pN1(mi)(sn)
Patiënten met (een) micrometastase(n) in de SWK hebben een risico van ongeveer 20% op niet-SWK betrokkenheid, afhankelijk van de primaire tumorkenmerken. De recidiefkans hangt mede af van het toepassen van radiotherapie van de borst of thoraxwand, en adjuvante systemische therapie. In geval van adjuvante systemische therapie en radiotherapie van de borst of thoraxwand dient de oksel niet aanvullend behandeld te worden [Galimberti 2013, Sola 2013].
Uit een ruim aanbod van retrospectieve literatuur komt naar voren dat vooral lymf- en/of angioinvasie, Bloom Richardson gradering (G3 vs. G1-2), afmeting van de primaire tumor (<> 3 cm), leeftijd(<> 40 jaar), en triple negativiteit invloed hebben op de kans op een regionaal klierrecidief [Nottegar 2016, Metzger-Filho 2013, Nguyen 2008, Aalders 2016, McGhan 2012, Livi 2006, Yates 2012]. Een combinatie van deze factoren kan meegewogen worden om te bepalen of in een individuele situatie behandeling van de oksel wordt voorgesteld bij pN1(mi)(sn). Subgroep analyses door Donker en Guiliano identificeerden geen risicofactoren voor DFS.

pN1(sn)
Er zijn geen studies voorhanden die het effect van radiotherapie van de oksel (level 1 en 2) versus oksel met periclaviculaire klieren (level 1 t/m 4) evalueerden. Met enige voorzichtigheid kunnen we uit de AMAROS trial aannemen dat radiotherapie van de oksel met periclaviculaire klieren waarschijnlijk even veilig is als een OKD. Indien er een indicatie is voor regionale behandeling kan op basis van deze trial besloten worden de oksel inclusief de periclaviculaire klieren te bestralen in plaats van een OKD. Afzien van okselbehandeling bij beperkte metastasering in de SWK is op basis van de Z-0011 trial te verdedigen. In de Z-0011 trial is de radiotherapie op de borst in een deel van de patiënten uitgebreid naar de hoge oksel (hoge tangentiële velden 50%) en ook naar de supraclaviculaire regio (drie velden techniek18%) [Jagsi 2014]. Dat maakt het onduidelijk of (een deel van) de resultaten toegeschreven kunnen worden aan de (partiële) radiotherapie van de oksel.
Alle genoemde RCT’s hebben belangrijke tekortkomingen, waaronder een korte follow-up en lage incidentie van regionale recidieven, zoals ook beschreven bij het literatuuroverzicht.
Deze twee uitersten van behandelingen: geen expliciete okselbehandeling vs. radiotherapie oksel inclusief de periclaviculaire klieren, leiden in sommige gevallen ongetwijfeld tot onder-, respectievelijk overbehandeling. Het lijkt niet onlogisch om bekende risicofactoren voor een regionaal recidief, zoals BR graad 3, lymf- of angio-invasieve groei, tumorgrootte > 3 cm, leeftijd < 40 jaar, en triple negativiteit [Metzger-Filho 2013, Nguyen 2008, Aalders 2016, McGhan 2012, Livi 2006, Yates 2012] mee te laten wegen in het advies tot behandeling: radiotherapie van alleen oksel (level 1 en 2) voor patiënten met een voorspeld matig risico op regionaal recidief. Hierbij is ruimte voor gedeelde besluitvorming met de patiënt, waarin complicaties en winst van OKD, radiotherapie van de oksel en afwachtend beleid worden afgewogen.

Er zijn weinig harde gegevens voorhanden met betrekking tot welk relatief gewicht toegekend kan worden aan de patiënt- en tumorkarakteristieken die als risicofactoren voor een verhoogde kans op een regionaal recidief beschouwd kunnen worden, apart of in combinatie. Het is dan ook niet goed mogelijk sterke uitspraken te doen over de mate van risico op een regionaal recidief, en daaruit voortvloeiende aanbevelingen. Er zijn verschillende internationale nomogrammen om de kans op additionele lymfekliermetastasen in te schatten bij een positieve SWK; deze blijken echter in de Nederlandse setting nog onvoldoende voorspellende waarde te hebben [van der Hoven 2015a]. In Nederland is eveneens een nomogram ontwikkeld, dat echter buiten de tien deelnemende centra aanvullende validatie behoeft en niet expliciet voorspelt voor zeer uitgebreide klieraantasting (>3 positieve klieren) [van der Hoven 2015b].
Het verschil in lymfoedeem na bestraling versus OKD maakt dat bij een positieve SWK behandeling van de oksel, indien nodig geacht, de okselbehandeling bij voorkeur met radiotherapie gebeurt. Hierbij is ruimte voor gedeelde besluitvorming met de patiënt, met een afweging van complicaties en winst van OKD, radiotherapie van de oksel en afwachtend beleid.

