Pathologie

Indien wordt geadviseerd tot neoadjuvante systemische therapie worden hogere eisen aan de pathologische beoordeling van de biopten gesteld dan in geval van een primaire operatie. Aanlevering van minimaal drie 14G biopten is daarom van belang. Na neoadjuvante systemische therapie kan informatie met betrekking tot de tumorkarakteristieken verloren gaan. Daarom is onderzocht of tumorkenmerken zoals gradering, hormoonreceptorstatus en HER2-receptorstatus betrouwbaar vastgesteld kunnen worden op het biopt. Voor gradering werd een correlatie gevonden met de uiteindelijke resectie van 60-80% [Waaijer 2015], wat echter nauwelijks leidde tot veranderingen in de indicatie voor systemische therapie; voor de ER-receptorstatus werd een correlatie gevonden van 93-99% tussen biopt en resectie [Dekker 2013], en voor de HER2-receptorstatus wordt een correlatie van 97,8% beschreven indien bepaald met FISH [Wolff 2013]. De werkgroep is van mening dat vóór de start van de therapie naast histologische diagnose ook ten minste graad, hormoonreceptorstatus en HER2-receptorstatus bepaald moeten zijn. In geval van meerdere laesies moet van de afzonderlijke laesies niet alleen de histologie en gradering worden bepaald maar ook de hormoonreceptorstatus en HER2-receptorstatus omdat dit zowel de chirurgische als de systemische therapie zal bepalen.

Stadiëring

Klinisch en radiologisch dienen plaats, grootte en uitbreiding van de lokale tumor, en eventueel additionele haarden nauwkeurig te worden vastgelegd. Indien er op beeldvorming sprake is van multipele borstlaesies, dienen deze pathologisch bevestigd te worden als het al of niet aanwezig zijn van multicentriciteit/ multifocaliteit een rol speelt in de besluitvorming over borstsparende therapie vs. mastectomie. Er dient voor start van neoadjuvante systemische therapie afgesproken te zijn met welke modaliteit responsevaluatie verricht wordt, zodat ook voor de start van de systemische therapie de uitgangssituatie vastgelegd kan worden met dezelfde modaliteit. Indien relevant wordt dit aangevuld met klinische fotografie (zeker bij cT4). Ook klinische en radiologische vaststelling van de okselklierstatus, inclusief het niveau, grootte en het aantal verdachte lymfeklieren vóór de aanvang van neoadjuvante systemische therapie is essentieel. Geen van de diagnostische modaliteiten (MRI, echografie, FDG-PET/low dose(ld)CT) kan als meest betrouwbaar worden aangezien voor het vastleggen van het aantal lokale axillaire pathologische klieren [Riegger 2012, Hwang 2013, An 2014]. Een inschatting van het aantal pathologische axillaire lymfeklieren zal moeten worden gedaan op grond van combinatie van beschikbare imaging modaliteiten. De combinatie van echografie met FDG-PET/ldCT heeft een significant hogere diagnostische accuraatheid dan de modaliteiten afzonderlijk; toevoeging van MRI aan deze combinatie lijkt geen meerwaarde the hebben [An 2014]. Voordeel van FDG-PET/ldCT daarbij is dat deze modaliteit bij uitstek geschikt is om extra-axillaire klieren te detecteren. Voor de eerste behandeling, of in elk geval <2 weken na de start van de behandeling, dient in elk geval bij cT3/4 status, de patiënt te zijn gezien door alle potentiele behandelaars en op een pre-behandeling MDO besproken te zijn. Dit omdat de klinische uitgangssituatie door neoadjuvante systemische therapie kan veranderen, maar ook omdat patiënten het soms prettig vinden aan het begin van de behandeling alvast een keer het hele overzicht van de komende behandelingen gehoord te hebben.

