Tussentijdse responsevaluatie

Herstadiëring

Responsevaluatie is van belang om te besluiten of de gestarte neoadjuvante systemische therapie voortgezet moet worden; herstadiëring aan het einde van de neoadjuvante systemische therapie is van belang voor de keuze van de locoregionale behandeling.

Wanneer en hoe responsevaluatie?

In de meeste studies wordt de respons na 3-4 kuren bepaald. Dit kan met lichamelijk onderzoek (indien evident een palpabele tumor in de borst zonder positieve klieren), maar meestal zal beeldvorming nodig zijn om de respons te beoordelen. Vooraf dient in het MDO afgesproken te zijn met welke aanvullende beeldvorming responsevaluatie zal plaatsvinden, omdat met deze modaliteit ook de uitgangssituatie vastgelegd dient te zijn.

De accuraatheid van diverse beeldvormende modaliteiten om vroege pathologische respons op systemische therapie te beoordelen (d.w.z. na enkele kuren) kan verschillen per tumorsoort. Er is echter geen duidelijke consensus over de juiste afkapwaarden bij de diverse technieken en in de onderzochte literatuur is er variatie in gehanteerde histologische definitie van respons. Zo vond Prevos (2012) in een systematische review van 15 studies maar liefst 31 verschillende parameters die gebruikt werden om vroege respons op therapie te beoordelen.

Over het algemeen wordt bij iedere radiologische techniek gebruik gemaakt van de RECIST criteria, een unidimensionele methode die de langste diameter van de afwijking beoordeelt en het effect op basis hiervan als complete respons (CR, geen afwijkingen meer zichtbaar), partiële respons (PR, afname van meer dan 30%), progressieve ziekte (PD, meer dan 20% toename van diameter) of stabiele ziekte als categorie tussen PR en PD definieert.

Bij twijfel over respons, moet aanvullende beeldvorming laagdrempelig gebruikt worden, en verdient MRI de voorkeur. MRI geeft naast informatie over morfologie ook aanvullend informatie over celdensiteit (bij diffusie gewogen sequenties) en perfusie (bij contrast-versterkte dynamische beeldacquisities). Mede hierdoor geeft het meer informatie over de heterogeniteit van de tumor en daarom dienen deze kenmerken beschreven te worden. Een duidelijke consensus over welke parameters (in combinatie) de meest optimale resultaten geven is er echter niet [Prevos 2012, Marinovich 2012].

FDG-PET/ld CT wordt niet routinematig ingezet om het effect van de neoadjuvante systemische therapie te onderzoeken, hoewel deze modaliteit in ER-positieve tumoren van toegevoegde waarde kan zijn, mits gecombineerd met MRI en bij patiënten met triple negatieve borstkanker indien controle met MRI niet mogelijk is [Pengel 2014, Schmitz 2017].

Echter indien er macroscopische klieren aanwezig zijn voor de chemotherapie, die niet chirurgisch verwijderd worden (zoals parasternale klieren en supraclaviculaire klieren), kan een boost dosis radiotherapie overwogen worden indien op de PET-CT na de chemotherapie nog steeds macroscopische FDG-avide klieren zichtbaar zijn. Eveneens kan FDG-PET/ldCT worden ingezet in geselecteerde gevallen indien met echo of MRI geen duidelijke uitspraak kan worden gedaan met belangrijke gevolgen voor verdere behandeling. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat FDG-PET/ldCT, uitgevoerd tijdens NST, beter in staat zou zijn een pCR in axillaire klieren te voorspellen dan elke andere techniek (echografie, MRI, FDG-PET/ldCT) na NST [Koolen 2014, Schipper 2015].

Belangrijk om te vermelden is om voorafgaand aan neoadjuvante systemische therapie in multidisciplinair verband te bepalen welke onderzoeksmethode gebruikt gaat worden voor responsmonitoring, zodat er ook een betrouwbare uitgangssituatie kan worden vastgelegd. Hoewel echografie een goed alternatief kan zijn, is deze techniek meer afhankelijk van degene die het uitvoert, lastiger uit te voeren bij meer grillige morfologie en kan dit niet gebruikt worden in het kader van second opinions (herbeoordeling).

Als er sprake is van evidente progressie wordt over het algemeen de locoregionale therapie vervroegd, of wordt bij een sequentiële anthracycline-taxanen behandeling eerder op een taxaan over gegaan. Bij evidente progressie onder een taxanenbevattende combinatie is locoregionale therapie geïndiceerd.