Alle RCT‘s over pN1(mi)(sn) en pN1(sn) hebben uitsluitend [Guiliano 2011] of hoofdzakelijk [Donker 2014, Galimberti 2013, Sola 2013] patiënten met borstsparende behandeling geïncludeerd. Van de daarbij horende radiotherapie van de borst is bekend dat een deel van de oksel onbedoeld meebestraald is, hetgeen een gunstig effect op de regionale recidiefkans kan hebben gehad. Bovendien werden bijna alle patiënten ook systemisch adjuvant behandeld, wat het risico op een locoregionaal recidief verder deed afnemen [Mamounas 2014]. Bij de keuze voor het achterwege laten of beperken van de behandeling van de oksel dient met deze factoren rekening gehouden te worden.

Radiotherapie oksel level 1 t/m 4 na OKD
Er is weinig literatuur beschikbaar over de relatie tussen het aantal positieve klieren en de kans op regionaal recidief. Recht (1999) analyseerde de locoregionale recidieven bij 2016 patiënten, die behandeld waren met mastectomie inclusief een OKD, en chemotherapie maar zonder radiotherapie, in 4 gerandomiseerde ECOG-trials. Hieruit bleek dat locoregionale recidieven het meest frequent voorkomen op de thoraxwand en periclaviculair, echter zelden axillair. Daarom wordt radiotherapie van oksel level 1 en 2 niet routinematig aanbevolen na een OKD, tenzij de chirurg of patholoog twijfelt over vrij van tumor zijn van de snijvlakken.
Recht et al vonden dat het risico op een locoregionaal recidief na 10 jaar 12,9% was bij 1-3 positieve klieren, en 28,7% voor patiënten met meer dan 3 positieve klieren. In de meeste studies wordt dan ook in geval van ≥ pN2 een indicatie gesteld voor postoperatieve radiotherapie van de periclaviculaire klierketen (level 3-4 van de oksel) en thoraxwand/borst. De gegevens over de locoregionale recidief kans bij een positieve okseltop of bij kapseldoorbraak zijn conflicterend; daarom kan er geen duidelijke uitspraak gedaan worden over noodzaak tot radiotherapie in deze gevallen.

Voor patiënten met een pN1 tumor ligt de situatie complexer en genuanceerder. Hoewel de hierboven beschreven chirurgische studies hebben laten zien dat een OKD geen invloed heeft op de overleving in geval van pN+, hebben een aantal radiotherapeutische studies wel een geringe winst in (ziektevrije) overleving laten zien van regionale bestraling. Een meta-analyse uitgevoerd door de Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group heeft laten zien dat aanvullende locoregionale bestraling bij patiënten met positieve klieren een ziektevrije en totale overlevingswinst geeft (5% na 20 jaar) waarbij de winst in totale overleving echter pas 5-10 jaar na behandeling duidelijk begint te worden. Twee recentere, gerandomiseerde studies ([Whelan 2015, Poortmans 2015], bevestigen de ziektevrije- en metastasenvrije overlevingswinst na regionale radiotherapie, waarbij in de Whelan studie alle regionale klierstations bestraald werden, en in de EORTC-studie alleen de parasternale en periclaviculaire (level 3 en 4) klierstations inclusief het niet-geopereerde deel van de oksel (deel level 2 – interpectoraal). Ze tonen echter geen significante verbetering in de totale overleving.
Als mogelijke verklaringen voor de tegenstrijdige bevindingen na chirurgische regionale behandeling en radiotherapeutische regionale behandeling worden genoemd:

1. De follow-up van de chirurgische studies is nog onvoldoende lang, zodat een eventuele winst in locoregionale controle zich nog niet kan vertalen in een betere overleving.
2. De radiotherapie studies hebben weliswaar een lange follow-up, ze zijn echter verricht in een periode van andere en minder adequate chemotherapie. Hierdoor is de absolute kans op een locoregionaal recidief zonder radiotherapie in deze studies aanzienlijk hoger dan tegenwoordig. Als gevolg hiervan is de absolute winst in locoregionale controle ten gevolge van de radiotherapie tegenwoordig waarschijnlijk lager. Daar staat tegenover dat met de huidige radiotherapietechnieken, de therapeutische ratio vermoedelijk hoger is, doordat er minder geographical misses plaats vinden, en er minder gezond weefsel bestraald wordt.
3. De EBCTCG analyses laten zien dat er een relatie is tussen het voorkomen van een locoregionaal recidief en de kans op overleving; over het geheel genomen werd gevonden dat het voorkomen van 4 locoregionale recidieven 1 leven redde. Het is aannemelijk, dat deze verhouding verschillend ligt per risicogroep: Indien de kans op metastasen op afstand erg groot is (ofwel op grond van de tumorkenmerken ofwel omdat geen adequate systemische therapie gegeven is), zal het risico op overlijden nauwelijks beïnvloed worden door de lokale controle. Andersom, als het risico op afstandsmetastasen vrijwel nul is (ofwel op grond van tumorkenmerken, ofwel omdat er de perfecte systemische therapie is), zal het risico op overlijden eveneens nauwelijks beïnvloed worden door de lokale controle. Daarom is alleen bij de groep met een ‘intermediate’ risico de verwachting dat adequate locoregionale controle door vertaalt naar een betere overleving [Poortmans 2014 ].
4. De EBCTCG-analyses laten zien dat radiotherapie vrijwel in alle gevallen de kans op een locoregionaal recidief met een factor 3-4 vermindert.