In geval van cN0 is de meest accurate wijze van regionale stadiëring het verrichten van een SWK-biopsie voorafgaande aan de chemotherapie (zie hoofdstuk regionale stadiëring en behandeling bij primaire chirurgie). Het nadeel van een SWK-biopsie voorafgaande aan de neoadjuvante systemische therapie is echter dat er dan geen rekening gehouden kan worden met de respons in de klieren bij het stellen van de indicatie voor eventuele aanvullende regionale therapie. Fontein (2013) concludeerde dat een SWK-biopsie na de chemotherapie bij cN0 voldoende accuraat is; daarom wordt de SWK-biopsie in deze situatie bij voorkeur na de chemotherapie verricht (zie verder: regionale herstadiëring).

Een klinisch of echografisch vermoeden op (okselklier)metastasen dient voorafgaande aan behandeling met pathologisch onderzoek bevestigd te worden (zie ook hoofdstuk regionale stadiëring bij primaire chirurgie). In geval van klinisch bewezen okselmetastasering danwel een tumor groter dan 5 cm, is de kans op synchrone afstandsmetastasering dermate verhoogd dat in die situatie in elk geval een stadiëringsonderzoek geïndiceerd is [Samant 1999, Norum 2000, Groheux 2012, Koolen 2013]. FDG-PET/low dose CT heeft in dit kader een bewezen hogere sensitiviteit en specificiteit ten opzichte van het conventionele stadiëringsonderzoek met X-thorax, skeletscintigrafie en echo lever alsmede overall een hogere sensitiviteit t.o.v. diagnostische CT-thorax/abdomen [Mahner 2008]. Het verdere voordeel van FDG-PET/ldCT, bij voorkeur uitgevoerd met aanvullende detailopname met de patiënt in buikligging (hanging breast acquisitie) [Teixeira 2016], is dat ook locoregionale pathologische lymfeklieren met een hoge sensitiviteit en specificiteit in beeld kunnen worden gebracht [Fuster 2008, Koolen 2012-2013, Groheux 2013]. .De combinatie van echografie met FDG-PET/ldCT heeft een significant hogere diagnostische accuraatheid dan de modaliteiten afzonderlijk; toevoeging van MRI aan deze combinatie lijkt geen meerwaarde the hebben [An 2014]. FDG-PET/ldCT is in staat te differentiëren tussen N1 en N2/3 ziekte [Bernsdorf 2012, Koolen 2012] met een significante impact op het therapeutisch beleid, maar PET/ldCT zal de SWK-biopsie niet kunnen vervangen. Er zijn aanwijzingen dat FDG-PET/ldCT beter is in het stratificeren van het prognostisch risico (m.b.t. (locoregionale) ziektevrije overleving) dan conventionele beeldvorming (echografie van de oksel en ipsilaterale periclaviculaire regio, X-thorax, skeletscintigrafie, echo lever en/of diagnostische CT thorax/abdomen) bij stadium II/III borstkanker [Cochet 2014, Teixeira 2017]. In geval van verdenking op hematogene oligometastasen dient dit histologisch bevestigd te worden. Overigens zijn er aanwijzingen dat lobulaire carcinomen minder vaak adequaat FDG opnemen; hierdoor zal in geval van lobulaire carcinomen de detectie van metastasen middels FDG-PET/ldCT minder nauwkeurig zijn [Koolen 2012], en het effect van FDG-PET/ldCT op systemische stadiëring kleiner [Hogan 2015]. Het is niet bekend of bij de subgroep patiënten met een lobulair carcinoom conventionele stadiëring wel beter is dan stadiëring middels FDG-PET/ldCT. Dit is natuurlijk ook afhankelijk van de intensiteit van FDG stapeling in de primaire tumor. Een mogelijkheid is om te starten met FDG-PET/ldCT en indien primaire tumor vrijwel geen FDG stapelt en op de low dose CT geen ossale of long metastasen zichtbaar zijn dan alsnog een stadiëring uit te voeren middels conventionele diagnostiek.