Lokale herstadiëring

Lokale herstadiëring na afsluiten van de neoadjuvante systemische therapie is vooral van belang als de chirurg recente beeldvorming nodig acht voor adequate chirurgie, of als er nog een keuze gemaakt moet worden tussen borstsparende behandeling of een mastectomie. Bij lokale herstadiëring en juist voor het verrichten van een operatie heeft het verrichten van een MRI de voorkeur [Marinovich 2015]. Lichamelijk onderzoek, mammografie, echografie en MRI werden met elkaar vergeleken. De auteurs concludeerden dat voor het doel van herstadiëring MRI de beste modaliteit is, omdat hiermee de grootte van de tumor beter in te schatten is dan met echografie, mammografie en lichamelijk onderzoek.

Price (2015) vond ook dat voor lokale herstadiëring MRI het meest betrouwbaar is voor triple negatieve, HER2-positieve en HR-negatieve tumoren, zeker wanneer zij – op beeldvorming - een meer solide morfologie hebben. In deze tumoren is de chirurgische planning na neoadjuvante systemische therapie zeer betrouwbaar. De chirurgische planning wordt minder betrouwbaar in HR-positieve tumorsoorten en tumoren die zich op MRI presenteren als zogenaamde ‘non mass enhancement’. Radiologen moeten in hun beoordeling van de beeldvorming op de hoogte zijn van de tumorkenmerken en deze in hun conclusies aangaande de beeldvorming in overweging nemen.

Indien MRI gecontraïndiceerd is, kan echografie een goed alternatief bieden [Vriens 2016].

Regionale herstadiëring

Herstadiëring bij cN0

In een systematische review van 17 studies bij cN0 patiënten, evalueerde Fontein (2013) de schildwachtklier-biopsie (SWK) na neoadjuvante systemische therapie. Identificatie was mogelijk in 95%, met een fout negatieve rate (FNR) van 11,4%. Dit is vergelijkbaar met de 9,8% FNR in de gerandomiseerde NSABP B-32 SWK studie bij primaire operatieve therapie [Krag 2007]. Uit een vergelijking van patiënten met een SWK-biopsie bij primaire chirurgische therapie versus na neoadjuvante systemische therapie, blijkt een identieke identificatie rate (98,7% (primair) vs. 97,4% (na)) en FNR (4,1% (primair) vs. 5,9% (na)). Er werden minder vaak positieve SWK’s aangetroffen ná neoadjuvante systemische therapie: cT1: 12,7% (primair) vs. 19,0% (na); cT2: (primair) 20,5% vs. 36,5% (na); cT3: (primair) 30,4% vs. 51,4% (na) [Hunt 2009]. Concluderend, in geval van cN0, is een SWK-biopsie na afloop van de neoadjuvante systemische therapie ten tijde van de operatieve ingreep aan de borst een betrouwbare sampling van de oksel.

Herstadiëring cN+

Van oudsher werd bij patiënten met positieve klieren voorafgaand aan de neoadjuvante chemotherapie altijd na de neoadjuvante chemotherapie een okselklierdissectie verricht. Omdat hierbij in 30-45% van de patiënten geen positieve klieren meer worden gevonden [Fisher 1997, Straver 2009, Bear 2003, Erbes 2014], is de laatste jaren gezocht naar manieren om patiënten te kunnen selecteren bij wie de okselklierdissectie achterwege gelaten kan worden.

In 2015 verscheen een systematische review van Schipper over de non-invasieve okselstadiëring na neoadjuvante systemische therapie. Voor zowel lichamelijk onderzoek, echografie, MRI, PET/CT en een gebruikt nomogram werd de specificiteit en sensitiviteit bepaald, evenals de positief en negatief voorspellende waarde.

Bij geen van deze methodes werd een voldoende hoge negatief voorspellende waarde gevonden (>90%), dat wil zeggen dat geen van de beeldvormende technieken betrouwbaar genoeg is om pCR in axillaire klieren te detecteren. Er kan daarom geconcludeerd worden dat radiologische diagnostiek van de oksel inferieur blijft aan histologisch bewijs ter bepaling van klierstatus [Hieken2013, Schipper 2015.

