 2017 [Cardoso 2017].
Onderzochte combinaties met chemotherapie zijn bijvoorbeeld vinorelbine + trastuzumab [Bartsch 2007, Chan 2007] en capecitabine + trastuzumab [von Minckwitz, 2009]. Volgens de ESO-ESMO richtlijn kan trastuzumab in latere lijnen met vrijwel alle andere soorten chemotherapie gecombineerd worden [Cardoso 2017].
Indien de voorkeur aan een oraal schema gegeven wordt is capecitabine + lapatinib een optie. Bij 399 patiënten behandeld met capecitabine + lapatinib vs. capecitabine monotherapie was de TTP 6 vs. 4 maanden, overigens zonder een verschil in overleving (75 vs. 65 weken) [Cameron 2010].

Anti-HER2 behandeling met endocriene therapie
In de eerstelijns behandeling van ER+HER2+ gemetastaseerde ziekte kan anti-HER2 behandeling met endocriene therapie worden overwogen bij bijzondere omstandigheden, zoals een contra-indicatie voor chemotherapie, geringe tumorload en/of een traag ziektebeloop.
De combinatie van endocriene therapie + trastuzumab werd onderzocht in de TanDEM studie waarbij 207 postmenopauzale vrouwen met zowel ER+HER2+ borstkanker werden gerandomiseerd voor anastrozol met of zonder trastuzumab. De responskans (20,3% vs. 6,8%, p=0,018), PFS (4,8 vs. 2,4 maanden, p=0,0016) en clinical benefit (42,7 vs. 27,9%, p=0,026) verbeterden met de combinatie [Kaufman 2009]. Combinatie van letrozol + lapatinib liet vergelijkbare verbeteringen zien [Johnston 2009]. Bij premenopauzale vrouwen is geen onderzoek beschikbaar voor endocriene behandeling plus anti-HER behandeling.

In de Pertain fase II studie kregen 258 postmenopauzale vrouwen in de eerste lijn pertuzumab + trastuzumab + een aromataseremmer (AI) (anastrozol or letrozol) of trastuzumab + AI. De PFS was 18,9 vs. 15,8 maanden (HR 0,65; 95%CI 0,48-0,89) [Arpino 2016]. Belangrijk is, dat de helft van de patiënten gedurende 18 tot 24 weken inductie chemotherapie met een taxaan kregen.
De combinatie van trastuzumab, lapatinib én een aromataseremmer liet in de ALTERNATIVE studie in de eerste lijn bij 369 patiënten een mediane PFS van 11,0, 5,7 en 8,3 maanden zien voor respectievelijk trastuzumab + lapatinib + AI, trastuzumab +AI en lapatinib + AI. De overlevingsdata zijn echter nog niet matuur en duale HER2 behandeling gaf meer toxiciteit [Gradisher 2017]. Op grond van deze gegevens is er nu geen plaats voor endocriene therapie in combinatie met duale HER2-blokkade.

Anti-HER2 behandeling zonder chemotherapie
In verschillende studies wordt gekeken naar upfront anti-HER2 behandeling zonder chemotherapie, met uitstel van toxiciteit met behoud van effectiviteitals doel. In de HAT studie kregen 168 patiënten trastuzumab, bevacizumab én paclitaxel of trastuzumab + bevacizumab bij progressie gevolgd door toevoeging van paclitaxel. De mediane PFS was 19,8 maanden (95%CI 14,9-25,6) en 19,6 maanden (95%CI 12,0-32,0), waarbij voor de 2 fasen van behandelingvoor het eerste deel de PFS 10,4 maanden was (95%CI 6,2-15,0) en voor het tweede deel (met paclitaxel) 8,2 maanden (95%CI, 7,0-12,6) [Drooger 2016].

Onderhoudsbehandeling met anti-HER2 middelen na staken chemotherapie
Omdat in de CLEOPATRA studie met de huidige standaard eerstelijns behandeling van trastuzumab, pertuzumab en docetaxel na staken van de chemotherapie zowel de trastuzumab als de pertuzumab gecontinueerd wordt, lijkt het logisch deze combinatie als standaard anti-HER2 onderhoudsbehandeling te gebruiken [Swain 2015]. Er zijn geen studies die het voortzetten van duale HER2-blokkade na progressie onderschrijven.