Lokalisatie

Gezien de kans op een (klinisch) complete remissie, dient voorafgaande aan de neoadjuvante systemische therapie de plaats van de tumor en eventuele pathologische okselklieren gemarkeerd te worden(zie lokalisatie bij primaire chirurgie) indien okselsparende chirurgie overwogen wordt.

Tumor

Met een radiopaque marker gevolgd door een draadgeleide lokalisatie (DGL) kan de plaats van de primaire tumor gemarkeerd worden na afronden van de systemische therapie voorafgaand aan de operatie. Een andere optie is het direct plaatsen van een radioactieve marker met een lange halfwaardetijd. In de praktijk wordt hiervoor gebruik gemaakt van I-125 zaadjes [Pouw 2015, Gobardhan 2013, Lovrics 2011]. Met I-125 zaadjes is het mogelijk de tumor direct voorafgaand aan de start van de systemische therapie te markeren waardoor latere lokalisatie middels DGL niet meer nodig is [Gobardhan 2013, van Riet 2010]. Dit biedt meer flexibiliteit rondom de logistiek van de chirurgische ingreep. Indien het I-125 zaadje gebruikt wordt in de setting van primaire chirurgie, is ook aangetoond dat het leidt tot een lager resectiegewicht en volume [van der Noordaa 2015, Diego 2014].Een ander voordeel is minder ongemak voor de patiënt [van der Noordaa 2015, Diego 2014, Taylor 2015, Hughes 2008].Een voorwaarde voor het gebruik van I-125 zaadjes is naleving van de Nederlandse wetgeving rondom het gebruik van radioactieve bronnen.

Een andere optie voor het lokaliseren van de residuale laesie is directe visualisatie peroperatief middels echografie. Met echografie kan de (rest)afwijking voorafgaand aan de incisie exact worden gelokaliseerd en afgetekend op de huid. Wanneer een echogene marker wordt geplaats, kan gedurende de resectie direct de locatie van de rest afwijking bepaald worden. Dit kan ook wanneer sprake is van een klinisch complete respons, dan wordt gevaren op de geplaatste marker alleen.

Tijdens de weefseldissectie worden ook de plaats en diepte van de tumor met echografie bekeken. Op deze manier wordt gecontroleerd of de marge rondom het carcinoom adequaat is zonder dat te veel gezond weefsel wordt verwijderd. Na de excisie kan nogmaals met echografie worden gecontroleerd of de (rest)laesie verwijderd is. In tegenstelling tot de draadgeleide chirurgie hoeft bij deze techniek geen preoperatieve invasieve lokalisatie meer plaats te vinden na de chemotherapie zoals bij niet palpabele borstkanker [Moore 2001, Pan 2013, Krekel 2014, Eggeman 2014, Rahusen 2002, Fortunato 2008, Ahmed 2013]. Echogeleid opereren heeft meerdere voordelen ten opzichte van radioactieve markers: directe visualisatie, geen noodzaak tot het gebruik van radioactieve bronnen en de daarmee vastgelegde protocollen en wetgeving of noodzaak tot een nucleaire afdeling in het ziekenhuis.

Oksel

De pathologische okselklier(en) kunnen voorafgaand aan de neoadjuvante systemische therapie gemarkeerd worden met een niet-resorbeerbare clip. Na afronden van de systemische therapie kan de initieel pathologische klier met de marker vervolgens gelokaliseerd worden met behulp van een 1-25 zaadje of draadgeleide lokalisatie (DGL) om de klier peroperatief terug te kunnen vinden. Ook hier kan gekozen worden voor direct plaatsen van het I-125 zaadje voorafgaand aan de systemische therapie. Beide technieken zijn beschreven als single center studies in onder andere de MARI-procedure, de ROLLIS-procedure en targeted axillary dissection [Straver 2010, Plecha 2015, Jackson 2014, Boughey 2015, Caudle 2016] (zie verder: regionale herstadiëring).