Samengevat betekent dit dat er bij pN1 tumoren onduidelijkheid is met betrekking tot:

1. De kans op een locoregionaal recidief zonder bestraling
2. De kans dat verbeterde locoregionale controle zich vertaalt in een betere overleving.

Bij het stellen van de indicatie voor lokale en periclaviculaire radiotherapie in geval van pN1 tumoren, dienen daarom ook andere risicofactoren, alsmede de voorkeur van de patiënt, meegewogen te worden.

Parasternale bestraling
De behandeling van de parasternale klierketen is al lang een punt van discussie. Parasternale recidieven worden slechts zeer zelden gevonden [Recht 1999]. Daarom is de enige uitgesproken indicatie voor parasternale bestraling de aanwezigheid van een of meer macroscopische parasternale metastasen.
Er zijn slechts weinig studies die het effect van electieve parasternale bestraling alleen onderzocht hebben [Thorsen 2016, Hennequin 2013]; meestal werd parasternale bestraling gecombineerd met periclaviculaire [Poortmans 2015] en/of okselbestraling [Whelan 2015]. De gerandomiseerde trials lieten wel beperkte winst zien in ziektevrije overleving, en in ziektespecifieke overleving, echter niet in totale overleving. Alleen de studie van Thorsen liet wel een overlevingswinst zien; hoewel dit geen gerandomiseerde studie was, is het risico op bias in deze studie zeer gering: patiënten met rechtszijdige borstkanker kregen wel parasternale bestraling, patiënten met linkszijdige borstkanker niet. Het overall beeld dat naar voren komt uit deze studies is (naar analogie met de periclaviculaire bestraling) dat patiënten met een hoog risico op subklinische ziekte in de parasternale klieren waarschijnlijk een verbetering in ziektevrije overleving en mogelijk ook in de overleving kunnen verwachten van parasternale bestraling. Omdat in deze studies echter nog geen trastuzumab werd gegeven, is het nog lastig om een eenduidig advies te geven over de indicatie voor parasternale bestraling.
Zoals beschreven bij periclaviculaire bestraling, dienen daarom risicofactoren van de primaire tumor meegewogen te worden bij de indicatiestelling, alsmede de voorkeur van de patiënt. Bij parasternale bestraling kan eveneens meewegen het al of niet gemetastaseerd zijn naar de oksel en de kans op drainage naar de parasternale klieren. Omdat slechts 20% van de borsttumoren daadwerkelijk drainage geeft naar de parasternale klierketen [Heuts 2008, Hindie 2012], kan overwogen worden deze subgroep nader te identificeren. Zo is bekend dat mediale en centrale tumoren frequenter naar parasternaal draineren dan lateraal gelegen tumoren. Tevens kan overwogen worden om de SWK-biopsie uit te voeren met intratumorale injectie, om te identificeren of parasternale drainage aanwezig is, en zodat evt. een SWK parasternaal verwijderd kan worden.

Samengevat zijn evidente indicaties voor parasternale bestraling (in geval van niet gemetastaseerde ziekte):

• Een PA positieve parasternale SWK 
• FDG uptake van een parasternale klier op PET-CT
• Recidief in parasternale klier

Daarnaast kan overwogen worden parasternale bestraling toe te passen bij:

• bewezen drainage naar parasternaal in combinatie met een positieve oksel 
• bij een mediaal of centraal gelegen tumor, ofwel bewezen drainage naar parasternaal met tegelijkertijd indicatie voor periclaviculaire radiotherapie (d.w.z. pN2 ziekte, cT4 en/of (y)pT4, positieve mediale okseltop, periclaviculair recidief)

Bij een pN+ tumor zonder parasternale drainage, evenals in geval van pN0(sn) en wel parasternale drainage, is de indicatie voor parasternale bestraling onduidelijk.

De cardiale comorbiditeit dient altijd meegewogen worden in het besluit tot parasternale bestraling, alsmede andere risicofactoren en de wens van de patiënt.