In vier studies is de waarde van de SWK-biopsie na neoadjuvante systemische therapie onderzocht [Boughey 2013, Kuehn 2013, Boileau 2015, Mamtani 2016] bij patiënten met cN+ ziekte voorafgaande aan de chemotherapie. De SWK-biopsie is mogelijk, zij het met een lagere identificatie rate van 87,6-92,7%, en een hogere FNR van 4,9-18,5% indien ten minste 2 SWK’s werden verwijderd. In alle studies bleek de identificatie rate te stijgen indien zowel Tc-99 tracer als peroperatieve patent blue mapping gebruikt werden [Boughey 2013 & 2015, Kuehn 2013, Boileau 2015] tot 94% in de grootste studie [ACOZOG Z1071, Boughey 2015]. De FNR bleek in alle studies te dalen, naarmate meer SWK’s verwijderd werden; in de SENTINA trial daalde de FNR tot 7,3% als er 3 SWK’s verwijderd waren, in de ACOZOG Z1071 daalde de FNR naar 9,1% als 3 SWK’s verwijderd waren, en in de FNAC studie [Boileau 2015] was de FNR zelfs slechts 4,9% bij het verwijderen van ≥ 2 SWK’s. Zoals Boileau echter terecht opmerkt, is het niet mogelijk om het aantal SWK’s te verhogen als er slechts 1 gevonden wordt, en dat laatste was het geval bij 20-30% van de patiënten in deze studies. Het random oogsten van meer klieren werd in deze studies niet onderzocht, en kan daarom niet aanbevolen worden. De lage FNR in de studie van Boileau werd bereikt doordat patiënten ITC in de SWK als positief beschouwd werden, terwijl in het OKD deze patiënten als true negative beschouwd werden. Als zij deze SWK’s als met ITC als negatief beschouwden, steeg hun FNR ook tot 13,3%. Deze IHC analyses zijn (nog) niet verricht in de en de ACOZGZ1071 studies. Een ander verschil tussen deze 3 studies is dat alleen in de SENTINA-trial er ten eerste voorafgaande aan de chemotherapie geen pathologische bevestiging was van echografisch verdachte okselklieren, maar ten tweede dat de oksel na de chemotherapie wel werd geëvalueerd middels echografie en palpatie, en dat alleen patiënten met een ycN0 ziekte een SWK-biopsie ondergingen. De toegevoegde waarde van echografie en palpatie ter evaluatie van de klieren na neoadjuvante chemotherapie is echter beperkt; de sensitiviteit is erg laag (24,4%), met wel een vrij hoge specificiteit (91,4%), en een lage NPV van 50,3% [Schwenter 2017]. Daar staat tegenover dat in de Z1071 een post-NAC echo de FNR verlaagt van 12.6% naar 9.8% [Boughey 2015].

Een systematische review van 15 retrospectieve studies bij SWK-biopsie na neoadjuvante systemische therapie in de uitgangssituatie cN1, toonde een FNR van 10,4% [Fontein 2013]. In een andere meta-analyse [Nijnatten 2015] voor deze groep patiënten, werd een overall identificatierate van 92% gevonden, met een FNR van 15%, resulterend in een negatief voorspellende waarde van 86%.

Een andere manier om de oksel invasief te herstadiëren, is door de cytologisch of histologisch bewezen positieve klier voorafgaande aan de neoadjuvante systemische therapie te markeren met een radioactieve I-125 marker [MARI-procedure: Donker 2014] of met een niet resorbeerbare clip (i.g.v. clip is lokalisatie m.b.v. 1-25 zaadje of draadgeleide lokalisatie na systemische therapie noodzakelijk om de klier met de clip peroperatief terug te kunnen vinden) [Boughey 2013, Caudle 2016], en deze te verwijderen na afloop van de neoadjuvante systemische therapie. Dit resulteert in een FNR van 4,1% [Caudle 2016] tot 7,0% [Donker 2014].Zowel de MARI als de SWK-biopsie hebben een Negative Predictive Value (NPV) van ongeveer 84%. Dat betekent dat bij 1/6 patiënten bij een negatieve SWK dan wel MARI klier, tumor (dit is inclusief klieren met itc’s in de studie van Donker 2014) in de oksel achterblijft. Anderzijds, 5/6 patiënten hebben geen restziekte axillair als de MARI dan wel SWK negatief is. Simultaan verrichten van SWK-biopsie en verwijdering van de gemarkeerde klier resulteert in een maximale identificatierate met een FNR van 2,0% en een NPV 97% in de studie van Caudle (2016). De FNR was 6,8% in de subgroep analyse van de ACOZOG Z1071, [Boughey 2016].

De Nederlandse prospectieve multicentrische RISAS-studie zal het simultaan verrichten van de MARI met SWK-biopsie valideren in 225 patiënten door aansluitend aan deze gecombineerde procedure een OKD uit te voeren [van Nijnatten 2017].