Algemeen geldt dat de specifieke anti-HER2 behandeling gecontinueerd wordt zolang deze qua toxiciteit acceptabel is.
Behandeling met trastuzumab wordt na voltooien van de chemotherapie voortgezet, ook voorbij progressie. De onderbouwing hiervoor komt uit de studie van Gori, waarbij 51 patiënten met viscerale metastasen en 16 patiënten met hersenmetastasen, die eerder behandeld waren met zowel een trastuzumab- als een lapatinib-gebaseerd schema. Bij herbehandeling met een trastuzumab-gebaseerd schema werden 1 complete remissie (2%), 18 partiële responsen (29%) en 10 stabiele ziektes ≥6 maanden (14%) gezien. De mediane respons was 8,1 maanden (95%CI 5,5-10,7). Bij follow-up van 13 maanden, was de mediane PFS 4,9 maanden (95%CI 4,2-5,6) en de OS 19,4 maanden (95%CI 14,0-25,0) [Gori 2012]. De Nederlandse Hertax studie laat in een retrospectieve analyse bij 101 patiënten zien dat trastuzumab treatment beyond progression (toegepast bij 46% van patiënten in de trastuzumab + docetaxel groep en bij 37% in de trastuzumab gevolgd door docetaxel groep) een correlatie had met langere overleving in beide behandelarmen (36,0 vs. 18,0 en 30,3 vs. 18,6 maanden, respectivelijk) [Hamberg 2011].
Bij oestrogeenreceptor-positieve ziekte is het gebruikelijk om na het voltooien van de chemotherapie trastuzumab te combineren met endocriene therapie als onderhoudsbehandeling om de bereikte respons te consolideren.
Het is bij HER2-positieve metastasen niet bekend hoe lang anti-HER2 behandeling gecontinueerd moet worden na het bereiken van een (al dan niet pathologische) complete respons.

Hersenmetastasen
Hersen- of leptomeningeale metastasen komen vaak voor bij HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker [Pestalozzi 2013]. In het algemeen hebben hersenmetastasen bij gemetastaseerde borstkanker een slechte prognose met een zeer korte levensverwachting, maar bij HER2-positieve ziekte en een goede klinische conditie kan de prognose verscheidene jaren bedragen. De behandeling van hersenmetastasen van HER2-positieve ziekte hangt af van factoren als de performance score, het aantal hersenmetastasen, voorbehandeling en symptomen [Ramakrishna 2014]. Bij een beperkt aantal hersenmetastasen gaat de voorkeur uit naar minder toxische therapie in plaats van totale schedelbestraling, met lokale therapie zoals chirurgie of stereotactische radiotherapie gevolgd door systemische therapie. Bespreking van het behandelplan dient laagdrempelig in multidisciplinair verband plaats te vinden in nauw overleg met de neuroloog, radiotherapeut en neurochirurg.

Er zijn geen gerandomiseerde studies naar anti-HER2 therapie bij patiënten met hersenmetastasen. Verschillende fase II studies hebben effectiviteit van combinaties van lapatinib met capecitabine, antracyclines en platinabevattende chemotherapie beschreven [Ramakrishna 2014]. Case series en een analyse van de EMILIA studie beschreven activiteit van T-DM1 bij hersenmetastasen bij HER2-positieve ziekte [Krop 2015, Kalsi 2015, Bartsch 2015, Keith 2016]. In de fase II LANDSCAPE studie bleek de combinatie van lapatinib met capecitabine effectief bij 29 van de 44 evalueerbare patiënten. In deze studie was meer dan 90% eerder met trastuzumab behandeld.

Toxiciteit
De cardiotoxiciteit van trastuzumab is met conservatieve maatregelen meestal reversibel. Herintroductie van trastuzumab na een onderbreking in verband met (a)symptomatische cardiotoxiciteit, was in 62-88% van de patiënten uitvoerbaar, zonder dat opnieuw verslechtering van de LVEF optrad [Guarneri 2006, Ewer 2005]. Indien dit wel het geval was, bleek in 50% van de patiënten voortzetting van behandeling met trastuzumab alsnog mogelijk te zijn, omdat de LVEF zich op een lager niveau stabiliseerde [Ewer 2005]. Deze gegevens ondersteunen het langdurig gebruik van trastuzumab waarvan de gunstige effecten opwegen tegen beheersbare (cardio)toxiciteit.
In de CLEOPATRA studie werd geen verschil in cardiotoxiciteit gevonden bij de combinatie pertuzumab en trastuzumab, waarbij de verdere procentuele daling van LVEF<50% laag was (1 vs. 2%) [Swain 2015].

T-DM1 geeft net als lapatinib weinig cardiotoxiciteit en een LVEF daling <50% was in de EMILIA studie in beide armen gering (2%) [Diéras 2017]. T-DM1 geeft in vergelijking tot de combinatie van trastuzumab + lapatinib minder bijwerkingen. In vergelijking tot lapatinib was er sprake van 41 vs. 57% graad 3/4 toxiciteit: 2 vs. 21% diarree, 0 vs. 16% palmar plantar erythrodysesthesia en 0,8 vs. 5,0% braken. T-DM1geeft wel een hoge kans op trombopenie (13%) en leverproef stoornissen (7%) [Diéras 2017].
De combinatie trastuzumab, pertuzumab én docetaxel geeft als schema meer niet-cardiale toxiciteit vergeleken met trastuzumab + docetaxel. Dit betreft diarree (67 vs. 46%), huiduitslag (34 vs. 24%), mucositis (27 vs. 20%) en graad 3/4 neutropene koorts (14 vs. 8%) [Swain 2015].
Lapatinib + letrozol gaf in vergelijking met alleen letrozol 10 vs. 1% graad 3/4 diarree [Johnston 2009].